Sunteți pe pagina 1din 40

1

27. Urgenele n oncologie


URGENE ONCOLOGICE Urgena oncologic este o condiie acut determinat de cancer sau de tratamentul su, necesitnd intervenie rapid pentru a preveni decesul sau instalarea unor disfuncii severe permanente. Pacienii cu cancer care se prezint cu urgene acute trebuie abordai similar cu cei cu alte boli non-oncologice. nainte de a stabili un plan terapeutic adecvat se vor preciza stadializarea i rspunsul la tratamentul actual, prognosticul general, dorinele pacientului i familiei. Prima evaluare a pacientului trebuie s fie rapid i trebuie s includ simptomele subiective principale, anamneza, funciile vitale i examenul fizic general, esenial pentru majoritatea pacienilor cu cancer cu urgene acute. n funcie de tabloul clinic, urgena poate fi datorat tumorii primare, adenopatiilor, metastazelor, tratamentului sau poate fi datorat unei noi condiii noi sau agravrii uneia preexistente, fr relaie cu cancerul. Urgenele oncologice ar putea fi clasificate n: urgene obstructive sau structurale, datorate tumorilor nlocuitoare de spaiu urgene datorate problemelor metabolice sau hormonale urgene secundare tratamentului oncologic Urgene oncologice structurale i obstructive SINDROMUL DE COMPRESIUNE DE VEN CAV SUPERIOAR Sindromul de compresiune de cav superioar (SCCS) apare odat ce tumora comprim vena cav superioar (VCS) n traseul su prin mediastinul superior. VCS este un vas mare cu perei subiri, localizat n dreapta liniei mediane, lng ganglionii limfatici i anterior de bronhia primar dreapt, fiind responsabil de drenajul venos al capului, gtului i braelor. Obstrucia venoas poate fi datorat compresiei, invaziei, trombozei sau fibrozei venei cave. Ca rezultat, apare o cretere a presiunii venoase centrale i apariia circulaiei colaterale frecvent cu derivaie prin

Urgene oncologice obstructive

sistemul venei azygos. Dei SCCS este considerat o urgen clasic, este rareori una care pune imediat viaa n pericol; urgena poate deveni real prin inducerea unei creteri a presiunii intracraniene, cu edem cerebral. Tumorile maligne primare (cancerele bronho-pulmonare, limfoamele i tumorile mediastinale) i metastatice (sn, testicul etc.) sunt responsabile de > 80% din toate cazurile de SCCS. Pn la 3-15% din cancerele bronho-pulmonare (n particular cele cu histologie small-cell i epidermoid) vor evolua cu SCCS; limfoamele maligne, n special cele non-Hodgkin reprezint a doua cauz ca frecven, n timp ce alte tumori primare mediastinale (timoame, tumori germinale) reprezint < 25% din toate SCCS. Cauzele non-maligne ale SCCV sunt deosebit de rare i includ: gua plonjant, sarcoidoza, tuberculoza, fibroza mediastinal post-iradiere sau idiopatic; o cauz cu frecven n cretere la pacientul oncologic este utilizarea pe scar tot mai larg a cateterelor venoase centrale [1].
Diagnostic

Se stabilete clinic, relativ uor; n stadiile iniiale, SCCS poate fi confundat cu insuficiena cardiac (caracteristica de difereniere fiind absena pulsaiilor jugularelor i absena tahicardiei i a galopului). Simptomele sugestive pentru SCCS constau n edemul progresiv al gtului urmat de edemul facial i al braului. Dispneea nu este o trstur clinic dac nu este asociat cu compresiune traheal i stridor. Examenul obiectiv este sugestiv: edemul capului, gtului i toracelui (edem n pelerin), turgescena jugularelor externe i venelor superficiale, ectazii venoase superficiale pe faa anterioar a toracelui. Radiografia toracic standard indic prezena tumorii sau a adenopatiilor paratraheale drepte. Uneori, semnele radiografice sunt discrete, dar prezena opacifierii paratraheale drepte este totdeauna prezent. Alte proceduri care pot fi utilizate n diagnostic sunt: bronhoscopia, toracotomia minim sau toracoscopia, venografia, examenul CT i IRM [2].
Tratament

SCCS este privit n general ca o urgen oncologic i reclam un tratament imediat.

Urgene oncologice obstructive

Dac diagnosticul de certitudine nu poate fi stabilit imediat, tratamentul activ se poate amna pn la efectuarea unei bronhoscopii sau mediastinoscopii (contraindicate n situaia unui risc crescut de sngerare). Amnarea este chiar indicat la pacienii tineri nefumtori, la care sunt suspectate i alte etiologii. Iniial, pacienii cu SCCS pot fi tratai simptomatic cu: oxigenoterapie pentru dispnee furosemid 20-40 mg I.V. pentru a reduce edemul dexametazon 16 mg/zi I.V./P.O.

Odat diagnosticul stabilit, pacientul trebuie tratat cu intenie paliativ, prin: radioterapie (mai ales dac afeciunea primar este un cancer bronhopulmonar non-microcelular) chimioterapie (dac se presupune c tumora mediastinal este un limfom sau tumor germinal) Radioterapia Radioterapia extern (RTE) este un tratament eficace i bine tolerat n majoritatea SCCS, cu ameliorarea simptomelor n decurs de cteva sptmni n 70-90% din cazuri. RTE este terapia standard n cancerul bronho-pulmonar nonmicrocelular (CBPNM) cu SCCS. Dozele rezonabile variaz ntre 20 Gy/5fracii (1 sptmn) i 40 Gy/20 fracii (4 sptmni); n general SCCS este iradiat de urgen cu 12 Gy/3 fracii, chiar fr a avea un diagnostic histologic, pentru a obine rapid paliaia simptomelor. Totui, cnd un pacient nou diagnosticat cu CBPNM se prezint cu SCCS, se ncepe secvena terapeutic cu chimioterapia; RTE se va administra ns prompt dac nu exist un rspuns obiectiv. n cancerul bronho-pulmonar microcelular (CBPM), RTE se asociaz (de obicei secvenial) cu chimioterapia. Chimioterapia Chimioterapia (CHT) este indicat de elecie n SCCS determinat de tumori chimiosensibile: CBPM, tumori germinale, limfoame maligne. De asemenea, trebuie s reprezinte primum movens la pacienii tineri, nefumtori, cu SCCS de etiologie neprecizat nc. Poate fi utilizat ca tratament unic sau n asociaie cu RT.

beneficiul dexametazonei nu este clar stabilit, iar n cazul limfoamelor are un efect probabil limfocitic

Urgene oncologice obstructive

Protocolul BEP (bleomicin, etoposid, cisplatin) este recomandat n faa suspiciunii nalte de tumor germinal (mai ales la sexul masculin), iar protocolul CHOP (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednison) la pacienii cu limfom mediastinal. Dup prima cur, la acetia este de ateptat un rspuns imediat i n acest caz se poate continua cu 1-2 cicluri de CHT, pentru ca apoi s se introduc RTE. Aceeai atitudine, de a ncepe secvena terapeutic cu CHT, se poate adopta la pacienii suspeci de CBPM; n acest caz poate fi administrat protocolul EP (etoposid, cisplatin) sau CAV (ciclofosfamid, doxorubicin, vincristin). Dup primele 3 cicluri de CHT se reevalueaz cazul. Dac s-a obinut un rspuns obiectiv sau clinic, se va administra acelai protocol pentru alte 3 cicluri. n caz de boal stabil sau de progresie, se va utiliza un alt protocol chimioterapic i/sau RTE. Majoritatea pacienilor vor prezenta un rspuns semnificativ, cu dispariia tuturor manifestrilor clinice de SCCS n decurs de 1 sau 2 sptmni. n CBPNM se vor nregistra rspunsuri n 60% din cazuri dup CHT i/sau RTE, dar 19% dintre pacienii tratai pentru SCCS vor prezenta recidive. O alt atitudine recomandat este administrarea n urgen de cisplatin 50 mg/m2, urmat imediat de iniierea RTE [3]. Corticosteroizii Se obinuiete s se administreze doze mari de corticosteroizi (dexametazona 16 mg/zi sau hidrocortizon 100-500 mg/zi I.V. urmat de doze reduse la fiecare 6-8h), dar deoarece mecanismul lor de aciune este neclar (reducerea inflamaiei i stridorului?), nu se cunoate dac administrarea lor este neaprat necesar. Diureticele Administrarea diureticelor NU este obligatorie. Se prefer diureticele de ans (furosemid) n funcie de funcia renal. Pot exista pacieni ce nu prezint ameliorarea simptomatologiei dup tratament. Acesta se poate datora urmtoarelor situaii: absena rspunsului tumoral, prezena unei stricturi permanente sau instalarea trombozei de ven cav. n prezena acesteia din urm, tratamentul trombolitic i alte procedee complexe trebuie rezervate numai pacienilor cu un prognostic favorabil [4].

Urgene oncologice obstructive


Bibliografie
1. 2. 3. 4.

Costovici CN, Bdulescu F. Superior vena cava syndrome. In: Kosimidis PA, eds. European Society of Medical Oncology - Handbook of oncologic emergencies. Londra: Taylor and Francies, 2005:18-24. Laskin J, Cmelak AJ, Roberts J, et al. Superior vena cava syndrome. In: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier Churchill Livingstone, 2004:1047-1062. Yahalom J. Superior vena cava syndrome Oncology emergencies. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:2273-2280. Miron L. Urgenele oncologice Sindromul de cav superioar. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii i practic. Iai: Editura Kolos, 2005: 985- 988.

SINDROMUL DE COMPRESIUNE MEDULAR Sindromul de compresiune medular (SCM) este o adevrat urgen oncologic, i survine la 1-5% din pacienii cu cancere sistemice, atunci cnd tumora primar sau metastazele determin un efect de mas sau compresiune spinal cu deficit neurologic. Temporizarea terapiei poate conduce la instalarea unei paralizii ireversibile, pierderea funciilor intestinale i ale vezicii urinare. Compresiunea medular se datoreaz n special metastazelor extradurale (95%), care invadeaz coloana vertebral. Localizarea cea mai frecvent este toracic (70%), urmat de cea lombosacrat (20%) i cervical (10%); ntre 10-40% din cazuri sunt multifocale. Implicarea primar a spaiilor epidurale este mai puin frecvent. Dei compresiunea medular apare ntr-o varietate foarte larg de neoplazii, cele mai frecvent implicate sunt cancerul de sn, prostat, plmn, metastazele cu punct de plecare neprecizat, neoplasmul renal, limfomul, mielomul i melanomul [1].
Diagnostic

Primul pas n diagnosticul paraclinic al unei compresiuni medulare l constituie istoricul i examenul neurologic. Semne precoce: peste 90% din pacieni se prezint cu durere localizat la nivelul coloanei sau a orificiilor radiculare. Durerea este de obicei secundar implicrii osoase, precede cu sptmni-luni apariia simptomelor neurologice, i este accentuat de micare, ntinderea n pat, tuse, strnut, ncordarea muchilor. Semne intermediare: n lipsa tratamentului apare de regul astenia accentuat, precedat sau nsoit de tulburri senzoriale. Semne tardive: sunt reprezentate de tulburri de mers, retenie de urin, constipaie. Dup apariia acestor simptome, compresiunea medular progreseaz de obicei rapid, determinnd, n lipsa tratamentului, paralizie ireversibil n cteva ore-zile.

