CLNICAS PEDITRICAS DE NORTEAMRICA

SAUNDERS

Pediatr Clin N Am 52 (2005) 811 835

Diferenciar entre sndromes de fiebre prolongada, recurrente y peridica: pauta de un subespecialista en enfermedades infecciosas peditricas
Sarah S. Long, MDa,b,*
aDepartment bSection

of Pediatrics, Drexel University College of Medicine, Philadelphia, PA 19134, USA of Infectious Diseases, St. Christophers Hospital for Children, Erie Avenue at Front Street, Suite 1112, Philadelphia, PA 19134, USA

Plantear el diagnstico diferencial de un nio con fiebre prolongada, recurrente o peridica requiere una entrevista extensa con una diseccin disciplinada de la historia. Los diagnsticos se plantean y se confirman o se excluyen. Se emplea la revisin de los sistemas para comprender la totalidad del cuadro y buscar algunos datos especficos para el diagnstico planteado. Una exploracin fsica cuidadosa y completa se basa en los sistemas, empezando con el crecimiento y acabando con una exploracin neurolgica completa. Las pruebas de laboratorio raramente establecen un diagnstico inesperado. Se emplean para apoyar o confirmar un diagnstico, o para establecer que los sistemas orgnicos mayores estn bien como predice la historia y la exploracin fsica. Este artculo comenta tres objetivos para el mdico: 1) clasificar los patrones de enfermedades febriles y priorizar los diagnsticos diferenciales; 2) diagnosticar y tratar el sndrome febril que se encuentra con mayor frecuencia, agotamiento o prdida de la condicin fsica, y 3) expandir el conocimiento y la pauta para diagnosticar los sndromes de fiebre peridica. La pauta que se describe en este artculo representa la experiencia perfilada de 30 aos de una subespecialista en enfermedades infecciosas peditricas. Las definiciones de los sndromes febriles se muestran en el cuadro 1. Las figuras 1 y 2 son algoritmos para ayudar al pediatra a enfrentarse con confianza a la mayora de los pacientes con fiebre prolongada o recurrente, y a reconocer a los pacientes que precisan una consulta posterior con el subespecialista.

*Section of Infectious Diseases, St. Christophers Hospital for Children, Erie Avenue at Front Street, Suite 1112, Philadelphia, PA 19134. Direccin electrnica: sarah.long@drexelmed.edu 811

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Cuadro 1. Definicin de los patrones de la fiebre* Fiebre prolongada: una enfermedad nica en la que la duracin de la fiebre supera lo que se espera segn el diagnstico clnico (p. ej., > 10 das para las infecciones del tracto respiratorio superior; > 3 semanas para la mononucleosis) o Una enfermedad nica en la que la fiebre fue el sntoma inicial principal y posteriormente pas a febrcula o slo un problema percibido Fiebre de origen desconocido: una enfermedad nica de al menos 3 semanas de duracin en la que existe fiebre > 38,3 C la mayora de los das, y el diagnstico es incierto despus de una semana de evaluacin intensa Fiebre recurrente: una enfermedad nica en la que la fiebre y otros signos y sntomas aparecen y desaparecen (a veces en relacin con la interrupcin del tratamiento antibitico) o Infecciones febriles no relacionadas repetidas del mismo sistema orgnico (p. ej., senopulmonar, tracto urinario) o Mltiples enfermedades que se producen a intervalos irregulares, afectando a diferentes sistemas orgnicos, en las que la fiebre es un componente variable Fiebre peridica: episodios recurrentes de enfermedad en los que la fiebre es el signo cardinal, y los otros sntomas asociados son similares y predecibles, y la duracin es de das o semanas, con intervalos intermedios de semanas o meses de bienestar completo. Los episodios pueden tener una periodicidad de relojera o irregular *Las categoras no son diagnsticos. Las definiciones son tiles slo porque ayudan a hacer un diagnstico diferencial (v. figs. 1 y 2) y priorizar el estudio y la derivacin.

Historia
La consulta ambulatoria ms frecuente realizada por esta subespecialista es evaluar a nios con el sntoma predominante de fiebre o una enfermedad prolongada que incluye fiebre. La primera etapa es clasificar la enfermedad segn el patrn y la duracin de la temperatura elevada. Los datos acompaantes de la enfermedad, las exposiciones ambientales y los antecedentes genticos suelen ser claves importantes para el diagnstico.

Fig. 1. rbol de decisin del mdico de atencin primaria ante un nio o un adolescente con fiebre prolongada. EF: exploracin fsica; EI: enfermedad infecciosa; GI: gastrointestinal; Hem/Onc: hematologa/oncologa; Reum: reumatologa.

Fiebre prolongada Sin diagnstico inicial o actual Sntomas inespecficos, pero no signos; fiebre menor

Diagnstico definitivo al inicio Valorar: fiebre confirmada de 38,3 C durante ms de 2 semanas Pruebas de laboratorio de cribado Anormales Normales

Revaloracin del diagnstico inicial rgano diana o exposicin clave identificada por historia, EF, pruebas de laboratorio de cribado No S, no EI sugestiva S, EI sugestiva

Todava el mejor diagnstico

Menos probable/no compatible

Revalorar la adherencia al tratamiento Seguir con cuidados ambulatoriamente

Buscar el diagnstico y el tratamiento segn sea adecuado

Proceder con la recuperacin de la condicin fsica

SNDROMES FEBRILES

Se resuelve

No se resuelve o evoluciona Derivar a subespecialista (Reum, GI, Hem/Onc)

Realizar prueba(s) relevante(s) (p. ej., radiografa de trax, anticuerpos frente a Bartonella, tomografa computarizada abdominal) No diagnstico Tratar u observar EI segn sea apropiado No se resuelve Se resuelve Diagnstico de EI

Se resuelve

No se resuelve

Derivar para tratamiento psiquitrico y familiar

Derivar a un subespecialista en enfermedades infecciosas peditricas

***Derivar a un subespecialista en enfermedades infecciosas peditricas slo para confirmar la exclusin de una infeccin criptogentica

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Fiebre recurrente

Enfermedad nica (es decir, la misma constelacin clnica) con un curso oscilante

Mltiples enfermedades bacterianas, mismo rgano diana, sin periodicidad (p. ej., odo medio, piel, pulmn, tracto urinario)

Mltiples enfermedades vricas autolimitadas, diferentes sistemas orgnicos, sin periodicidad Mltiples enfermedades bacterianas o vricas prolongadas graves, mltiples rganos diana, escaso crecimiento

Revalorar el diagnstico, la pauta de tratamiento y la adherencia

Valorar la predisposicin del rgano diana (p. ej., alergias respiratorias, eccema, reflujo vesicoureteral)

Valorar y recomendar respecto a entorno y exposiciones (p. ej., guardera, consumo de tabaco)

Derivar a un experto en enfermedades de inmunodeficiencia peditrica

Episodios repetidos en los que la fiebre es el signo cardinal, los sntomas asociados son los mismos y no incluyen el tracto respiratorio, los episodios suceden a intervalos predecibles o impredecibles, durante das o semanas, con perodo intermedio de bienestar completo y buen crecimiento

SARAH S. LONG

Seguir cuidadosamente

Derivar a un subespecialista apropiado dependiendo de la gravedad del problema y de la diana sospechada/probada

Sospecha de sndrome de fiebre peridica no infecciosa (v. tabla 3)

Se resuelve

No se resuelve o evoluciona

Derivar a experto peditrico (v. texto)