Urgene oncologice obstructive

Examenul fizic poate evidenia localizarea durerii la nivelul vertebrei implicate sau al teritoriului de distribuie a nervului implicat, senzaia de consisten sczut la palparea sau percuia splinei de la nivelul metastazei, astenie muscular, spasticitate, reflexe osteo-tendinoase anormale, tulburri senzoriale. Tulburrile senzoriale se produc n teritoriul situat n aval de nivelul compresiunii medulare. Alte semne clinice sunt: glob vezical palpabil, volum mare de urin rezidual postmicional, tonus rectal redus [2]. Investigaiile imagistice utile sunt: Radiografia vertebral mai mult de 66% din pacienii cu compresiune medular prezint anomalii osoase pe radiografiile convenionale, care const n eroziuni sau dispariii ale pediculilor osoi, colapsul parial sau complet al corpilor vertebrali, prezena de mase paraspinale de esut moale. O radiografie normal nu exclude prezena metastazelor. Examenul standard pentru diagnosticul i localizarea compresiunii medulare este imagistica n rezonan magnetic (IRM). Diagnosticul diferenial cu abcesele epidurale se face folosind un contrast special cu gadoliniu, captat de esuturile inflamate care delimiteaz graniele anatomice. Un semnal anormal, fr prezena spaiului corespunztor discului intervertebral, sugereaz posibilitatea unei infecii. IRM este de asemenea eficient n evaluarea compresiunii medulare toracice. Dac IRM nu este disponibil, diagnosticul i localizarea se poate face cu ajutorul unui examen CT i a mielografiei [3].
Prognostic

Rezultatul tratamentului este corelat cu gradul de deficit neurologic constatat anterior terapiei. Aproape toi pacienii fr deficite motorii tratai fie prin radioterapie singur, fie prin laminectomie urmat de radioterapie postoperatorie, rmn ambulatori dup tratament, n timp ce doar aproximativ 10% dintre cei cu membre inferioare paralizate sunt capabili s se mai deplaseze dup tratament [4].
Tratament

Obiectivele tratamentului sunt recuperarea i meninerea funciilor neurologice normale, controlul local al tumorii, stabilizarea coloanei vertebrale, controlul durerii i evitarea complicaiilor. Alegerea tratamentului depinde de starea pacientului n momentul diagnosticului, de posibilitatea obinerii diagnosticului histologic, de

Urgene oncologice obstructive

evoluia clinic a bolii, tipul de neoplazie, localizarea la nivelul coloanei vertebrale, stabilitatea coloanei i tratamentul anterior. Corticosteroizii Administrarea de dexametazon I.V. (regimul clasic: doz de ncrcare 810 mg, ulterior 4 mg x 4/zi) va fi iniiat imediat dac istoricul pacientului sau examenul neurologic sugereaz prezena compresiunii medulare. Dozele mari de dexametazon (doz de ncrcare 100 mg, apoi 16 mg x 4/zi) pot produce o ameliorare rapid a durerii sau a funciilor neurologice, cu un oarecare avantaj fa de dozele reduse n termenii controlului durerii, funciei vezicii urinare i ai statusului ambulator al pacientului, dar cu riscul apariiei efectelor secundare comune steroizilor. Radioterapia Radioterapia (RT) este n prezent tratamentul iniial standard pentru majoritatea pacienilor cu compresiune medular. Rezultatele tratamentului depind att de radiosensibilitatea tumorii, ct i de statusul pacientului nainte ca RT s fie nceput. Cmpul de iradiere va cuprinde zona compresiunii epidurale (determinat prin IRM, CT sau mielografie) plus nc dou corpuri vertebrale deasupra i dedesubt. De cte ori este posibil, n cmp vor fi incluse toate anomaliile osoase observate pe radiografie, inndu-se cont de tratamentele anterioare. Doza optim i tipul de fracionare al schemei nu au fost nc determinate. Regimul de iradiere ales va trebui s ia n considerare factori cum ar fi mrimea cmpului i radiotolerana esuturilor normale. Cmpurile reduse primesc doze de 20-30 Gy n 1-2 sptmni; cmpurile mai mari necesit iradieri prelungite, de pn la 40 Gy n 4 sptmni, pentru reducerea efectelor secundare. Suplimentarea RT este o opiune terapeutic cnd nu exist alte alternative eficace. Se pot administra doze de 20 Gy n 2 sptmni. Pacientul trebuie avertizat asupra riscului crescut de mielopatie postiradiere. Mai mult dect att, vor fi reiradiai numai acei pacieni care au prezentat un rspuns durabil la RT iniial. Pacienii refractari, sau cei care au recidivat n mai puin de 3 luni nu vor rspunde, cu cea mai mare probabilitate, nici la terapiile ulterioare. Consultul ortopedic sau neurologic trebuie efectuat precoce n suspiciunea diagnostic de sindrom de compresiune spinal.

Urgene oncologice obstructive

Chirurgia Toi pacienii simptomatici cu SCM trebuie luai n considerare pentru o intervenie neurochirurgical de decompresiune n primele 24h de la debutul simptomelor, indiferent de stabilitatea spinal. Indicaiile acestei intervenii paliative sunt: compresie spinal prin fragmente osoase etiologie necunoscut a SCM (biopsia tisular este necesar), cnd deteriorarea neurologic este rapid tumor neresponsiv la RT Pacienii cu compresiune medular care necesit confirmare histologic, care reclam stabilizare vertebral, care au efectuat RT anterioar la nivelul compresiunii, sau care prezint progresia compresiunii medulare n ciuda tratamentului optim cu steroizi i RT, beneficiaz de urmtoarele opiuni: n tumorile situate anterior fa de canalul medular, cu afectarea unei singure vertebre, fr prezena metastazelor viscerale: rezecia corpului vertebral afectat, decompresie anterioar, plombaj cu metilmetacrilat sau stabilizare mecanic laminectomie simpl n tumorile localizate posterior de canalul medular (conduce deseori la instabilitatea spinal) Indicaia de intervenie chirurgical este formulat de regul la pacienii cu cancere relativ radiorezistente i cu deficite neurologice severe (disfuncii intestinale sau ale vezicii urinare). Din nefericire, majoritatea pacienilor n aceast situaie nu sunt candidai pentru o intervenie chirurgical agresiv. La acetia este indicat RT, chiar dac se tie c efectul su n recuperarea deficitelor neurologice este limitat [5]. Chirurgia de citoreducie iniial, urmat de RT i eventual CHT, determin rezultate mai bune dect RT singur. Pacienii cu tratament asociat prezint un control mai bun al durerii, menin controlul vezicii urinare, i necesit doze mai mici de corticosteroizi. Chimioterapia Chimioterapia (CHT) poate fi un tratament de prim linie eficient n compresiunea medular la pacieni selecionai, cu tumori metastatice chimiosensibile. CHT poate fi asociat cu alte modaliti de tratament, cum ar fi RT, sau poate fi folosit ca o alternativ n cazul contraindicaiilor altor metode de tratament. Alegerea citostaticelor i a protocoalelor de chimioterapie depinde de tipul neoplaziei [6].

Urgene oncologice obstructive

CHT intratecal joac un rol important n tratamentul meningitei carcinomatoase secundare limfoamelor sau leucemiilor.
Complicaii

Datorit morbiditii asociate SCM, calitatea vieii pacienilor poate fi dramatic alterat, n special cnd se instaleaz paraplegia. Prognosticul depinde de neoplazia de baz i de complicaiile datorate imobilizrii i altor probleme medicale.
Lopez GA. Spinal cord compression. In: Kosimidis PA, ed. European Society of Medical Oncology Handbook of oncologic emergencies. Londra & New York: Taylor and Francies, 2005:44-48. 2. Shelton BK. Spinal cord compression. In: Shelton BK, Ziegfeld CR, Olsen MM, eds. The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins. Manual of cancer nursing. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2004:560-570. 3. Miron L. Urgenele oncologice: Sindromul de compresiune medular. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului - principii i practic. Iai: Editura Kolos 2005:988-990. 4. Baehring JM. Spinal cord compression. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology, 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005:2287-2292. 5. Escalante CP, Manzullo E, Bonin SR. Spinal cord compression Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004:966-970. 6. Siddique MK, Messmann RA. Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins 2005:509-511. 7. Cervantes A, Chirivella I. Oncological emergencies. Ann Oncol 2005;15(suppl.4):iv299-iv306.

Bibliografie
1.

BOALA TROMBOEMBOLIC Tromboza asociat cancerului este recunoscut ca o cauz frecvent de mortalitate i morbiditate la pacienii cu boal malign. Boala tromboembolic (BTE), cunoscut i sub termenul de tromboembolism venos (TEV) include un spectru larg de manifestri, de la cea mai frecvent tromboza venoas acut (TVA) la cele mai severe tromboza venoas profund (TVP) i embolia pulmonar (EP). Circa 20% din toate episoadele venoase tromboembolice survin n relaie cu boala malign, aceasta fiind una dintre cele mai frecvente cauze de tromboembolism venos. Incidena TVP i EP la pacienii cu cancer este de 10-15%, iar BTE reprezint a doua cauz de deces la aceti pacieni. Mai mult, posibilitatea unui diagnostic de cancer este crescut n primii doi ani dup un prim episod de TEV [1].
Etiologie

Riscul crescut de tromboz este datorat eliberrii de ctre tumor a unui factor tisular cu efect procoagulant, responsabil pentru declanarea cascadei de coagulare extrinsec. Riscul cel mai crescut de BTE este

Urgene oncologice obstructive

10

asociat cu tumorile cerebrale, ovariene, pancreatice, prostatice, pulmonare i renale, fiind relativ sczut n neoplasmele de vezic urinar, sn, cap i gt (sfer ORL). Factorii de risc asociai cu BTE pot fi clasificai ca [2]: endogeni:

extrinseci:

Activitatea procoagulant tumoral (esut tumoral, factori tisulari) Rspunsul inflamator (factorul de necroz tumoral, TNF; interleukina 1, IL-1) Anomalii de coagulare (trombocitoz, activare plachetar, creterea nivelului de fibrinogen, activarea coagulrii)

Agenii citotoxici, thalidomid, terapia hormonal (tamoxifen, medroxiprogesteron), factorii de cretere hematopoietici (risc de TVP n 2-30%) Radioterapia (risc de TVP 3-8%) Staza venoas (compresia extrinsec, mobilitate redus, spitalizare ndelungat) Traumatismul venos sau arterial (cateterele) (risc de TVP 10-50%, risc de EP 1-15%) Interveniile chirurgicale prelungite Numeroi ageni citostatici determin frecvent flebit chimic i TVA: mecloretamin, antracicline, nitrozuree, mitomicin C, 5-fluorouracil, dacarbazin, epipodofilotoxine. Lasparaginaza inhib sinteza proteic, inclusiv a factorilor de coagulare, ceea ce poate determina fie hemoragie, fie tromboz; pacienii cu tulburri ale hemostazei prezint un risc crescut particular de tromboz dup tratamentul cu L-asparaginaz, deoarece aceasta scade activitatea antitrombinei III (AT-III). Tamoxifen este asociat cu evenimente tromboembolice, acest efect fiind amplificat prin asocierea cu agenii citostatici. Estrogenii cresc riscul de tromboembolism datorit scderii nivelului de protein S i creterii factorilor de coagulare. SCCS este aproape ntotdeauna asociat cu tromboza n sistemul venos toraco-cefalic i al membrelor superioare [3].