Derivar a un subespecialista en EIP

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Fiebre de origen desconocido

Por convencin, la fiebre de origen desconocido (FOD) se define como una enfermedad nica que ha durado 3 o ms semanas, con una temperatura superior a los 38,3 C la mayora de los das, y con un diagnstico incierto despus de una semana de estudio intenso (antes inclua la hospitalizacin; actualmente incluye la tomografa computarizada [TC] de abdomen). La pauta ms provechosa es prestar atencin a las exposiciones descubiertas, los sntomas, los signos o los hallazgos de laboratorio que sealan a un rgano o a mltiples rganos para hacer el diagnstico correcto. Se han publicado revisiones excelentes de la FOD [1-3]. Un diagnstico diferencial meditado y la realizacin de la prueba de laboratorio crucial es una pauta ms efectiva que seguir una lista. Los principios generales del diagnstico de las enfermedades infecciosas pertenecen a la FOD es decir, es ms probable que el paciente tenga una presentacin infrecuente (fiebre prolongada) de una enfermedad comn que una enfermedad rara [4]. El diagnstico frecuente de enfermedad por araazo de gato visceral como causa de FOD es un ejemplo, y una historia de exposicin a gatos es la clave [3,5]. La tabla 1 ofrece ejemplos en los que pueden faltar los hallazgos evidentes de las enfermedades, pero los hallazgos sutiles pueden dar lugar a una prueba sencilla para confirmar el diagnstico, el mejor estudio diagnstico o el lugar de una biopsia. Existen algunas enfermedades infecciosas en las que la fiebre y sntomas y signos inespecficos pueden ser los nicos hallazgos, como la endocarditis, la tuberculosis y la meningococemia crnica. En los pacientes con FOD deben realizarse hemocultivos para bacteriologa de rutina y aislamiento de micobacterias. Existen numerosos casos de FOD que no son enfermedades infecciosas. Las enfermedades inflamatorias y las neoplasias son destacadas entre las etiologas no infecciosas. El seguimiento de la aparicin de anomalas especficas de rgano o de laboratorio puede ser la nica forma de diagnosticar algunas neoplasias malignas. Eliminar las exposiciones a productos medicinales puede ser diagnstico y teraputico.

Enfermedad prolongada con fiebre

Una de las derivaciones ms frecuentes al subespecialista en enfermedades infecciosas peditricas por fiebre prolongada es un adolescente con febrcula o fiebre falsamente percibida que generalmente no se encuentra bien ni puede asistir a la escuela o a las actividades sociales el adolescente tiene lo que se denomina bajones. Estos pacientes requieren la misma realizacin disciplinada de la historia y la exploracin que los que tienen una FOD real. La derivacin a un subespecialista en enfermedad inflamatoria plvica frecuentemente es una de ellas. Para que el subespecialista proporcione una opinin definitiva, la familia debe percibir que se ha llevado a cabo una consulta completa y meditada. Hay que revisar todos los resultados de las pruebas de laboratorio, los estudios de imagen reales y las preparaciones de biopsias. Los hallazgos citados en el cuadro 2 tomados juntos sugieren que no existe una infeccin criptogentica o un cuadro

Fig. 2. rbol de decisin del mdico de atencin primaria ante un nio o un adolescente con fiebre recurrente. EIP: enfermedades infecciosas peditricas.

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Tabla 1 Claves para el diagnstico en casos enigmticos de fiebre de origen desconocido*

Enfermedad Exploracin

Historia

Prueba de laboratorio de cribado anormal

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Enfermedad inflamatoria intestinal

Malestar abdominal intermitente vago o heces sueltas

Endocarditis bacteriana

Fatiga

Dolorimiento o defensa abdominal leve; pliegue cutneo perianal; eritema nudoso; disminucin de la velocidad de crecimiento Soplo cardaco, esplenomegalia, hemorragias en astilla Lesin cutnea papular; dolorimiento abdominal; hepatomegalia; esplenomegalia Esplenomegalia

Enfermedad por araazo de gato visceral

Exposicin a gatos

Anemia microctica e hipocroma; elevacin de la VSG o la PCR; prueba de sangre oculta en heces; prueba de pANCA Anemia, trombocitopenia; sedimento de orina con hemates; aumento de la VSG; disminucin del complemento Elevacin de la VSG

Infeccin por el VEB

Fatiga, edema periorbitario

Infeccin por el VIH

Cuadro similar a mononucleosis (exantema, dolor de garganta, mialgia, artralgia), sudores nocturnos

Linfadenopata, faringitis

Linfocitos reactivos; elevacin srica de las enzimas hepticas; elevacin de la bilirrubina directa Linfocitos reactivos, leucopenia, trombocitopenia

Infeccin por Salmonella y Yersinia Dolorimiento o defensa abdominal leve en el cuadrante inferior o superior derecho Exantema en el tronco durante la fiebre

Exposicin; sin apetito rpida prdida de peso

AIJs

Fatiga; cambios amplios de fiebre diaria

Neoplasia maligna

Fatiga, prdida de peso excesiva no relacionada con el apetito

Desviacin a la izquierda de los neutrfilos; enzimas hepticas sricas levemente elevadas; VSG > 60 mm/h VSG > 60 mm/h, con frecuencia 100 mm/h Neutropenia o disminucin de todas las series celulares sanguneas; elevacin srica del cido rico Hemograma y VSG normales; hipernatremia, elevacin de la urea Eosinofilia leve

Diabetes inspida nefrognica Normal

Aumento de tamao ganglionar inusual (p. ej., supraclavicular, cervical posterior, aumento de tamao amigdalar asimtrico) Normal

Hipersensibilidad a frmacos

SNDROMES FEBRILES

Seudotumor inflamatorio crnico Dolorimiento o defensa abdominal leve

Fiebre matutina; exceso de ingesta de lquidos Historia de empleo de productos medicinales sin prescripcin, con prescripcin o alternativos Malestar abdominal leve y persistente; escaso apetito

Anemia de la inflamacin crnica; VSG elevada (< 60 mm/h)

AIJs: artritis idioptica juvenil de inicio sistmico; pANCA: anticuerpo citoplasmtico antineutrfilo perinuclear; PCR: protena C reactiva; VEB: virus de Epstein-Barr; VSG: velocidad de sedimentacin globular. *Claves por la historia, la exploracin o el resultado de una prueba de laboratorio que frecuentemente son sutiles o se han pasado por alto. Generalmente se presentan aisladas; su registro debe dar lugar a un diagnstico diferencial estrecho o a una prueba confirmatoria dirigida.

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Cuadro 2. Hallazgos tpicos en los pacientes con prdida de la condicin fsica Edad > 12 aos Rendimiento alto previo a la enfermedad Expectativas de la familia elevadas Enfermedad febril aguda con inicio fcilmente fechado Atencin de la familia y exterior elevada Lista larga, pero sntomas vagos Sntomas raros (p. ej., dolores penetrantes; ceguera de 30 segundos; temblores, sacudidas o parlisis espordicos estereotipados, breves y unilaterales) Sin sueo durante el da Peso conservado Cooperacin extrema en la exploracin Exploracin fsica y neurolgica normales Resultados normales de las pruebas de laboratorio de cribado (v. texto y cuadro 4)

mdico grave. La prdida de la condicin fsica (es decir, la disminucin de la fuerza fsica, la resistencia y la vitalidad), la prdida de la autoestima, el miedo a fallar en el rendimiento segn las expectativas previas y la ganancia secundaria pueden jugar un papel en el estado clnico. Antes de la enfermedad, el paciente suele ser un atleta superenergtico o un estudiante con resultados superiores. Las expectativas propias y de la familia son elevadas. La autoestima o el lugar en la familia se basa en el rendimiento. Se produjo una enfermedad aguda, con una fecha de inicio definida y hallazgos objetivos frecuentemente fiebre, cefalea, congestin, dolores musculares, poco apetito y sueo excesivo que impidi las actividades habituales y que caus preocupacin en los padres, en toda la familia, los compaeros de clase, los entrenadores o los maestros. La enfermedad aguda es autolimitada, pero el adolescente no se encuentra bien al 100% ni vuelve a la escuela o a las actividades. Todas las partes interesadas se preocupan an ms. El mdico de atencin primaria recomienda reposo. Todo el modus operandi de la familia se centra alrededor del paciente a pesar de la falta de anomalas objetivas. Durante las 4 o 6 semanas siguientes, el paciente se vuelve cada vez ms sedentario. La temperatura raramente supera los 38 C despus de la primera semana. La revisin por sistemas suele dar lugar a mltiples respuestas positivas subjetivas. El peso que se perdi en las primeras 2 semanas se ha recuperado; a veces existe un aumento excesivo de peso. El relato inducido de un perodo de actividad tpico de 24 horas revela que se despierta tarde por la maana, come algo, se estira, horas de televisin y actividad en el ordenador, realizacin de los deberes escolares enviados a casa o por e-mail, y ningn sueo diurno o escaso a pesar de una sensacin constante de cansancio. La actividad por la noche consiste en hablar con la familia o los amigos (por telfono u ordenador), y se retira pronto a su habitacin, aunque le cuesta quedarse dormido (y a menudo es

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tarde), y despus el sueo es ininterrumpido. No existe actividad o ejercicio fsico. Con frecuencia se evitan o impiden las participaciones en sucesos sociales o escolares por miedo o por la sensacin de cansancio o agotamiento. Cuando se pregunta al adolescente qu problema impidi asistir a la escuela el da anterior, no hay una respuesta concreta. Puede haber un modelo familiar de enfermedad crnica, enfermedad mental o prdida reciente de una persona importante para el paciente. ste est desapasionado al menos o se muestra muy animado mientras enumera los sntomas y expresa la esperanza y los planes para el futuro cuando se le pregunta. (Si ste no es el sentimiento que se observa, la depresin es un posible diagnstico.) El paciente y sus padres deben entrevistarse a solas para preguntar acerca de sucesos familiares disruptivos o posibles abusos. La exploracin fsica y neurolgica y el crecimiento son normales. La laxitud de las articulaciones ha sido un hallazgo en algunos pacientes con fatiga prolongada [6]. Las pruebas de laboratorio de cribado (hemograma completo; pruebas bioqumicas sricas con electrolitos, nitrgeno de urea en sangre y creatinina, enzimas hepticas, cido rico, calcio y glucosa; velocidad de sedimentacin globular y protena C reactiva; sedimento de orina) son normales; cuando se ha realizado un estudio de laboratorio amplio, puede haber un hallazgo que no es importante fuera de los valores normales. A veces se han interpretado incorrectamente las pruebas serolgicas del virus de Epstein-Barr, el citomegalovirus o la enfermedad de Lyme. Es un perjuicio diagnosticar un sndrome de fatiga crnica en este paciente o inferir la necesidad o el hecho de derivarle a otro subespecialista por sntomas dirigidos cuando son menores, como congestin o cefalea. Hay que tratar dos conclusiones precisas de la consulta con los padres y el paciente: cul es el diagnstico y cul no lo es. Despus de la sumacin oral de la historia, se concluye que el mantenimiento del peso, el patrn anormal pero no excesivo del sueo, la exploracin fsica normal (citando los sistemas orgnicos evaluados) y las pruebas de laboratorio de cribado normales (citando los sistemas orgnicos evaluados) tantas semanas despus del inicio de la enfermedad, prcticamente excluyen una infeccin criptogentica y cuadros mdicos graves. Sealar la discordancia entre la larga lista de sntomas frente a los hallazgos paralelos normales fsicos y en las pruebas de la funcin de rganos crticos, ayuda a la valoracin del problema como una prdida de la condicin fsica ms que una enfermedad en curso. El tratamiento incluye un regreso forzado y progresivo a la escuela y a otras actividades (con la decisin de que cualquier da se quede en casa para la exploracin por el pediatra), y la promesa de los miembros de la familia de no imponer expectativas de productividad y de centrarse en la salud y no en la enfermedad. Finalmente, el mdico reflexivo necesita validar que el paciente se siente realmente enfermo, y deber trabajar la sensacin aumentada de fatiga durante el proceso de recuperacin de la condicin fsica. El pediatra ha de asumir el papel de lder para establecer el ritmo de actividad y determinar la necesidad de tratamiento familiar profesional o de atencin psiquitrica.

Fiebre recurrente
Los nios tienen normalmente diez o menos enfermedades vricas autolimitadas cada ao durante los primeros 2 o 3 aos de vida. Los nios que acuden a la guardera presentan ms. Muchas de estas enfermedades se asocian con fiebre, especialmente cuando

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se complican con otitis media (o sobre todo en el nio con tendencia a la otitis). En un nio con mltiples enfermedades autolimitadas, sin infecciones graves o inhabituales, y con un crecimiento y desarrollo ptimos, no hay que buscar defectos en la respuesta inmunitaria o infecciones criptogenticas. Aunque la mayora de los nios con fiebres recurrentes ha tenido una serie de infecciones autolimitadas, otras enfermedades infecciosas a tener en cuenta incluyen infeccin del tracto urinario, infeccin senopulmonar e infeccin dentaria oculta. Si hay una historia de ciertas exposiciones, se piensa en brucelosis, borreliosis y paludismo. Las enfermedades autoinmunitarias (p. ej., lupus eritematoso sistmico) y especialmente las autoinflamatorias (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal y artritis juvenil idioptica de inicio sistmico) tambin pueden manifestarse como fiebre recurrente [7,8]. Preguntas adicionales dirigidas ayudan a clasificar las enfermedades vricas autolimitadas recurrentes comunes en los nios sanos, y a descubrir al nio poco habitual con un sndrome de fiebre peridica o al nio raro con un defecto congnito o adquirido de la funcin inmunitaria (tabla 2). De forma mucho ms importante, hay que determinar los datos exactos de los episodios, la rapidez de recuperacin de la salud al finalizar los episodios, el intervalo de tiempo entre ellos y la historia familiar. Los elementos clave de los sndromes de fiebre peridica son que la fiebre es el dato cardinal de la enfermedad, los episodios se repiten despus de intervalos libres de sntomas y tienen un curso predecible (es decir, la misma constelacin de sntomas), y faltan sntomas respiratorios. Se identifican los datos especficos de los episodios (cuadro 3). La historia familiar incluye los antecedentes genticos y la historia en miembros de la familia o los hermanos de problemas similares, enfermedad autoinmunitaria o autoinflamatoria o amiloidosis. Es importante preguntar si las inmunizaciones produjeron una respuesta febril elevada o desencadenaron un episodio tpico.