Diagnostic

Pacienii cu cancer sunt considerai iniial n grupa de risc mediu pentru BTE. Evaluarea i tratamentul BTE depind de starea general a pacientului i de scopul general al ngrijirii. Pentru unii pacieni sunt adecvate confirmarea diagnosticului i tratamentul cu anticoagulante (nu i dac pacientul este n stadiul terminal al bolii). Diagnosticul de tromboz venoas acut (TVA) numai pe baza edemului moale, a membrului cald i cianozei nu este corect, deoarece TVA pot fi relativ asimptomatice sau pot imita obstrucia limfatic sau compresiunea extrinsec a vaselor mari de ctre tumor sau adenopatiile pelvine/axilare. Dac starea general este bun i sperana de via este crescut se recomand investigaii precum venografia (standard de diagnostic, dar poate crete riscul de tromboz) i testele de screening (echografia n mod B util doar n detectarea TVA proximale, pletismografia,
Tromboza venoas acut

Urgene oncologice obstructive

11

reografia cu reflexie uoar). Dac testele de screening sunt negative (dup repetarea la o sptmn), TVA este exclus; dac sunt pozitive, se recomand o venografie pentru verificarea diagnosticului [5]. Riscul de EP dup TVA este redus, numai 20% din trombozele venoase progreseaz spre tromboz proximal. Pe baza evalurii clinice (anamnez, examen fizic), pacienii ambulatori pot fi mprii n urmtoarele grupe de risc pentru TVP [3]: risc minim (scor < 0, probabilitate 5% de TVP) risc mediu (scor 1-3, probabilitate 33% de TVP) risc crescut (scor > 3, probabilitate 85% de TVP)
TABEL 2. Evaluarea clinic a trombozei venoase profunde
Caracteristic* Scor Cancer activ / tratament oncologic 1 Paralizie, parez, sau imobilizare recent a extremitilor inferioare 1 Imobilizare la pat prelungit > 3 zile sau chirurgie major n ultimele 4 sptmni 1 Induraie localizat pe traseul de distribuie a sistemului venos profund 1 Edem al ntregului membru inferior 1 Edemul gambei la 10 cm sub tuberozitatea tibial (> 3 cm fa de piciorul asimptomatic) 1 Prezena venelor superficiale colaterale (non-varicoase) 1 Diagnostic alternativ susceptibil sau mai probabil dect cel de tromboz venoas profund 2
*la pacienii cu simptome la ambele membre inferioare, se va evalua membrul cel mai simptomatic [4]

Tromboza venoas profund

Msurarea nivelului plasmatic al D-dimerilor are numai un rol orientativ la pacienii cu cancer. n cazurile de negativitate se exclude un eveniment trombotic, ns nu se pot formula concluzii doar pe baza acestor nivele. Venografia de contrast este nc considerat ca test de referin pentru diagnosticul TVP, dar numeroasele dezavantaje ale acestei tehnici i limiteaz indicaiile la pacienii cu suspiciune echografic crescut, dar cu examen echo-Doppler negativ.
Embolismul pulmonar

Individual, examinarea clinic i radiografia simpl, testele simple de laborator nu sunt sensibile i nici specifice pentru diagnosticul de embolism pulmonar (EP). Totui, combinarea acestor date permite o evaluare mai precis a probabilitii de EP [3]:

Urgene oncologice obstructive

12

Istoric i factori de risc: istoric familial sau personal de tromboz venoas sau pulmonar, insuficien venoas la membrele inferioare, varice, traumatisme recente sau chirurgie (<1 lun), imobilizare recent, accident cerebral, bronhopneumopatie cronic obstructiv, cancer, insuficien cardiac, ischemie cardiac, sarcin sau perioad postpartum, utilizare de estrogeni (contraceptive, terapie de substituie), tamoxifen, thalidomid Examen clinic: dispnee, durere toracic / n membrul inferior, tuse recent iritativ, hemoptizie; semne vitale alterate (frecven respiratorie, tensiune arterial) Radiografia toracic: pleurezie, atelectazie n band, ascensionarea diafragmului (pareza nervului frenic) Gaze sangvine: PaO 2 , PaCO 2 , diferena PaO 2 alveolo-arteriolare, pH ECG: aspect S IQ III , hemibloc drept, alte semne de insuficien ventricular dreapt Diagnosticul poate fi precizat prin radiografie toracic, examen CT sau angiografie pulmonar. Msurarea D-dimerilor plasmatici are numai un rol informativ, iar testele de perfuzie/ventilaie (V/Q) trebuie analizate strict n contextul rezultatelor fals-pozitive frecvent asociate cancerului. n cazul suspiciunii de EP, se va cuta o eventual TVP asociat (examen echo-Doppler); trebuie exclus fibrilaia atrial n asociere cu hipertiroidismul (ECG, echocardiografie). EP este clasificat ca masiv n cazurile care se prezint cu hipotensiune sau oc, insuficien respiratorie acut, insuficien cardiac dreapt acut sau obstrucie de ven pulmonar (demonstrat angiografic sau scintigrafic la > 50% din cazuri), avnd un prognostic nefavorabil [6].
Principii de tratament

Principiile terapiei trombozei asociate neoplaziei includ: Se va iniia tratamentul neoplaziei primare Pacienii cu neoplasm sunt adesea rezisteni la terapia antitrombotic i prezint un risc crescut de sngerare ceea ce face dificil administrarea terapiei anticoagulante. Utilizarea terapiei anticoagulante este n general contraindicat la pacienii cu metastaze la nivelul SNC. Tumorile voluminoase, mai ales cele cu necroz central sau cu localizare mediastinal/pleural reprezint o contraindicaie relativ la terapia anticoagulant.

Urgene oncologice obstructive

13

Decizia de a trata BTE la pacientul cu cancer poate fi dificil: trebuie evaluate riscurile terapiei fa de beneficiile preconizate; sperana de via a pacientului, terapia concomitent i tipul de neoplazie pot influena decizia terapeutic. Scopul tratamentului BTE la pacientul cu cancer urmrete s reduc riscul de tromboz fatal sau de sngerare i s creasc calitatea vieii. n caz de tromboz la nivelul membrelor, se suprim cateterul periferic / central, se prescriu antiinflamatorii non-steroidiene (AINS) i se indic poziionarea adecvat cu/fr compresie controlat (ciorap elastic, Tubigrip) pentru diminuarea semnelor de hipertensiune venoas i reducerea incidenei sindromului post-trombotic [3]. Terapia anticoagulant Heparinele sunt glicozaminoglicani cu aciune plasmatic i celular. Heparinele clasice (nefracionate) i corespondenii cu greutate molecular (GM) redus ai acestora poteneaz activitatea antitrombinei III (AT-III), inhibnd factorii X i II ai coagulrii, i elibereaz un factor tisular inhibitor eficace n prevenirea EP fatal i a TVP. Se administreaz pe cale intravenoas (I.V.), n bolus sau n perfuzie continu, sau subcutanat (S.C.) (nu intramuscular!): n general, pe calea I.V. se administreaz iniial 10000 UI heparin sodic n bolus, urmat de 5000-10000 UI la fiecare 4-6 ore; la copii se administreaz iniial 100 UI/kg, apoi 50-100 UI/kg la fiecare 4-6 ore. n perfuzie se administreaz iniial 5000-10000 UI heparin sodic, urmat de 1000 UI/h cu debit constant. Pentru prevenia TE postoperator se administreaz 5000 UI heparin calcic S.C. Tratamentul cu heparin nefracionat necesit monitorizarea unor constante, precum timpul de coagulare (TC) Lee-White, ce trebuie meninut la valori de 2-3 x limita superioar a normalului (LSN), sau timpul de recalcificare Howell ale crui valori trebuie s rmn de 2-2.5 x LSN; timpul parial de tromboplastin activat (aPTT) i timpul de trombin (TT) trebuie meninute la valori de 2, i respectiv 2-3 x LSN. n general, pentru tratamentul iniial al accidentului tromboembolic acut se prefer heparina sodic I.V.(ajustarea dozelor se face mai uor). Se ncepe cu doze de 5000 UI (70 UI/kg) n bolus, apoi perfuzie continu cu 1000-1200 UI (15 UI/kg). Se va evalua aPTT dup 1h de la administrarea n bolus a heparinei, pentru a verifica dac pacientul este heparinizabil
Heparina clasic

Urgene oncologice obstructive

14

(nu este deficient n AT-III), apoi la 6h de la debutul terapiei i la fiecare 6h dup orice schimbare a dozei de heparin. Unii pacieni oncologici sunt refractari la heparin, ceea ce reflect nivelele reduse de AT-III, datorate consumului sau sintezei reduse (ex. L-asparaginaza este asociat cu nivele reduse de AT-III). Se administreaz S.C. n tratamentul tromboembolismului acut sau cronic. HGMM sunt preferate ca terapie cronic, caz n care administrarea se face la 12h (12.000 UI x 2/zi) iar monitorizarea aPTT se va face numai sptmnal. Dalteparina (Fragmin) este singura HGMM care se administreaz o dat pe zi, n doz de 5000 UI (200 UI/kg). HGMM prezint o eficacitate i o siguran crescut fa de cea a heparinelor nefracionate administrate I.V., fiind preferate att ca tratament ct i n prevenia BTE. Heparina utilizat i schema de administrare trebuie aleas individualizat de ctre medic. Monitorizarea nivelului factorului anti-X i aPTT se recomand numai n cazul tratamentului cu HGMM la pacieni cu disfuncii hepatice. La pacienii care au primit heparin nefracionat I.V., se va continua cu HGMM la 1/2 din doza pe ultimele 24h (ex. doza de 1000 UI/h I.V. este echivalent cu 12.000 UI S.C. x 2/zi). Dac terapia a fost iniiat cu HGMM pe cale S.C., doza iniial este de 7500-10000 UI x 2/zi; aPTT trebuie verificat la 6 ore dup a treia doz de heparin, trebuind s se menin (similar cu heparina I.V.) de 1.5-2 x LSN. Calea S.C. este mai puin recomandat cnd se trateaz evenimente acute deoarece debutul efectului este mai lent (dup 2-3 ore) iar ajustarea dozelor este mai dificil [1]. Dup primul episod de TVA, terapia anticoagulant se administreaz, n general, pentru 2-3 luni sau ca terapie pe termen lung n caz de recidive. Totui, datorit strii de hipercoagulabilitate asociat multor neoplazii, terapia pe termen lung se recomand frecvent chiar dup primul episod de BTE [7]. Este adesea tratamentul cronic de elecie al evenimentelor tromboembolice asociate cu boala malign. Totui, utilizarea sa este adesea complicat datorit efectelor secundare ale CHT (emez, trombopenie), interaciunilor medicamentoase, riscului de sngerare i
Warfarina (anti-vitamina K) Heparinele cu GM mic (HGMM)