Exploracin fsica
La exploracin fsica y el estudio de laboratorio son componentes importantes de la evaluacin de los nios con fiebre prolongada, recurrente o peridica (cuadro 4). Puede ser muy tranquilizador que la evaluacin de la grfica de crecimiento revele la recuperacin del peso entre los episodios de fiebre y una velocidad constante de aumento del peso y de la talla en el tiempo. La enfermedad inflamatoria intestinal puede presentarse con fiebres recurrentes (que tpicamente son febrcula y con una periodicidad variable). La exploracin est dirigida a excluir anomalas en los rganos diana que podran estar afectados si la infeccin es la causa de la fiebre prolongada, y para detectar la presencia de signos consistentes con enfermedades no infecciosas, como neoplasias malignas y enfermedades autoinmunitarias, endocrinas y metablicas. Hay que presentar una atencin especial a la presencia de lceras orales, gingivitis o exantemas; anomalas de las articulaciones o los ganglios linfticos, o hallazgos en la exploracin abdominal en pacientes que estn siendo valorados por un sndrome de fiebre peridica.

Estudios de laboratorio y estudios de imagen

Las pruebas de laboratorios en los pacientes con fiebre prolongada o recurrente son sencillas y deben dirigirse a rganos especficos (v. cuadro 4) [1,2,4]. El principal objetivo

Tabla 2 Datos diferenciales en la historia que ayudan a clasificar el problema en nios con fiebre recurrente Husped comprometido* Nio con un sndrome de fiebre peridica Periodicidad de relojera o irregularidad frecuente u ocasional Inicio y cese bruscos; fiebre dominante; sin sntomas del tracto respiratorio

Infecciones autolimitadas en el nio sano

Periodicidad de los episodios

Irregular

Caractersticas de los episodios

Curso oscilante de una enfermedad nica (p. ej., VEB); enfermedades simples mltiples (es decir, diferentes sntomas, exantemas, diagnsticos)

Agrupamiento de los episodios

Recada/recurrencia de infeccin bacteriana rpidamente despus de interrumpir los antibiticos Respuesta lenta al tratamiento de las infecciones bacterianas (p. ej., senopulmonares); algunos episodios requieren hospitalizacin/ tratamiento antibitico parenteral Enfermo en todas las estaciones, cuando los dems lo estn a veces

Episodios en todas las estaciones; los contactos no estn enfermos antes o despus Idntico, curso con sntomas predecibles

SNDROMES FEBRILES

Curso de los episodios

Enfermedad concurrente en los contactos (hogar, guardera, escuela); pocos o ningn episodio en verano Cada uno como se espera del agente infeccioso

Historia de enfermedades infantiles Curso esperado (p. ej., varicela, identificables estomatitis por el VHS, gastroenteritis)

Incluso las infecciones simples (p. ej., OMA, infecciones de la piel y las partes blandas) son prolongadas; las infecciones cutneas curan con cicatrices Curso grave y prolongado; hospitalizacin Nunca est bien generalmente; sntomas especficos prolongados Escaso

Intervalo entre episodios

Completamente bien (o frecuentemente sntomas atpicos)

Curso esperado (a menudo notablemente menos enfermo, menos frecuentemente que los compaeros) Completamente bien

Recuperacin del crecimiento y la energa

Excelente

Excelente

OMA: otitis media aguda; VEB: virus de Epstein-Barr; VHS: virus del herpes simple. *Cuadros como inmunodeficiencia adquirida (asociada con el VIH) o congnita, fibrosis qustica o discinesia ciliar.

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Cuadro 3. Preguntas dirigidas en la historia de los episodios en nios con sospecha de sndrome de fiebre peridica Prdromo y primeros sntomas del episodio Cadencia de aparicin de otros sntomas Mxima fiebre Duracin de la fiebre Sntomas y signos asociados (p. ej., exantema; lceras en la boca; dolor abdominal, torcico y articular; cambio de humor) Duracin de los sntomas y signos asociados Similitud de los sntomas y curso de cada episodio

Cuadro 4. Exploracin fsica y pruebas de laboratorio en nios con fiebre prolongada, recurrente o peridica Exploracin fsica Grfica de crecimiento Exploracin general completa Exploracin especfica por rganos cuidadosa Anotacin de lceras bucales, exantema, anomalas articulares, ganglios linfticos Pruebas Simple (durante el episodio y el intervalo, si hay fiebre peridica) Hemograma completo con recuento diferencial manual de leucocitos Velocidad de sedimentacin globular y protena C reactiva Pruebas bioqumicas sanguneas de cribado (y cifra de cido rico si hay fiebre prolongada) Cifras sricas cuantitativas de inmunoglobulinas Sedimento de orina Urocultivo Radiografa simple de trax (si hay fiebre prolongada o recurrente) Otras tcnicas de imagen slo segn oriente la exploracin Hemocultivo (si hay fiebre prolongada)

de llevar a cabo pruebas de laboratorio en nios con fiebre peridica es dirigir al mdico hacia una enfermedad especfica (p. ej., infeccin recurrente del tracto urinario) o apoyar el diagnstico de un sndrome de fiebre peridica no infecciosa. Las pruebas aisladas raramente confirman un sndrome de fiebre peridica no infeccioso especfico. Las pruebas para causas infecciosas inhabituales de fiebre recurrente raramente son diagnsticas en ausencia de una historia de exposicin especfica.

SNDROMES FEBRILES

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Las pruebas iniciales a tener en cuenta en el estudio de los pacientes con fiebre prolongada o recurrente incluyen un hemograma completo con recuento manual de los leucocitos; velocidad de sedimentacin globular y protena C reactiva; pruebas de bioqumica srica de cribado, incluyendo enzimas hepticas y albmina, y cuantificacin de inmunoglobulinas, incluyendo IgA, IgD e IgE. Los hemocultivos y urocultivos bacterianos deben realizarse durante al menos dos episodios febriles, y hay que obtener una muestra para cultivo farngeo para Streptococcus pyogenes si ha habido sntomas o signos de faringitis.

Diagnstico diferencial de la fiebre peridica

La fiebre peridica se define como episodios recurrentes de enfermedad en la que la fiebre es el dato cardinal y se asocia con un grupo predecible y similar de sntomas que duran das o semanas. Cada episodio est separado por intervalos libres de sntomas que duran semanas o meses. En algunos casos, los episodios tienen una periodicidad de relojera consistente, mientras que en otros esto no ocurre. Los pacientes con enfermedades autoinflamatorias en las que la urticaria, la artritis y la disfuncin multiorgnica recurrentes son el dato predominante de los episodios febriles, probablemente no se derivan a consultores en enfermedades infecciosas [9,10]. Estas enfermedades incluyen el sndrome de MuckleWells, el sndrome autoinflamatorio familiar por fro, la enfermedad multisistmica de inicio neonatal, y el sndrome cutneo y articular neurolgico infantil crnico. Estas enfermedades no se comentan ms adelante. Las enfermedades que se tratan tienen todas como dato cardinal la fiebre peridica; se consideran en orden de frecuencia (tabla 3). Fiebre peridica, estomatitis aftosa, faringitis y adenopata cervical (PFAPA) es la enfermedad ms frecuente que cursa con fiebre peridica, no tiene una etiologa definida, ni se dispone de pruebas de laboratorio confirmatorias. Otros sndromes son poco frecuentes, y cada uno de ellos se asocia con una mutacin gentica especfica que se puede diagnosticar. Slo la neutropenia cclica tiene un hallazgo nico en una prueba de laboratorio que es confirmatorio (neutropenia) y una mutacin gentica confirmatoria. Se han publicado varias revisiones excelentes de los sndromes de fiebre peridica hereditarios [11-14]. Con la disposicin de las pruebas genticas (http://www.genedx.com), las enfermedades que previamente se consideraban raras se estn diagnosticando cada vez ms, y el espectro de hallazgos clnicos se est ampliando. En la tabla 4 se muestran los datos diferenciales de los sndromes de fiebre peridica [15].
Tabla 3 Sndromes de fiebre peridica* Sndrome Sndrome PFAPA Neutropenia cclica Fiebre mediterrnea familiar SIHD TRAPS Causa Desconocida Defecto enzimtico Defecto de protenas Defecto enzimtico Defecto de protenas

SIHD: sndrome de hiperinmunoglobulinemia D; TRAPS: sndrome asociado con el receptor del factor de necrosis tumoral. *Cuadros por los cuales es probable que el paciente sea derivado a un subespecialista en enfermedades infecciosas.

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Tabla 4 Datos diferenciales de los sndromes de fiebre peridica Neutropenia cclica Habitual; a menudo < 1 ao de edad 5-7 das Cada 21 das en > 90% Intervalos irregulares: semanalmente, cada 3-4 meses o menos a menudo Poliserositis; exantema similar a la erisipela; dolor y tumefaccin escrotales 4 das Cada 4-8 semanas o irregular Esperado; a menudo < 1 ao de edad Fiebre mediterrnea familiar SIHD TRAPS Variable

PFAPA

Inicio < 5 aos

Esperado

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Duracin del episodio febril

4 das

Frecuente; inicio mximo a mitad de la primera dcada 2 das

Semanas; a veces das Intervalos irregulares; vara de semanas a aos

Periodicidad de los episodios

Cada 3-6 semanas (28 das)

Sntomas/signos asociados

Faringitis 65-70%; estomatitis aftosa 65-70%; adenopata cervical 75-85%

Etnia/geografa

Ninguna; raro en hermanos

lceras, gingivitis, periodontitis; otitis media y sinusitis; peritonitis rara; septicemia por bacilos gramnegativos o clostridios rara No tnica

Dolor abdominal, diarrea en Mialgia migratoria; los pequeos; artralgia; seudocelulitis; exantemas; conjuntivitis, edema esplenomegalia; cambios periorbitario; otros de humor; desencadenado por inmunizaciones Judos, armenios, rabes, turcos Holandeses, franceses, otros Irlandeses y escoceses, pero variable, incluyendo ascendencia mediterrnea

Herencia

Autosmica dominante Autosmica recesiva Autosmica recesiva Autosmica dominante

Ninguna; los padres pueden tener historia de fiebres altas excesivas cuando eran nios Hallazgos de laboratorio Neutrofilia leve; VSG elevada < 60 mm/h slo durante el episodio Elevacin de los reactantes de fase aguda Cromosoma 16; mutaciones sin sentido de MEFV que dan lugar a pirina Elevacin de los reactantes Elevacin de los reactantes de fase aguda; variable de fase aguda del colesterol srico; variable de IgA e IgD Cromosoma 12; mutaciones Cromosoma 12; mutaciones de MVK que dan lugar de TNFRSF1A que dan a de mevalonatocinasa lugar a de la superfamilia e isoprenoides del receptor soluble del TNF de tipo 1A

Etiologa/diagnstico

SNDROMES FEBRILES

Tratamiento

Recuento absoluto de neutrfilos < 200 clulas/mm3 durante 3-5 das Desconocida; diagnstico Cromosoma 19; clnico mutaciones ELA2 que dan lugar a elastasa neutrfila mutante; apoptosis de las clulas mieloides de la mdula sea Ninguno establecido G-CSF recombinante; (v. el texto) atencin periodontal agresiva; tratamiento agresivo si se sospecha septicemia Colchicina Simvastatina (preliminar) Etanercept (preliminar)

Corticoides Etanercept (preliminar)

G-CSF: factor estimulante de las colonias de granulocitos; VSG: velocidad de sedimentacin globular. Modificado de Long S. Periodic fever. En: Pollard AJ, Finn A, editores. Hot topics in infection and immunity in children. New York: Kluver Academic/Plenum Publishers; 2005. p. 10115.

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Fiebre peridica, estomatitis aftosa, faringitis y adenopata cervical

La PFAPA es una enfermedad autoinflamatoria no hereditaria descrita por primera vez en 12 nios de Tennessee y Alabama en 1987 [16]. Actualmente se han descrito o comunicado de forma anecdtica ms de 200 casos que corresponden a todos los antecedentes raciales y los continentes excepto Sudamrica y frica. Europa y Oriente Medio suponen la mayora de los casos fuera de Estados Unidos. Ninguna definicin de caso o prueba diagnstica se ha aceptado de forma universal. No existen datos de incidencia de base poblacional. Puede haber una menor representacin en Estados Unidos de nios afroamericanos e hispanos; los sesgos de declaracin no se pueden excluir como motivo. En Estados Unidos, el diagnstico de la PFAPA es mucho ms frecuente que los diagnsticos de neutropenia cclica y otros sndromes de fiebre peridica determinados genticamente. En 1992, Feder [17] describi un efecto beneficioso de la cimetidina sobre las manifestaciones de episodios individuales y la frecuencia de la enfermedad recurrente. En 1989, Abramson et al [18] describieron la resolucin inesperada de la PFAPA despus de la amigdalectoma en 3 casos. Excepto 2 casos anecdticos, en los que se describi una infeccin por el virus de Epstein-Barr con una respuesta de anticuerpos aberrante [19] y se comprob infeccin diseminada por Mycobacterium chelonae en un nio normal [20], no se ha establecido ninguna causa infecciosa o autoinmunitaria de esta enfermedad. Marshall et al [16] observaron una resolucin espectacular de episodios individuales de la enfermedad despus de una dosis nica de corticoides; trabajos posteriores apoyaron esta observacin [21-23].

Signos clnicos
De acuerdo con numerosas series de casos, ha surgido una constelacin de signos y sntomas que diferencian a la PFAPA como un sndrome, separado de los dems (v. tabla 4). Es tpico un discreto predominio masculino y el inicio antes de los 3 aos de edad (casi siempre antes de los 5 aos). El nio presenta un prdromo breve de lagaas y ojos vidriosos, despus la temperatura aumenta bruscamente hasta 39 o 40,5 C, seguido de escaso apetito, baja energa y escalofros, pero sin rigidez. La fiebre tpicamente responde mal al paracetamol y al ibuprofeno, y dura 3 o 4 das. Durante el episodio pueden aparecer algunas lceras superficiales y levemente dolorosas en la boca. Todos los sntomas y signos ceden despus de 4 o 5 das. Los episodios se producen a intervalos de 21 a 36 das (tpicamente 28 das). Las nicas anomalas de laboratorio son una elevacin leve de los leucocitos durante los episodios (tpicamente, cerca de 13.000/mm3) con neutrofilia y a veces una modesta desviacin a la izquierda. Las plaquetas son normales o estn discretamente aumentadas (< 400.000/mm3); la velocidad de sedimentacin globular est elevada (generalmente < 60 mm/h). La hemoglobina caractersticamente no est afectada; el sedimento de orina es normal; las enzimas hepticas, la albmina y las inmunoglobulinas son normales. Entre los episodios los nios no tienen sntomas prolongados, parecen inusualmente energticos y tienen buen apetito. No presentan infecciones recurrentes, inusuales o graves. Los padres refieren menos resfriados habituales que sus hermanos o compaeros. Todas las alteraciones de laboratorio se normalizan entre los episodios.