Urgene oncologice obstructive

15

recidiv, monitorizrii laborioase. Un risc important dup utilizarea warfarinei este dezvoltarea purpurei fulminans la pacienii cu sindrom de coagulare diseminat (CID). Monitorizarea timpului de protrombin (TP) Quick sau a International Normalized Ratio (INR) nu este necesar n timpul administrrii de doze reduse de warfarin. Tratamentul empiric cu warfarin (1 mg/zi) scade riscul de tromboz, fr a induce un risc de hemoragie suplimentar. Riscul de sngerare n terapia pe termen lung cu warfarin este crescut la pacienii cu cancer avansat. Utilizarea HGMM n doz unic zilnic ofer o metod mai stabil i mai sigur de anticoagulare; la pacienii cu risc crescut, sigurana crete prin njumtirea dozei i administrarea sa n 2 prize zilnice. Agenii antiagregani plachetari Aspirina sau ali AINS i dipiridamol au nregistrat grade diferite de succes n prevenia evenimentelor tromboembolice la pacienii cu neoplazii. Trebuie ns manifestat precauie n administrarea acestor medicaii deoarece, frecvent, pacienii sunt trombocitopenici dup CHT i riscul de sngerare este crescut. Paracetamol poate afecta metabolizarea warfarinei, conducnd la o cretere a aPTT n urmtoarele 12-48 ore. Terapia fibrinolitic Este contraindicat relativ la pacienii cu boal neoplazic sistemic. Terapia antitrombotic (tromboliza) Sindromul de compresiune de cav superioar secundar trombilor vasculari ar putea fi tratat prin terapie trombolitic, dar aceasta nu este necesar n majoritatea cazurilor. Trombii prezeni > 7 zile sunt puin sensibili la tromboliz. Nu se administreaz terapia trombolitic la pacienii cu hemoragii tumorale. Dup terapia trombolitic este recomandat terapia anticoagulant cu heparin (mai ales la pacienii purttori de catetere), care va fi iniiat dup atingerea unui nivel de fibrinogen >1 g/l i unui aPTT < 2 n urma administrrii de streptokinaz/ urokinaz, sau imediat dup perfuzia cu activator de plasminogen tisular recombinant (rtPA). La pacienii cu trombi secundari ctre vena cav superioar datorai tumorii nu se recomand tratamentul trombolitic, dar se pot utiliza

Urgene oncologice obstructive

16

anticoagulante, iniial heparin i ulterior warfarin, pentru a preveni progresia acestora.


TABEL 3. Protocoale de tromboliz
Streptokinaz Urokinaz rtPA 250000 UI 4400 UI/kg 100 mg I.V. (bolus 20-30), apoi 100000 UI I.V. (perfuzie 24h) I.V. (bolus > 10), apoi 4400 UI/kg/h I.V. (perfuzie 12h) I.V. (perfuzie 2h)

Tratamentul trombozei venoase profunde

n prezena trombozei venoase profunde (TVP) i absena suspiciunii de embolism pulmonar sau tromboz profund sever (phlegmatia alba dolens, phlegmatia caerulea dolens) tratamentul va fi iniiat n ambulator. n toate celelalte cazuri, pacientul trebuie spitalizat. Tratamentul iniial al TVP const n administrarea I.V. de HGMM, urmat de terapia oral cu antagoniti de vitamin K pentru a menine INR la valori de 2.0-3.0. Pacienii tratai la domiciliu vor efectua administrri S.C. i vor fi supravegheai cu atenie. HGMM determin reducerea numrului de recidive al tromboembolismului venos, ncetinirea progresiei trombusului, reducerea sngerrilor majore, scderea mortalitii n cursul primelor 3 luni. Valorile trombocitelor trebuie supravegheate de dou ori pe sptmn n cursul tratamentului cu heparin datorit riscului de trombocitopenie indus medicamentos. Terapia cu cumarine va fi iniiat concomitent, n ziua 1. Dup 4-5 zile i cnd INR este mai mare de 2.0 timp de 2 zile consecutiv, terapia cu heparin va fi ntrerupt. Dei durata optim a tratamentului anticoagulant la pacienii cu cancer activ rmne necunoscut, acesta trebuie continuat cel puin 6 luni, iar dup unele opinii, pe termen nedefinit. Pacienii cu cancer care primesc antagoniti de vitamina K (ex. warfarina) pentru profilaxia secundar a BTE prezint, comparativ cu pacienii fr cancer, un risc de 3 ori mai crescut de recidiv, i de 2 ori mai mare de sngerri.
Tratamentul embolismului pulmonar

Heparina nefracionat sau HGMM pot fi utilizate ca terapie de prim linie n embolismul pulmonar (EP); nu exist indicaii de utilizare a HGMM n tratamentul EP masiv.

Urgene oncologice obstructive

17

Heparina nefracionat va fi administrat iniial n bolus I.V. de 5000 UI, apoi n perfuzie (1250 UI/h) cu dozare adaptat n funcie de aPTT. n cazurile de rezisten la heparin sau de cretere spontan a aPTT se recomand adaptarea dozelor la nivelul factorului anti-Xa (valori-int de 0.4-0.7 UI/ml). Valorile trombocitelor se vor verifica de 2 ori pe sptmn n cursul tratamentului. La pacienii cu catetere venoase centrale, profilaxia cu HGMM sau derivai cumarinici nu este indicat, deoarece nu reduce riscul de tromboz. Totui, administrarea profilactic poate fi eficient la pacienii cu trombofilie sau cu TVP. Administrarea de cumarinice va fi iniiat n ziua 1, i va continua ca i n cazul TVP, cu verificarea regulat a INR. Similar, durata optim a terapiei nu este cunoscut [8]. n concluzie, prin numeroasele interaciuni existente ntre cancer i sistemul hemostatic, tromboembolismul venos reprezint o complicaie frecvent i serioas a neoplaziilor (a doua de deces la pacientul cu cancer), datorat inclusiv terapiei antineoplazice, fiind considerat totodat un factor de prognostic negativ independent. Terapia anticoagulant va fi iniiat profilactic la pacientul oncologic cu factori de risc prezeni. Administrarea HGMM ca tratament al evenimentelor tromboembolice la pacienii cu cancer prezint mai multe avantaje, inclusiv n inhibarea creterii tumorale, constituind tratamentul preferenial al pacienilor cu TVP i EP [3]. Factorii de coagulare susin dezvoltarea cancerului, i este cert c pacienii cu terapie anticoagulant eficace prezint beneficii substaniale de supravieuire. Durata optim a tratamentului anticoagulant la pacienii cu cancer activ, precum i efectele antineoplazice ale acestuia trebuie precizate ns de studii ulterioare. Dozele i durata administrrii anticoagulantelor trebuie individualizate; riscul de recidiv a trombozei va fi contrapus, la fiecare pacient, riscului de hemoragie.
1. 2. 3. 4.

Bibliografie

Dotsenko O, Kakkar AK. Thrombosis and cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x81-x84. Pinedo H. Cancer and coagulation. In: 18th International Congress on Anti-Cancer Tratament (ICACT) Abstract book, Paris 2007:95-96. Jacot W, Pujol JL. Thromboembolic events. In: Kosimidis PA, ed. European Society of Medical Oncology Handbook of oncologic emergencies. Londra & New York: Taylor and Francies, 2005:8-17. Kakkar AJ, Levine M, Pinedo HM et al. Venous thrombosis in cancer patients: insights from frontline survey. Oncologist 2003;8:381-388.

Urgene oncologice obstructive


5. 6. 7. 8.

18

Baron JA, Gridley G, Weiderpass E et al. Venous thromboembolism and cancer. Lancet 1998; 351(9109):1077- 1080. Horton J. Venous thrombotic events in cancer: the bottom line. Cancer Control 2005;12(suppl.1):31-37. Sallah S, Wan JY, Nguwyen NP. Venous thrombosis in patients with solid tumors: determination of frecquency and characteristics. Thromb Haemost 2002;87:575-579. Prandoni P, Picciolini A, Giorami A. Cancer and venous thromboembolism: an overview. Haematologica 1999;84:437-445.

19

Urgene oncologice metabolice sau hormonale Incidena tulburrilor biochimice n bolile maligne este de 10-20%. Cancerele care prezint cel mai frecvent astfel de sindroame (20-40%) sunt cancerul de sn, cancerul bronho-pulmonar epidermoid i cancerele genito-urinare. Sindroamele biochimice sunt rare n cancerul de prostat, cell pulmonar microcelular, gastric i colo-rectal. HIPERCALCEMIA Hipercalcemia, definit drept creterea concentraiei serice a calciului ionizat peste limitele normale, este cea mai frecvent perturbare metabolic la pacienii cu cancer, putnd surveni n asociere cu metastazele osoase, dar i n absena oricrei afectri directe; trebuie difereniat de creterea nivelelor de calciu seric prin hiperparatiroidism. Neoplaziile cel mai frecvente asociate cu hipercalcemie sunt cancerul mamar (50%), bronho-pulmonar, renal i hemopatiile maligne (15%), care determin afectare osoas difuz, dei ntr-un numr redus de cazuri (10%) nu exist dovada acesteia [1]. La pacienii fr evidene imagistice de afectare osoas, patogenia hipercalcemiei pare s fie secundar mediatorilor umorali (ex peptidul similar hormonului paratiroidian, PTH-like), unor citokine cu activitate osteolitic potent desemnai sub numele de factori activatori ai osteoclastelor (FAO) i/sau unor prostaglandine. Dac pacientul prezint hipoalbuminemie, concentraia plasmatic a calciului total poate da impresia fals de normalitate. Exist mai multe metode de corecie a cantitii de calciu n funcie de nivelul hipoalbuminemiei, aparinnd diferitelor laboratoare. De exemplu, formula utilizat de ctre Oxford Radcliffe Hospital Trust este:
Calciul corectat [mmoli/l] = calciul msurat + 0.22 x (42 albumina [g/l])

DIAGNOSTIC

Severitatea simptomelor nu este corelat ntotdeauna cu gradul de hipercalcemie. Uneori, creteri reduse pot determina apariia simptomelor i invers. Principalele simptome n hipercalcemia uoar (pacient ambulator) sunt oboseala, letargia, apatia, slbiciunea, anorexia, constipaia, rareori poliuria i polidipsia.

Urgene oncologice metabolice

20

Hipercalcemia sever se caracterizeaz prin grea, vrsturi, ileus (determin de obicei deshidratare i colaps cardio-vascular), delir, ameeal, com. Simptomele severe se pot instala rapid, fr existena unui prodrom n antecedente. Hipercalcemia foarte sever (Ca2+ > 4 mmoli/l) este n general letal fr tratament, datorit insuficienei renale acute i aritmiilor cardiace. Uneori sunt prezente semne i simptome neurologice (sindromul de neuron motor superior, scotomul, ataxia, modificrile de dispoziie, ce pot mima simptomele clinice ale metastazelor cerebrale), disfagia pentru solide i lichide, sau precipitarea/exacerbarea durerii. Hipercalcemia poate fi asociat cu prezena unui cancer ocult. Diagnosticul este stabilit pe baza simptomelor clinice i confirmat prin analizele de snge, dar trebuie fcut diagnosticul diferenial cu hipervitaminoza D sau cu sindromul lapte-alcaline. Hipercalcemia malign coexist cu o stare de alcaloz metabolic hipocloremic (concentraia plasmatic a Cl < 98 mmoli [mEq]/l), n timp de hiperparatiroidismul primar este nsoit de acidoz hipercloremic (Cl > 103 mmoli [mEq]/l), ca urmare a afectrii resorbiei renale a bicarbonatului [3].
Tratament

Nu se va trata niciodat o complicaie potenial letal la un pacient muribund! Indicaiile de tratament pentru corectarea calcemiei se stabilesc n urmtoarele situaii: concentraia plasmatic de calciu corectat > 2.8 mmoli/l prezena unor simptome atribuite hipercalcemiei primul episod de hipercalcemie / reapariia dup o perioad mai lung n cazul n care se consider c tratamentul va determina efectele scontate, pe baza rezultatelor obinute la tratamentul primei crize dorina pacientului de a i se administra o terapie I.V. i de a i se face teste de snge Supravieuirea medie la pacieni cu cancer avansat, dup corectarea hipercalcemiei, a fost de 5 sptmni, cu variaii de la 3-4 zile pn la mai mult de 1 an. Tratamentul are un efect important asupra delirului, strii de confuzie mental, setei, poliuriei i constipaiei, i mai puin manifest pe starea general, oboseal, anorexie [2].

Urgene oncologice metabolice

21

Rehidratarea Rehidratarea i restaurarea volumului intravascular reprezint cel mai important pas iniial n terapia hipercalcemiei. Rehidratarea trebuie efectuat cu ser fiziologic cu suplimentare de potasiu 3-6 l/24h, timp de 48 ore, urmat de administrarea unei cantiti de 2-3 l/24 ore pn la normalizare. Administrarea de ser fiziologic are un efect benefic n hipercalcemie, prin mbuntirea ratei de filtrare glomerular i stimularea eliminrii urinare, sodiu-mediate, a calciului. Soluia salin administrat singur va reduce concentraia plasmatic de calciu cu 0.2-0.4 mmoli/l. Diureza salin Dup restaurarea adecvat a volumului intravascular, se poate recurge la diureza forat. Astfel, perfuzia I.V. de soluie salin determin o scdere semnificativ a resorbiei tubulare (competitive cu sodiul) a calciului. Datorit cantitilor mari de soluie salin necesare pentru corecia hipercalcemiei, este recomandabil a se monitoriza continuu presiunea venoas central. Administrarea de soluie salin normal (NaCl 0.9%) 250-500 ml/h, asociat cu administrarea de furosemid 20-80 mg I.V. la fiecare 2-4 ore, rezult ntr-o diurez calcic semnificativ i o scdere moderat a calciului seric la majoritatea pacienilor, ns necesit dotare pentru urgene medicale i nu sunt indicate n tratamentul paliativ. Acest tip de terapie necesit monitorizarea strict a statusului cardio-pulmonar pentru a prentmpina suprancrcarea lichidian; supravegherea electroliilor este necesar pentru evitarea pierderilor de sodiu, potasiu, magneziu i ap. n unele cazuri, perfuzia de soluie salin cu un ritm de 125-150 ml/h i asocierea de furosemid 40-80 mg I.V. x 1-2/zi poate reduce calciul seric pn la instalarea efectului altor terapii menite s inhibe resorbia osoas. Bisfosfonaii Bisfosfonaii reprezint un grup de medicamente care inhib activitatea osteoclastic, (i n consecin resorbia osoas) ns nu i resorbia de calciu la nivelul tubilor renali, mediat prin intermediul proteinelor de tip PTH-like. Datorit unei absorbii intestinale slabe bisfosfonaii se administreaz iniial pe cale I.V. Tratamentul cu bisfosfonai este prezentat i n capitolul Metastazele osoase.

Urgene oncologice metabolice

22

Principalele tipuri de bisfosfonai sunt: Etidronat se administreaz iniial 7.5 mg/kg/zi I.V., timp de 3 zile, apoi zilnic P.O.; tratamentul iniial P.O. este ineficient. Efectul se produce n < 2 zile, cu un maxim la 4-6 zile de tratament, i o durat de 10-12 zile. Restaureaz nivelul normal al calcemiei n doar 15-40% din cazuri, mai ales prin inhibarea osteoclastelor. Clodronat se administreaz I.V./P.O., n doza iniial de 1500 mg/zi, sau 300-600 mg/zi, timp de 5 zile, i ulterior P.O. Efectul apare n mai puin de 2 zile, cu un maxim dup 3-5 zile i o durat total de 10-15 zile. Acioneaz prin inhibarea osteoclastelor i restabilete normocalcemia n 40-80% din cazuri. Pamidronat se administreaz I.V., n doz iniial de 30-60 mg, repetat la fiecare 3-4 sptmni. Dac dup o sptmn de tratament rspunsul este foarte slab, se vor administra 60-90 mg. Tratamentul P.O. iniial este eficient, dar efectele secundare gastro-intestinale ar fi prea mari. Efectul se instaleaz n < 3 zile, cu maximul dup 5-7 zile. Acioneaz att prin inhibarea osteoclastelor, ct i prin stimularea osteoblastelor, i restabilete nivelul normocalcemic n 70-90% din cazuri (mult mai eficient dect etidronat i clodronat), pe o durat de 18 zile>
Doza administrat se stabilete n funcie de nivelul calciului plasmatic: Ca2+ < 3 mmoli/l 30 mg perfuzie I.V. cu 250 ml ser fiziologic, n > 30 minute Ca2+ = 3-3.5 mmoli/l 60 mg perfuzie I.V. cu 250 ml ser fiziologic, n > 60 minute Ca2+ > 3.5 mmoli/l 90 mg perfuzie I.V. cu 500 ml ser fiziologic, n > 90 minute

Acidul zoledronic este un bisfosfonat de generaia a III-a cu eficacitate crescut, mai ales pe metastazele cu caracter osteoplastic din cancerele de prostat. Se administreaz de 4 mg I.V. (perfuzie 15). Trebuie supravegheat funcia renal; nu se recomand la pacieni cu insuficien renal sever (creatininemie > 400 mmol/l sau > 4.5 mg/dl). Poate normaliza nivelul calciului seric n 87-88% din cazuri, iar durata rspunsului de 32-43 de zile. Acidul ibandronic la majoritatea pacienilor cu hipercalcemie sever (calcemie corectat cu albumina > 3 mmoli/l sau > 12 mg/dl) este adecvat o doz unic de 4 mg, n timp ce la cei cu hipercalcemie redus/moderat, doza eficace este de 2 mg. n majoritatea cazurilor, calcemia poate fi readus la valori normale n 7 zile. Tabel 1. Medicaia cu bisfosfonai n hipercalcemia de cauz neoplazic
Medicaie Doza

Urgene oncologice metabolice


Pamidronat (Aredia) Clodronat (Clastoban, Bonefos) Etidronat (Etidronat) zile Zoledronat (Zometa) Ibandronat (Bondronat)
*Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

23

30-60 mg I.V. (perfuzie 2h)* Ca2+ 12-13.5 mg/dl 60-90 mg I.V. la 4-24h* 1.6 g I.V. (perfuzie lent) 7.5 mg/kg/zi I.V., 3 zile* sau 20 mg/kg P.O., 30 4 mg I.V. (perfuzie 15-30)* 4 mg I.V. (perfuzie 1h)*

Pamidronat i acidul zoledronic sunt de obicei bine tolerate, fr efecte secundare severe. Se poate consemna ocazional febr moderat (1C peste normal) i tranzitorie (prin eliberarea de citokine din osteoclaste), durere, tumefacie, eritem, induraie la locul injectrii (20% din cazui); se pot observa hipocalcemia, hipokalemia, hipomagnezemia (15% din cazuri). Se vor utiliza cu pruden la pacienii cu deficiene ale funciei renale. Mitramicina (plicamicina) Corecia rapid a hipercalcemiei se poate obine i prin administrarea unei doze reduse de mitramicin (citostatic, inhibitor potenial al osteoclastelor), care scade concentraia calciului plasmatic n 6-48 ore. Este eficient la mai mult de 80% din pacieni, cu o durat a rspunsului de 3-7 zile, i se poate administra n asociere cu bisfosfonaii. Se administreaz o doz iniial de 25 g/kg (aproximativ 1.5 mg), printr-o perfuzie I.V. cu durat de 2 ore sau o injecie I.V. lent. Se repet administrarea la 48 ore, pn la o doz total < 150 g/kg (< 10 mg), n prima sptmn. Dozele mai mari sau intervalele mai scurte de administrare cresc riscul toxic hepatic i renal, posibilitatea apariiei unei diateze hemoragice i trombocitopenia. n caz de insuficien renal, doza iniial se va reduce la 15 g/kg (1 mg), iar doza total administrat n prima sptmn va fi <100 g/kg (< 7 mg). Mitramicina nu va fi utilizat la pacieni cu supresie medular sau cu tendin la sngerri de cauz neexplicat. Calcitonina Calcitonina de somon are un efect de scdere rapid (2-4h) a calciului plasmatic, prin inhibarea activitii osteoclastelor, dar i reabsorbia tubular renal a calciului, i se administreaz de regul mpreun cu bisfosfonaii (efect mai rapid). Se administreaz I.M., S.C. sau intrarectal, cu aceeai eficien de obicei 4 UI/kg x 2/zi; dac rspunsul nu este satisfctor, dup 1-2 zile se va crete doza la 8 UI/kg x 2/zi, i eventual x 4/zi. Efectul maxim se obine la o doz zilnic de 100 UI, i