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En la mayora de los casos, el sndrome es tpico y el diagnstico de trabajo se hace con confianza. La PFAPA no debe ser el diagnstico de trabajo si la edad de inicio es superior a los 5 aos, el nio no est completamente sano fuera de los episodios, existen sntomas extra (p. ej., sntomas gastrointestinales o neuroconductuales repetidos o graves) durante los episodios, o cuando un hermano tiene adems un sndrome de fiebre peridica. La PFAPA se considera un sndrome autoinflamatorio. No tiene una causa conocida ni existe una prueba diagnstica confirmatoria. A veces una dosis nica de prednisona al inicio de un episodio puede ser til como prueba. Aunque se espera una resolucin rpida en la PFAPA, la especificidad de esta respuesta es desconocida.

Tratamiento y evolucin
En 1999, Thomas et al [21] describieron un estudio de seguimiento de 94 nios atendidos en Tennessee y Connecticut durante un perodo de 10 aos. La edad media en el seguimiento fue de 8,9 aos. La duracin media de la PFAPA fue de 4,5 aos; slo el 41% de los nios present resolucin durante un seguimiento medio de 3,3 aos, y los episodios mantuvieron las caractersticas del momento del diagnstico. La cimetidina, que se emple en menos de una tercera parte de los nios como tratamiento o profilaxis, se consider algo o muy efectiva en el 43%. La prednisona (habitualmente administrada en una o dos dosis de 1-2 mg/kg/da) se consider algo o muy efectiva en el 90%. Inexplicablemente, pero de acuerdo con la experiencia de la mayora de los expertos, la prednisona se asoci a menudo con episodios de enfermedad ms frecuentes. La amigdalectoma y la adenoidectoma se llevaron a cabo en 47 de los 94 nios, y se consider algo o muy efectiva en el 86%. Las caractersticas de los episodios febriles no cambian en la PFAPA, aunque el intervalo de bienestar puede alargarse como precursor de la resolucin. El diagnstico de trabajo debe revisarse con el tiempo porque otros sndromes de fiebre peridica evolucionan durante aos, y a veces los datos iniciales podran simular la PFAPA.

Neutropenia cclica
La neutropenia cclica es una enfermedad hematolgica rara caracterizada por la aparicin regular de cambios cclicos del recuento perifrico de neutrfilos (hasta un mnimo < 200 clulas/mm3) y un complejo sintomtico que se manifiesta durante las cifras mnimas de neutropenia. Los monocitos, los reticulocitos, las plaquetas y los linfocitos en sangre tienen oscilaciones peridicas similares a los neutrfilos, por lo que la enfermedad se llama a veces hematopoyesis cclica. La neutropenia cclica se identific por primera vez hace casi un siglo. El patrn de herencia autosmica dominante, la historia natural y las asociaciones clnicas de las ulceraciones mucosas y las infecciones cutneas se describieron hace medio siglo. En 1989, Hammond et al [24] describieron la respuesta favorable al factor estimulante de las colonias de granulocitos, y 10 aos ms tarde se identificaron las mutaciones del gen de la elastasa neutrfila (ELA2) [25]. Todos los casos de neutropenia cclica y la mayora de los casos de neutropenia congnita grave se deben a mutaciones de ELA2. En 2001, Aprikyan et al [26] establecieron la hiptesis de que la apoptosis celular acelerada era la causa de la neutropenia cclica.

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Signos clnicos
El diagnstico de la neutropenia cclica suele establecerse pronto en la infancia. Los signos cardinales incluyen fiebre recurrente con una periodicidad de relojera, faringitis, lceras bucales y linfadenopata. Algunos casos se diagnostican debido a celulitis o forunculosis recurrente. En comparacin con las manifestaciones orales leves del sndrome PFAPA, los nios con neutropenia cclica presentan lceras bucales profundas y dolorosas que a menudo duran ms de una semana. Al contrario que en la PFAPA, la gingivitis y la periodontitis son frecuentes en los pacientes con neutropenia cclica. Es frecuente la presencia de otitis media bacteriana recurrente, sinusitis y faringitis. La celulitis y la forunculosis recurrentes despus de picaduras de insecto, cortes menores o abrasiones, diferencian la neutropenia cclica de otros sndromes de fiebre peridica. Algunos pacientes tienen pocas y relativamente menores infecciones bacterianas asociadas, pero se han descrito peritonitis bacteriana aguda y shock sptico, y la septicemia masiva por bacilos gramnegativos o clostridios debida a lceras del colon durante el perodo de neutropenia. Aunque las lceras, la gingivitis y la enfermedad periodontal se prolongan, el nio suele estar mejor antes del inicio del siguiente episodio.

Etiologa y pruebas diagnsticas

Durante el perodo de neutropenia, los neutrfilos perifricos estn reducidos a menos de 200 clulas/mm3 durante 3 a 5 das. Luego el recuento suele aumentar hasta aproximadamente 2.000 clulas/mm3, que se mantienen hasta el siguiente perodo de neutropenia. Si se examina la mdula sea al principio de la neutropenia, existen precursores mieloides precoces, pero faltan neutrfilos posmitticos. La recuperacin es rpida, con clulas de formas promielocticas hasta neutrfilos en banda. La neutropenia que aparece en la sangre perifrica puede resolverse en el momento de los signos clnicos de fiebre, estomatitis y linfadenopatas dolorosas, por lo que en los nios con una historia compatible con neutropenia cclica debe realizarse un hemograma completo dos veces a la semana empezando durante el perodo de bienestar y continuando hasta el siguiente episodio febril. La neutropenia cclica se hereda como una enfermedad autosmica dominante con penetrancia completa, pero con una gravedad variable de las manifestaciones clnicas. Habitualmente no se ha identificado un padre afectado de un nio con neutropenia cclica porque las manifestaciones clnicas y de laboratorio son ms leves. La anomala gentica est localizada en el cromosoma 19p13.3, dando lugar a una mutacin de ELA2 y su producto, la protena elastasa neutrfila. El diagnstico se confirma mediante estudio gentico.

Tratamiento y evolucin
Los efectos secundarios de la neutropenia cclica incluyen dolor y malestar, enfermedad periodontal frecuente que da lugar a extraccin de los dientes de leche en la infancia, infecciones bacterianas comunes recurrentes, e infecciones bacterianas graves o con riesgo vital. Se han descrito tasas aumentadas de abortos espontneos en las mujeres con neutropenia cclica. No se ha observado tendencia a la malignidad en los nios con neutropenia cclica.

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La mayora de los nios con neutropenia cclica debe tratarse con factor estimulante de las colonias de granulocitos recombinante diariamente o a das alternos ( 5 g/kg/da) [27]. Ms del 90% de los nios responde a este tratamiento con una frecuencia reducida de episodios de neutropenia y complicaciones asociadas.