Urgene oncologice metabolice

24

dureaz 2-3 zile. Dozele mai crescute de calcitonin sunt mai puin eficiente, datorit supresiei exprimrii de receptori la nivelul membranei osteoclastelor. Dei iniial majoritatea pacienilor rspund la tratament, fenomenul de tahifilaxie se va dezvolta rapid. Recidiva poate fi ntrziat cu 6-9 zile prin utilizarea concomitent a corticosteroizilor, dar pe termen mai lung, combinaia nu este la fel de eficient ca asocierea mitramicinei cu bisfosfonai. Fosfatul Fosfatul inhib, de asemenea, activitatea osteoclastelor. Administrarea I.V. de fosfat neutru 2-3 g/zi este eficient i are o aciune rapid (minute). Restabilete calcemia normal la 1/3 dintre pacieni, durata de aciune fiind de 2-3 zile. Complexele insolubile fosfat-calciu se depoziteaz n oase i n esuturile moi. Poate determina hipotensiune i insuficien renal acut, n special n cazul hiperfosfatemiei i a disfunciilor renale preexistente. Insuficiena renal cu concentraie de fosfat >5 mg/dl este o contraindicaie de administrare. Efectele adverse (greaa i diareea) limiteaz doza administrat. Corticosteroizii Mecanismele implicate n scderea nivelului calciului seric de ctre corticosteroizi sunt multiple, principalul fiind inhibarea resorbiei osoase.Doze mari de hidrocortizon (sau echivalentele sale), de 250-500 mg I.V. la 8 ore, pot fi eficace n tratamentul hipercalcemiei asociate cu limfoproliferrile maligne, precum limfoamele non-Hodgkin i mielomul multiplu. Totui, efectul de scdere a calciului seric este lent. Terapia de meninere trebuie efectuat cu prednison 10-30 mg/zi P.O. n afara situaiilor menionate, corticosteroizii nu sunt recomandai n tratamentul hipercalcemiei de cauz malign datorit rspunsului foarte slab, dar sunt utilizabili ca adjuvani ai calcitoninei administrate S.C. Dac alte tratamente mai eficiente nu sunt disponibile, la pacienii cu cancer mamar, renal, mielom malign, leucemie sau limfom se va administra prednisolon 60 mg/zi (doz unic) sau dexametazon 8 mg/zi; dozele mai mici nu sunt eficiente. Octreotid Acest analog de somatostatin este utilizat cu succes n tratamentul hipercalcemiei asociate cu tumorile neuroendocrine, rezistent la alte tratamente.

Urgene oncologice metabolice

25

Nitratul de galiu (Ganite) n doze de 100-200 mg/m2 I.V. (perfuzie continu 5 zile), inhib direct osteoclastele i crete calciul osos, fr a produce efecte citotoxice pe celulele osoase; restaureaz normocalcemia la 75-85% dintre pacieni (n special cei non-oligurici, care nu rspund la pamidronat), cu debutul aciunii la 24-48 ore. Inhibitorii prostaglandinici AINS inhib ciclooxigenaza i blocheaz sinteza de prostaglandine. Inhibitorii de prostaglandine sunt eficace n rarele cazuri de metastaze de cancer renal i carcinom epidermoid bronho-pulmonar, indometacin 50 mg x 3/zi fiind unul din cei mai poteni. Acidul acetilsalicilic (aspirina) 1 g x 3/zi poate fi eficace n anumite cazuri. Hemodializa Trebuie preconizat n asociere cu alte tratamente hipocalcemiante la pacieni cu valori ale calciului seric de 18-20 mg/dl i/sau care prezint simptome neurologice dar sunt stabili hemodinamic [5].
Modalitatea practic de abordare a hipercalcemiei moderate/ severe [4]: rehidratare cu ser fiziologic administrarea de bisfosfonai (pamidronat sau acid zoledronic) continuarea diurezei saline (ser fiziologic 0.9% + furosemid)

Olsen M, Finley JP. Hypercalcemia. In: Shelton BK, Ziegfeld CR, Olsen MM, eds. The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins. Manual of cancer nursing. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004:510-520. 2. Siddique MK, Messmann RA. Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:509- 511. 3. Fojo AT. Metabolic emergencies. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology, 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:2297-2299. 4. DeAngelo DJ. Metabolic emergencies in oncology hypercalcemia. In: Chang AE, ed. Oncology: an evidence-based approach. Springer, New York 2006: 1315- 1317. 5. Rotery S, Van Belle S. Hypercalcemia. In: Kosimidis PA, ed. European Society of Medical Oncology Handbook of oncologic emergencies. Londra & New York: Taylor and Francies 2005:68-75.

Bibliografie
1.

SINDROMUL DE LIZ TUMORAL Sindromul de liz tumoral (SLT) poate surveni n toate tumorile cu ritm rapid de cretere, foarte sensibile la chimioterapie (CHT), care elibereaz subsecvent coninut intracelular (ca urmare a citolizei). SLT se exprim prin anomalii metabolice: hiperuricemie, hiperkaliemie, hipocalcemie i hiperfosfatemie. Manifestrile clinice grave ale SLT

Urgene oncologice metabolice

26

includ convulsiile, insuficiena renal acut i aritmiile cardiace severe (tahicardia ventricular, fibrilaia ventricular), care reprezint principala cauz de deces a acestor pacieni. Este imperios necesar cunoaterea factorilor de risc privind iminena SLT n cursul CHT, precum i msurile terapeutice ce trebuie ntreprinse prompt. Factorii de risc pentru SLT includ:

Tratamentul tumorilor cu risc crescut de dezvoltare a SLT trebuie asociat cu administrarea de allopurinol 300 mg/zi P.O. cu cel puin 24h naintea iniierii CHT, i 600 mg/zi P.O. n zilele 1 sau 2. Urina trebuie alcalinizat (pH>7), cu meninerea unei diureze normale, constante (aproximativ 100-150 ml/h). Alcalinizarea urinei se poate obine prin adugarea unei ampule cu soluie cristaloid de bicarbonat de sodiu 44.6 mEq la fiecare litru de lichid perfuzat, sau prin administrarea de acetazolamid 250 mg x 2/zi P.O. Dac diureza nu este suficient, se va recurge la furosemid 20 mg I.V. naintea fiecrui ciclu de CHT, la pacienii cu risc de SLT se vor monitoriza electroliii serici, fosfaii, calcemia, acidul uric i nivelele de creatinin. Valorile crescute ale LDH, acidului uric sau creatininei pot identifica un pacient cu risc crescut. La pacienii cu risc crescut de SLT (limfoame, leucemii, mase tumorale voluminoase), aceti parametri trebuie verificai la fiecare 6 ore n primele 24-48 ore dup CHT. n caz obinerii unor valori anormale, dozrile se repet la fiecare 6-12 ore pn la completarea CHT i normalizarea valorilor. HIPERFOSFATEMIA Prin chelarea calciului seric, hiperfosfatemia este responsabil pentru dezvoltarea insuficienei renale (datorate depunerii cristalelor de fosfat de calciu la nivelul parenchimului renal), i de asemenea pentru apariia de calcificri la nivelul vaselor i al valvulelor cardiace, al articulaiilor sau al pielii (determinnd prurit uremic).

neoplazii cu volum celular mare (leucemie acut, limfoame high-grade, tumori mari) tumori cu rat de diviziune rapid, nalt chimiosensibile (carcinoamele bronho-pulmonare microcelulare, tumorile germinale) pacieni oncologici cu valori ale lactatdehidrogenazei (LDH) moderat crescute insuficiena renal preexistent [1]

Urgene oncologice metabolice

27

n caz de hiperkaliemie sau hipocalcemie concomitent se va efectua o ECG, care va fi repetat pn la dispariia eventualelor anomalii. Hiperfosfatemia poate fi tratat cu hidroxid de aluminiu P.O. HIPOCALCEMIA Spre deosebire de alte manifestri ale SLT, hipocalcemia este o manifestare direct a hiperfosfatemiei. Hipocalcemia este definit ca un nivel al calciului seric mai redus de 2.1 mmoli/l (8.5 mg/dl); totui, numai 10% dintre aceti pacieni prezint diminuarea calciului ionizat. Hipoalbuminemia reprezint principala cauz a reducerii nivelului seric al calciului la pacienii cu boal sever. Alcaloza prin hiperalcalinizare conduce la creterea calciului legat de proteine i determin reducerea consecutiv a nivelului de calciu ionizat care trebuie msurat. Dup transfuzii de snge repetate poate surveni o hipocalcemie tranzitorie (datorat utilizrii citratului ca anticoagulant). Hipocalcemia poate provoca uneori simptome semnificative clinic: spasme musculare, crampe carpo-pedale i, n cazuri severe, tetanie, spasm laringian sau convulsii. Intervalul QT se poate prelungi, ceea ce conduce la aritmii ventriculare. Rareori, pacienii devin iritabili, deprimai sau psihotici ca o consecin a hipocalcemiei prelungite [1]. Tratamentul hipocalcemiei, n absena hipomagneziemiei, presupune: Administrarea I.V. a 100-200 mg calciu elemental (1-2 g calciu gluconic) n 10-20 minute. Deoarece aceasta nu corecteaz hipocalcemia dect n decurs de 2-3h, se va administra i o perfuzie I.V. lent (0.5-1.5 mg/kg/h) de calciu gluconic 10% (90 mg calciu elemental ntr-o fiol de 10 ml). Se poate utiliza i clorur de calciu 10% (272 mg calciu elemental ntr-o fiol de 10 ml) administrat I.V. lent (5-10 ml n 10-20 minute) n 100 ml de glucoz 5% sau ser fiziologic. Doza se repet dac simptomatologia persist. Valorile calcemiei trebuie monitorizate la fiecare 4-6h i hipomagneziemia trebuie corectat la nevoie. Corectarea nivelelor serice de fosfat va ameliora i nivelele de calciu seric, prin diminuarea depozitelor de calciu fosfat insolubil din leziunile metastatice. La pacienii cu hipocalcemie persistent, poate fi utilizat calcitriol. Hemodializa este aproape totdeauna necesar n acest timp! [2]

Urgene oncologice metabolice

28

HIPERKALIEMIA Hiperkaliemia reprezint principala perturbare electrolitic potenial fatal n cursul SLT, definit ca o cretere a nivelului plasmatic al potasiului (K+) peste 5.0 mmoli/l (5 mEq/l) datorit eliberrii de detritusuri celulare prin liz celular. Trebuie excluse cauzele iatrogene (administrarea de K+), mai ales la pacienii cu insuficien renal. Cea mai sever manifestare a hiperkaliemiei este aritmia ventricular. Toxicitatea cardiac nu se coreleaz cu gradul hiperkaliemiei. Modificrile ECG includ: creterea amplitudinii undei T, adesea cu aspect ascuit, alungirea intervalelor PR i QRS, blocuri A-V i flutter; adesea, complexul QRS nglobeaz unda T, rezultnd o singur und care frecvent se continu n fibrilaie ventricular sau asistolie. n faa suspiciunii de kiperkaliemie se va confirma dac aceasta nu este anodin. Toi pacienii cu hiperkaliemie necesit efectuarea examenului ECG; trebuie ntrerupte toate medicaiile ce interfer cu metabolismul K+: -blocante, diuretice economisitoare de K+, antiinflamatorii nonsteroidiene (AINS), inhibitori ai enzimei de conversie [1]. Tratamentul hiperkaliemiei depinde de nivelul potasiului seric: La valori uor/moderat crescute, se oprete aportul de potasiu i se administreaz rini schimbtoare de ioni La valori ale potasiului plasmatic de 6.5 mEq/l, dac pacientul este asimptomatic i fr semne ECG de hiperkaliemie, se vor administra rin schimbtoare de ioni. Dac situaia este urgent (toxicitate cardiac, paralizie i/sau valori ale potasiului >6.7-7.0 mEq/l) se va lua n considerare administrarea de:
calciu gluconic 10% 10-30 ml I.V. (bolus 2-5), repetat dup 5 minute, dac semnele ECG persist; debutul aciunii la 0-5 minute, durata 1 or insulin 10-20 UI n 500 ml de glucoz 10% I.V. (perfuzie 1h), sau 10 UI ntr-o fiol de glucoz 33% I.V. (bolus > 5); debutul aciunii la 15-60 minute, durata 4-6 ore bicarbonat de sodiu 7.5% 45 mEq (1 fiol) (bolus > 5), repetat dup 30 minute, dac este necesar; debutul aciunii la 30-60 minute, durata mai multe ore antagonist 2-adrenergic (ex. albuterol 10-20 mg n 4 ml ser fiziologic, nebulizat timp de 10 minute) pentru a induce scderea nivelelor serice prin stimularea transportului de potasiu n muchiul scheletic; debutul aciunii la 15-20 minute, durata 2-4 ore

Dac semnele clinice nu dispar i/sau nivelul potasemiei nu ncepe s scad, se va pregti pacientul pentru hemodializ [3] Se poate recomanda urmtoarea schem de tratament:

Urgene oncologice metabolice

29

la pacienii cu valori ale K+ 5.5 mEq/l se va crete hidratarea I.V. utiliznd soluii saline n asociere cu o singur doz de furosemid 20 mg I.V. Alcalinizarea urinei nu este probabil benefic per se. la pacienii cu nivele ale K+ de 5.5-6.0 mEq/l se va crete hidratarea I.V., i se vor administra furosemid i rin polistiren sulfonat 30 g (cu sorbitol). la pacienii cu nivele ale K+ >6.0 mEq/l sau evidena aritmiei cardiace se pot administra 10 ml de calciu gluconic 10% I.V. Dializa ar putea fi necesar [4]. HIPERURICEMIA I INSUFICIENA RENAL Insuficiena renal hiperuricemic poate fi prentmpinat prin: identificarea pacienilor cu risc crescut de dezvoltare a SLT administrarea de allopurinol 300 mg/zi, cu cteva zile nainte de nceperea CHT, cu doze individualizate astfel nct s se menin valorile acidului uric < 7 mg/dl. insuficiena renal acut hiperuricemic este obinuit refractar la intervenii conservative (hidratare, diuretice) i pacienii necesit hemodializ. Alte urgene oncologice care pot surveni n relaie cu tratamentul includ reaciile anafilactice, cistita hemoragic, toxicitatea hematologic i altele [5].
Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. Ambrosio KL. Tumor lysis syndrome. In: Shelton BK, Ziegfeld CR, Olsen MM, eds. The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins. Manual of cancer nursing. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004:560-570. Siddique MK, Messmann RA. Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:509-511. DeAngelo DJ. Metabolic emergencies in oncology hipocalcemia. In: Chang AE, ed. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:1315-1316. Fojo AT. Metabolic emergencies. In: DeVita VT Jr, Helmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:2297-2299. Kraemer DM, Wilms K. Acute tumor lysis syndrome. In: Kosimidis PA, ed. European Society of Medical Oncology Handbook of oncologic emergencies. London & New York: Taylor and Francies, 2005: 76-82.

HIPONATREMIA. SINDROMUL SECREIEI INADECVATE DE ADH (SSIHA) Hiponatremia este o anomalie cu potenial letal, cu cauze multiple (cel mai frecvent hiperproteinemia, hiperlipidemia, hiperglicemia,

Urgene oncologice metabolice

30

administrarea de manitol sau diuretice de ans). Hiponatremia hipotonic este datorat tipic fie aportului crescut de ap, fie pierderii primar / secundare de sodiu (Na+). Hiponatremia prin suprancrcare volemic este cauzat de acumularea de fluide n compartimentul extracelular prin reducerea volumului circulant (insuficien cardiac, ciroz hepatic, sindrom nefrotic, arsuri, vomismente, diaree, fistule, tuburi de dren) [1]. n cea de-a doua situaie, este important de reinut c hiponatremia este o manifestare a unei varieti de boli, i trebuie difereniat de pseudohiponatremie (scderea non-fiziologic a valorilor Na+ plasmatic). Pentru investigarea cauzei hiponatremiei se va msura osmolaritatea plasmatic i urinar, i concentraia urinar de Na+ i de K+. Sindromul secreiei inadecvate de hormon antidiuretic (SSIHA) trebuie ntotdeauna luat n considerare cnd un pacient se prezint cu hiponatremie. SSIHA se datoreaz eliberrii non-fiziologice a argininvasopresinei din celulele tumorale. Hiponatremia din SSIHA se asociaz cu hiposmolaritate plasmatic, hiperosmolaritate urinar i excreie urinar crescut de sodiu, fr depleie volemic plasmatic. Se vor exclude alte cauze de hiponatremie precum insuficiena renal, hipotiroidismul sau insuficiena corticosuprarenalian. Dei SSIHA poate fi determinat de medicamente cum ar fi antidepresivele, IECA i agenii citostatici (ciclofosfamid, vincristin, melfalan, cisplatin sau vinorelbin), de unele proceduri chirurgicale i unele tumori benigne pulmonare, cea mai frecvent cauz o reprezint cancerul bronhopulmonar microcelular (small-cell, CBPM). Dei numai circa 10-15% dintre pacienii cu CBPM se prezint cu SSIHA, la majoritatea se vor nregistra coloraii pozitive pentru arginin-vasopresin. Hiponatremia confer un prognostic nefavorabil cnd se asociaz cu cancerul bronhopulmonar. Dei majoritatea pacienilor cu SSIHA sunt asimptomatici, manifestrile clinice sunt n relaie direct cu severitatea hiponatremiei. Modificrile precoce includ: anorexia, depresia, iritabilitatea, letargia, crampe musculare, astenie muscular i modificri comportamentale. Cnd valorile sodiului plasmatic scad < 120 mEq/l pot surveni simptome neurologice: depresia reflexelor profunde osteo-tendinoase, paralizie pseudobulbar, convulsii i com.

Urgene oncologice metabolice


Tratament

31

Cnd SSIHA este determinat de o neoplazie, tratamentul optim este cel al tumorii active. n cazul CBPM, chimioterapia trebuie iniiat ct mai curnd posibil pentru a controla situaia metabolic. Dac nu este disponibil o terapie specific, sau tumora dezvolt rezisten la CHT, se va lua n considerare restricia hidric i administrarea de demeclociclin 600 mg/zi (efect inhibitor modest pe arginin-vasopresin la nivel renal). La pacienii cu hipovolemie, restaurarea volumului circulant determin eliberarea de arginin-vasopresin i crete excreia apei libere. La pacienii cu hiponatremie sever (cu semne i simptome neurologice) se va institui administrarea de soluie salin hiperton (pentru a evita riscul de mielinoliz pontin, se va asigura creterea sodiului plasmatic cu un ritm de pn la 1-2 mmoli/l/h) [2].
Bibliografie
1. 2. DeAngelo DJ. Metabolic emergencies in oncology hyponatremia. In: Chang AE, ed. Oncology: an evidence-based approach. New York: Springer, 2006:1315-1317. Siddique MK, Messmann RA. Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. In: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:509-511.

La doze de cisplatin de 50 mg/m2, hidratarea cu 2-3 litri de fluid i diureza forat (> 100 cm3/h) determin o scdere dramatic a nefrotoxicitii. La doze de peste 100 mg/m2, riscul crete foarte mult, motiv pentru care pacienii trebuie hidratai cu minimum 6 ore naintea terapiei, se utilizeaz furosemid, iar diureza trebuie s fie de cel puin 100 cm3/h naintea administrrii de cisplatin [1]. O alt metod de prevenie a toxicitii cisplatin const n administrarea circadian: administrat la orele 6oo p.m., aceeai doz este mai puin toxic dect la 6oo a.m. (cercetrile lui Hrushesky). Citoprotectorul ethiol (WR2721) ar putea diminua toxicitatea cisplatin, permind administrarea unor doze mai crescute.

INSUFICIENA RENAL ACUT POST-CHIMIOTERAPIE Insuficiena renal acut (IRA) la pacienii cu cancere poate fi datorat mai multor cauze, cele mai frecvente fiind fenomenele obstructive cu hidronefroz (cancere uro-genitale), chimioterapia, sindromul de liz tumoral sau unele antibiotice. IRA post-terapie survine cel mai frecvent dup administrarea de cisplatin. Frecvena IRA dup terapia cu cisplatin (doze > 50 mg/m2) este de 1-3% din cazuri (pn la 75% din cazuri la pacienii deshidratai, cu diaree sau disfuncii renale prealabile).

Unii terapeui preconizeaz administrarea cisplatin n decurs de 6 ore, pentru a diminua nivelul de cisplatin nelegat. Experiena clinic sugereaz c dozele crescute administrate n perioade scurte de timp nu sunt asociate numai cu nivele de crescute de creatinin, ci i cu incidena

Urgene oncologice metabolice

32

crescut a anomaliilor tubulare (pierderi de magneziu, potasiu i hipofosfatemie). Chiar i dup o singur doz de cisplatin apar modificri biochimice i citologice, ca evidene ale leziunilor tubulare, al cror intervalul de refacere este de 2 pn la 3 sptmni. Gradul de refacere a leziunilor renale este variabil, i o serie de pacieni prezint scderi discrete ale clearance-ului de creatinin la peste 10 ani de la tratamentul cu cisplatin. Mai ales pacienii tratai pentru cancere testiculare (4 cicluri BEP sau EP numai n prima linie) rmn cu valori crescute ale creatininei, alterri ale sistemului renin-angiotensin (mediate posibil prin pierderea de Mg2+) i hipertensiune arterial. Dintre antibioticele utilizate n clinic, aminoglicozidele prezint de asemenea un potenial nefrotoxic, funcia renal trebuind monitorizat cu atenie [2].
Tabel 2. Cauzele insuficienei renale acute la pacienii cu cancer [3]
Ageni chimioterapici citotoxici Sindrom de liz tumoral (depunerea de calciu, fosfor i acid uric) Substane de contrast utilizate n procedurile imagistice Invazie bilateral a rinichilor (limfoame i leucemii) Glomerulonefrite membranare sau nefrite cu complexe imune Deshidratarea i necroza tubular acut secundar hipovolemiei induse de diaree, vrsturi sau alte pierderi lichidiene Hipotensiunea indus de ageni imunoterapici (TNF-, IL-2) ocul septic Sindromul de detres respiratorie al adultului (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS) Hidronefroza acut bilateral

Bibliografie
1. 2.