Fiebre mediterrnea familiar

La fiebre mediterrnea familiar (FMF) es un sndrome autoinflamatorio hereditario en el que el estrs o traumatismos aparentemente no provocados o menores causan fiebre y serositis/sinovitis inflamatoria sin autoanticuerpos o linfocitos T autorreactivos. La FMF es una enfermedad autosmica recesiva y el sndrome de fiebre peridica hereditario ms prevalente, que afecta a ms de 10.000 individuos en todo el mundo. La FMF est casi completamente limitada a judos no asquenazs, armenios, rabes y turcos [28]. Ms del 90% de los pacientes judos con FMF son de origen sefard o de Oriente Medio. Se ha especulado que la alta frecuencia de portadores heterocigotos (> 1 de cada 10 judos norteafricanos y armenios) ha conferido una ventaja de supervivencia, probablemente frente a un microorganismo infeccioso [29]. En 1997, el International Familial Mediterranean Fever Consortium y el French Familial Mediterranean Fever Consortium independientemente clonaron el gen mutante MEFV, y el primer grupo denomin a la protena producto como pirina (indicando la relacin con la fiebre), y el segundo la llam marenostrina (que significa nuestro mar, indicando la relacin con el mar Mediterrneo). La protena pirina es un miembro de la superfamilia del pliegue-dominio-muerte, que proporciona vas bioqumicas crticas de apoptosis e inmunidad innata [30,31]. Las mutaciones de MEFV son ms variadas y complejas de lo descrito originalmente. Las correlaciones nicas genotipo-fenotipo no son slidas, y existen mltiples genotipos. La descripcin de las manifestaciones como si la FMF fuera una enfermedad nica slo son vlidas como generalidades.

Signos clnicos
Los sntomas de la FMF empiezan antes de los 2 aos de edad en el 20% de los pacientes; las dos terceras partes de los individuos afectados tienen manifestaciones antes de los 10 aos de edad. Menos del 10% empiezan despus de los 30 aos. Los episodios no tienen una periodicidad predecible. Un ataque tpico viene precedido por dolor abdominal, despus un aumento de la temperatura hasta 40 C, seguido de escalofros. La fiebre dura entre 12 horas y 3 das y raramente es la nica manifestacin. El dolor abdominal, que a veces se acompaa de diarrea, existe en ms del 90% de los pacientes, empieza bruscamente algunas horas antes de la fiebre, y persiste 1 o 2 das despus de la defervescencia. Esta presentacin puede simular otras causas de abdomen agudo, y los ataques pueden seguir a un traumatismo quirrgico de la serosa peritoneal. El dolor torcico pleurtico se da en el 25 al 80% de los pacientes; es la manifestacin de presentacin de menos del 10% de los pacientes. La pericarditis es menos frecuente (< 1% de los casos). Se pueden detectar pequeas colecciones de lquido con diversas tcnicas de imagen cuando se produce afectacin de la serosa. La artritis es frecuente y su naturaleza vara segn el origen tnico. Es tpica la presencia de dolor agudo y derrame en las

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muecas, los tobillos y las rodillas, que ocurre de forma asimtrica y se resuelve completamente en algunos das. Un exantema similar a la erisipela se describe en el 7 al 40% de los pacientes, y afecta casi invariablemente a la superficie de extensin de la extremidad inferior y al dorso del pie. Suele ser unilateral y desaparece espontneamente en 2 o 3 das. Existe esplenomegalia en el 30 al 50% de los pacientes.

Etiologa y pruebas diagnsticas

No existe un marcador de laboratorio especfico de la FMF. Durante los ataques febriles se producen elevaciones inespecficas de los mediadores inflamatorios, el fibringeno, la protena C reactiva, los neutrfilos y la velocidad de sedimentacin globular. Si se obtienen muestras, el lquido seroso o sinovial muestra pleocitosis neutroflica. La proteinuria (> 0,5 g de protenas/24 horas) en los pacientes con FMF sugiere amiloidosis. Se han descrito al menos 28 mutaciones de MEFV, la mayora agrupadas en un exn, en el brazo corto del cromosoma 16. El estudios gentico es la prueba confirmatoria de la FMF, con algunas limitaciones. Los laboratorios genticos generalmente buscan las cinco mutaciones ms frecuentes (que suponen el 85% de los casos de FMF). Adems se ha descrito la enfermedad con un nico alelo mutante y la no presencia de enfermedad con los dos alelos mutantes.

Tratamiento y evolucin
La colchicina es el tratamiento de eleccin. El frmaco se concentra en los neutrfilos, donde acta sobre los microtbulos, posiblemente mediante regulacin de la expresin del gen MEFV. La colchicina previene los ataques en el 60% de los individuos con FMF y reduce de forma significativa el nmero de ataques en otro 20 al 30%. La adherencia al tratamiento es importante porque los ataques pueden seguir a los das de abandonarlo. Independientemente de la eficacia en la prevencin de los ataques, el tratamiento con colchicina detiene o evita la amiloidosis, la complicacin con riesgo vital de la FMF.

Sndrome de hiperinmunoglobulinemia D y fiebre peridica

El sndrome de hiperinmunoglobulinemia D (SIHD) y fiebre peridica fue descrito por primera vez en varios pacientes holandeses por van der Meer et al en 1984 [32]. La mayora de los pacientes con SIHD es blanca y procede de pases de Europa occidental; el 60% son holandeses o franceses. El registro del SIHD en Holanda tiene actualmente datos de ms de 200 pacientes en todo el mundo. En 1999, el defecto de los pacientes con SIHD se mape en mutaciones del gen MVK en el brazo largo del cromosoma 12, que codifica la mevalonatocinasa [33,34]. El SIHD se hereda como un rasgo autosmico recesivo; la mayora de los pacientes afectados son heterocigotos compuestos para mutaciones sin sentido del gen MVK. En la mayora de los pacientes con SIHD la actividad de la mevalonatocinasa es el 5 al 15% de la normal. Menos del 1% de los pacientes tiene una deficiencia completa de la enzima, que se asocia con aciduria mevalnica. La aciduria mevalnica se caracteriza por signos dismrficos, retraso del crecimiento, retraso mental, ataxia, ataques de fiebre recurrentes y muerte en la primera infancia. Se han descrito 5 adultos con signos y sntomas neurolgicos y deficiencia de mevalonatocinasa, lo que sugiere que puede haber sndromes solapados y una continuidad de la enfermedad [35].

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Signos clnicos
Los ataques recurrentes de fiebre suelen empezar en el primer ao de vida [36]. La periodicidad puede variar, pero es tpica la recurrencia cada 4 o 6 semanas. De forma caracterstica, algunos ataques son desencadenados por inmunizaciones, traumatismos o estrs, y van precedidos por escalofros seguidos de un aumento rpido de la temperatura hasta 39 C o superior. La fiebre suele durar 4 o 6 das. Cefalea, dolor abdominal, vmitos y diarrea pueden acompaar a los ataques. Algunos nios con SIHD muestran una conducta irritable o agresiva durante los ataques febriles. Es frecuente la existencia de una linfadenopata cervical prominente. Son menos habituales la presencia de artralgias o artritis de las articulaciones medias (rodillas, tobillos, muecas) y un exantema macular eritematoso, papular o petequial, predominantemente en las extremidades. En algunos pacientes puede haber lceras aftosas dolorosas en la boca o la vagina. Se ha descrito orquitis. Los pacientes estn bien entre los ataques y el crecimiento est afectado. Con el aumento de la edad la frecuencia y la gravedad de los episodios febriles tienden a disminuir.

Etiologa y pruebas diagnsticas

El SIHD debe sospecharse cuando la fiebre peridica empieza en la poca de lactante. La elevacin de las cifras sricas de IgD (> 100 UI/dl) e IgA (> 5 veces el lmite superior de la normalidad) es caracterstica, pero no existe de forma universal, especialmente en los nios menores de 3 aos de edad [36,37]. El cribado de las mutaciones de MVK es confirmatorio. Se han identificado ms de 20 mutaciones, pero una de ellas, la V3771, existe en ms del 80% de los pacientes. La bsqueda de esta mutacin es una primera etapa importante. Si no se encuentra la mutacin y la sospecha sigue siendo alta, est indicada la secuenciacin del gen para detectar otras mutaciones. La determinacin de la actividad de la mevalonatocinasa en los leucocitos en la orina tiene limitaciones intrnsecas y no se recomienda como prueba diagnstica.

Tratamiento y evolucin
No existe un tratamiento establecido para el SIHD. Se ha descrito el efecto beneficioso de la simvastatina, que acta inhibiendo la hidroximetilglutaril-coA reductasa en la va de los isoprenoides [38]. Aunque las anomalas en el factor de necrosis tumoral (TNF)- no son la causa primaria del SIHD, las cifras plasmticas de TNF- estn elevadas en los pacientes con SIHD durante los ataques. Se ha descrito el tratamiento con etanercept [39]. Aunque se pensaba antes que el SIHD no se asociaba con un aumento de la mortalidad o amiloidosis, en 2004 se describi el primer caso de amiloidosis en un paciente con SIHD [40].

Sndrome peridico asociado con el receptor del factor de necrosis tumoral

El sndrome peridico asociado con el receptor del TNF (TRAPS, TNF receptor associated periodic syndrome) se describi por primera vez en 1982 en una gran familia irlandesa. Se denomin fiebre familiar irlandesa [41]. Aunque la mayora de las familias descritas con TRAPS son de ascendencia irlandesa o escocesa, se ha encontrado una

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amplia variedad de orgenes tnicos [42]. Aunque la herencia es autosmica dominante, existe una penetrancia variable y ocasionalmente aparecen casos espordicos. El gen de susceptibilidad de este sndrome de fiebre peridica familiar ha sido mapeado en el brazo corto del cromosoma 12. Se debe a una mutacin sin sentido del gen TNFRSF1A, del que surge el nombre TRAPS [43,44]. La hipottica patogenia del TRAPS es que las mutaciones sin sentido dan lugar a anomalas estructurales que causan un fallo de la salida del receptor del TNF- desde su lugar intracelular a la circulacin extracelular, donde su unin con el TNF- evitara la induccin continuada de inflamacin.

Signos clnicos
El sndrome clnico tpico descrito en la fiebre familiar irlandesa slo es una manifestacin de un grupo siempre creciente de genotipos y fenotipos del TRAPS. Algunos casos son similares a la FMF, otros son parecidos al SIHD y se han descrito algunos afines con defectos combinados. La edad de inicio vara desde algunas semanas hasta ms de 40 aos. Los hermanos pueden estar afectados. Muy a menudo, los sntomas ocurren primero en nios en edad escolar. Los ataques de fiebre van precedidos por dolor localizado intenso y rigidez de un grupo muscular, que es migratoria, en la mayora de los pacientes. Los exantemas cutneos placas dolorosas y elevadas que parecen celulitis se presentan muy frecuentemente en las extremidades y migran distalmente. La conjuntivitis dolorosa y el edema periorbitario tambin diferencian al TRAPS de otros sndromes de fiebre peridica. Otros sntomas menos especficos pero frecuentes son dolor abdominal, artralgia, dolor testicular y dolor torcico pleurtico. La duracin de la fiebre y otros sntomas suele ser superior a una semana, pero se han descrito sntomas ms breves y ms leves, sntomas inespecficos o fiebre sola. La descripcin del caso de diagnstico gentico de TRAPS en un hombre que haba sido diagnosticado de PFAPA (con signos atpicos) a los 8 aos de edad destaca las situaciones en las que el anlisis gentico sera valioso [45,46]. El estudio con resonancia magntica (RM) ha sugerido la afectacin del tejido subcutneo, la aponeurosis y los msculos; las muestras de biopsia han demostrado la existencia de infiltracin por clulas mononucleares de la aponeurosis sin miositis en un caso [47], y paniculitis con vasculitis de los vasos pequeos en otro caso [48]. Los ataques se producen a intervalos irregulares de semanas o aos y pueden desencadenarse por infecciones menores, estrs fsico o estrs emocional. La neutrofilia y la elevacin de la protena C reactiva y de la velocidad de sedimentacin globular son hallazgos tpicos durante los ataques. Puede existir aumento de las inmunoglobulinas sricas, incluyendo IgA e IgD.

Etiologa y pruebas diagnsticas

En los pacientes con sntomas que sugieren TRAPS, la identificacin de mutaciones en el gen TNFRSF1A es la prueba diagnstica definitiva. Se han descrito ms de 28 mutaciones que dan lugar a anomalas cualitativas o cuantitativas de las protenas tipo 1A de la familia del receptor del TNF. La mayora estn en los exones 2 a 4 en los dominios extracelulares. En 2003, Aganna et al [49] mostraron defectos gnicos heterogneos en pacientes con sndromes similares al TRAPS familiar, pero encontraron que las mutaciones de TNFRSF1A no se asociaban habitualmente con casos espordicos (no familiares) similares al TRAPS. En el TRAPS clsico, el TNFSFR1A soluble es bajo

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(< 1 mg/ml). Durante los ataques, las cifras sricas pueden aumentar hasta los lmites normales. Si no se dispone de anlisis gentico, la determinacin de los valores sricos de TNFSFR1A soluble entre los ataques se puede emplear como prueba de cribado.

Tratamiento y evolucin
Los ataques del TRAPS responden de forma espectacular a dosis elevadas de prednisona (> 20 mg en adultos), pero la respuesta disminuye con el tiempo. La colchicina no tiene efecto. El etanercept es muy efectivo; se encontr que daba lugar a remisiones a largo plazo en algunos pacientes despus de una tanda nica [50]. El pronstico est relacionado principalmente con la presencia o la ausencia de amiloidosis, cuya aparicin se describi en el 10 al 25% de las familias afectadas. Algunas mutaciones de TNFRSF1A y otros genes modificadores pueden influir en la aparicin de amiloidosis.

Resumen
La mayora de los nios con fiebre prolongada, recurrente o episdica estn sanos y tienen enfermedades comunes autolimitadas. Con una definicin cuidadosa de los signos especficos de la enfermedad, la confirmacin del mantenimiento del crecimiento y de la sensacin de bienestar, y asegurando la normalidad de los hallazgos en la exploracin fsica, el mdico de atencin primaria suele ser capaz de tranquilizar a las familias y seguir valorando al paciente segn dicten las circunstancias. Para un nio con una fiebre realmente de origen desconocido, hay que consultar con un subespecialista en enfermedades infecciosas peditricas. Para el nio poco habitual con una evolucin compatible con un sndrome de fiebre peridica no infecciosa, la derivacin a un subespecialista es importante porque se dispone de pruebas diagnsticas e intervenciones especficas de cada enfermedad o estn en estudio, el consejo gentico puede ser importante, y el seguimiento de la evolucin de la enfermedad o sus secuelas es crucial. El consultor puede ser un inmunlogo peditrico, un reumatlogo, un consultor en enfermedades infecciosas o un hematlogo, dependiendo de los hallazgos y de la experiencia de los consultores disponibles. Para el nio raro con sospecha de un defecto inmunolgico, es necesaria la derivacin a un inmunlogo (o un subespecialista en enfermedades infecciosas en algunas zonas geogrficas) para empezar los estudios complejos, que a menudo dan lugar a tratamientos que pueden salvar la vida.

Bibliografa

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