3.

Twycross R. Symptom management in advanced cancer. Oxford: Radcliffe Medical Press, 1997. Vogelzang JN, Gerber GF,Vogelzang RL. Urologic emergencies. In: MacDonald JS, Haller DG, Mayer RJ, eds. Oncologic therapeutics. 3rd ed. Philadelphia: J.B. Lippincott, 1995:372-375. Escalante CP, Manzullo E, Bonin SR. Oncologic emergencies and paraneoplastic syndromes. In: Pazdur R, ed. Cancer management: a multidisciplinary approach. 8th ed. New York: CMP Oncology, 2004: 959-982.

Revrsatele lichidiene maligne


Revrsatele lichidiene maligne

33

Revrsatele maligne peritoneale, pleurale sau pericardice sunt manifestri clinice majore, ce apar frecvent n evoluia cancerelor i necesit uneori un tratament intensiv. Terapia antitumoral topic (instilare de chimioterapice sau citokine) poate determina ameliorarea pe termen lung a simptomelor determinate de revrsatele lichidiene. PLEUREZIA
INCIDEN

Este crescut n cancerul mamar, pulmonar, ovarian i n limfoamele maligne. Cauzele principale ale apariiei pleureziei sunt: pleurita carcinomatoas sau metastazele pleurale perturbarea fluxului limfatic (mai ales dup iradierea mediastinal) Cauze secundare pot fi: insuficiena cardiac deficitul proteic
SIMPTOME CLINICE ETIOLOGIE

dispneea cianoza tuse iritativ durerea (junghi toracic)

TRATAMENT

Puncia pleural

se determin echografic nivelul de lichid se puncioneaz spaiul 5-6 intercostal, pe linia axilar posterioar, dup anestezie local (ex. 5 ml xilin 1%) la nivelul marginii superioare a coastei se aspir cnd rezistena la naintarea acului scade; dac apare tusea cu caracter iritativ, aspirarea se ntrerupe (se poate administra profilactic codein) se poate monta un sistem de aspiraie (se aspir < 1500 ml/zi)

Revrsatele lichidiene maligne


Pleurodeza

34

n special la pacienii cu pleurezie fr celule maligne, dup drenajul complet al spaiului pleural se instileaz intrapleural un agent nespecific iritant (ex. doxiciclin 100 mg x 2, sau talc steril n soluie NaCl) poate fi foarte dureroas, necesitnd instilaii cu xilin
Terapia antitumoral intracavitar

dac exist celule maligne n revrsatul pleural se instileaz intrapleural mitoxantron 30 mg n 50 ml NaCl 0.9%, care se las 24h dup aspirare; dac cantitatea de lichid restant este > 250 ml, se completeaz drenajul i se repet administrarea de mitoxantron 30 mg ca alternativ, se poate utiliza bleomicin 60 mg (carcinoame scuamoase bronho-pulmonare, limfoame maligne non-Hodgkin)
Radioterapia intracavitar

se instileaz intrapleural 90Yitrium coloid PERICARDITA


INCIDEN

Prezena pericarditei este mult mai rar dect pleurezia, fiind ntlnit mai ales la pacienii cu cancer bronho-pulmonar sau mamar (rar n melanom, leucemie i limfom).
SIMPTOME CLINICE

tahicardie dispnee, ortopnee cianoz congestie obstructiv edem periferic durere tamponada pericardic puls paradoxal, scderea TA sistolice (> 10 mmHg n inspir), aspect caracteristic echografic i ECG

TRATAMENT

conduce la ameliorarea imediat a simptomelor se practic parasternal n spaiul 4-5 intercostal stng sau subxifoidian n direcia apexului miocardic

Decompresia cardiac prin pericardiocentez de urgen

Revrsatele lichidiene maligne

35

este plasat un cateter venos prin care este posibil drenajul permanent i terapia intracavitar fenestrare pe cale subxifoidian sau balon de dilatare transtoracic n timpul unei intervenii chirurgicale toracice deschise sau laparoscopice. chimioterapie intracavitar cu thiotepa, 5-fluorouracil, bleomicin, metotrexat, doxorubicin, mitomicin C, mitoxantron sau cisplatin (n funcie de localizarea i histologia tumorii primare), cu ajustarea dozei (15-25% din dozele utilizate n cavitatea pleural) Radioterapia (RT) intracavitar cu 90Ytrium coloid, posibil asociat cu RT extern Simfiza pericardic cu doxiciclin i quinacrin ASCITA
INCIDEN
Terapia etiologic

Este n multe cazuri semnul iniial al unui neoplasm ovarian, gastric, pancreatic, colo-rectal, endometrial, sau al tumorilor maligne hepatice primare i secundare. metastazele peritoneale (frecvente) n majoritatea cazurilor cu prezena celulelor maligne n revrsatul ascitic tumor asociat cu disfuncie hepatic sau vascular (venoas sau limfatic) fr prezena celulelor tumorale o situaie special este lichidul chilos, aprut prin invazia direct tumoral a marii cisterne limfatice sau a canalului toracic
SIMPTOME CLINICE ETIOLOGIE

creterea circumferinei abdominale (dezvoltarea ascitei poate fi difuz sau localizat variabil) reducerea motilitii intestinale (datorit ascensiunii diafragmului) durere Diagnosticul se stabilete clinic, echografic i citologic (atenie: celulele tumorale sunt frecvent identificate n cheagurile de fibrin)
TRATAMENT
Diureticele

Revrsatele lichidiene maligne

36

administrarea de antagoniti de aldosteron este recomandat numai n obstrucia efluxului hepatic la pacienii cu evidena citologic a malignitii, utilizarea diureticelor nu este justificat, numai terapia etiologic putnd obine o paliaie pe termen lung.
Paracenteza evacuatorie

abordul se face prin puncia punctului McBurney, sub ghidaj ecografic. lichidul ar trebui evacuat ct mai complet, dei se poate pierde o mare cantitate de proteine.
Aplicarea intraperitoneal a citostaticelor

splarea peritoneal:

la pacienii care primesc citostatice cu legare nalt de proteine (mitoxantron, cisplatin, taxani), cavitatea peritoneal ar trebui splat pe calea de abord peritoneal existent cu 24l NaCl 0.9% (prenclzit la 30C) dac legarea de proteine a citostaticului respectiv este foarte sczut (5-fluorouracil, citarabin), aceast procedur poate fi omis

Tabel 3. Citostaticele utilizate intraperitoneal, n funcie de tumora primar


Agent citostatic Mitoxantron Cisplatin Carboplatin Paclitaxel Citarabin 5-Fluorouracil Bleomicin Etoposid Localizarea tumorii Neoplasm ovarian sau mamar Neoplasm ovarian sau gastric Neoplasm ovarian sau gastric Neoplasm ovarian Neoplasm ovarian, mezoteliom Neoplasm colo-rectal Carcinom celular scuamos Neoplasm ovarian Doz (mg/m2) 15-25 100-200 300-600 135-175 500-1000 1000-2000 30-90 350-700 Interval (ore) 4-24 2-12 6-12 24 2-4 4-6* 6-24 4

*Administrarea 5-FU trebuie repetat, pentru a asigura nivele ridicate intraperitoneale pentru perioade lungi de timp (6x = 36)

controlul distribuiei (verificarea este necesar, deoarece aderenele pot mpiedica distribuia uniform a citostaticelor n cavitatea peritoneal):
instilarea a 100 ml substan de contrast radio-opac, diluat n 1-2l NaCl 0.9%, urmat de control CT instilarea de 10 mCi albumin marcat cu 99mTc, urmat de control scintigrafic echografie abdomino-pelvin, cu modificarea poziiei pacientului n timpul examinrii

aplicarea se face n cavitatea peritoneal stng, pe linia de drenaj existent, n majoritatea cazurilor citostaticul fiind diluat n 1-2l NaCl 0.9% (30-35C)

Revrsatele lichidiene maligne

37

drenarea soluiei dup 2-24h (n majoritatea cazurilor cantitatea este mai mic dect cea introdus, deoarece soluia NaCl a fost parial absorbit) i ndeprtarea liniei de drenaj Complicaii: hemoragie, leziuni ale vezicii urinare, peritonite bacteriene/chimice.
Bibliografie
1. Bdulescu Fl. Recomandri pentru tratamentul pleureziei, pericarditei i ascitei. In: Bdulescu Fl, ed. Ghid terapeutic de referin n oncologia medical. Bucureti: Editura Medical, 2002:261-263. 4. Preis J. Intracavitary therapy. In: Preis J, Dornoff W, Hagmann FG, et al. Cancer therapy pocket guide. Munchen: W Zuckschwerdt Publisher 2000:287-269.

Revrsatele lichidiene maligne


Extravazarea citostaticelor

38

Extravazarea este definit ca revrsarea paravenoas sau infiltrarea n esutul subcutanat a citostaticului. Morbiditatea depinde de particularitatea citostaticului, cantitatea de extravazat, concentraia sa i timpul pn la diagnostic i tratament. Citostaticele vezicante sunt capabile s determine necroz sau induraii subcutanate, iar cele iritante determin inflamaie sau durere la locul extravazrii.
INCIDEN

Extravazarea substanelor vezicante (ex. mecloretamina) este semnalat n 1-6% din cazuri pentru chimioterapia administrat pe cale periferic. Extravazarea poate apare, dar mai rar, i la cateterele centrale, plasate prin metode chirurgicale (dislocare, deplasare sau migrare din ven; defecte tehnice). Factorii de risc pentru extravazare includ: venele mici, fragile tehnica de venopunctur locul punciei venoase tehnica administrrii citostaticului prezena sindromului compresiune de cav superioar neuropatia periferic utilizarea concomitent a unei medicaii care determin somnolen alterarea statusului mental agitaia pacientului vomismentele tusea care determin schimbarea brusc a poziiei membrului perfuzat n cursul extravazrii accidentale, unele citostatice determin distrucia sever a esuturilor, motiv pentru care continuarea administrrii intravenoase (I.V.) trebuie s se desfoare cu pruden. Injectarea intradermic a citostaticelor este contraindicat, utilizarea vechilor tipuri de canule lsate demeure trebuie descurajat. Sigurana maxim este oferit de liniile de cateterism central sau sistemele port implantabile; pentru perfuziile I.V. unice se pot utiliza n paralel catetere flutura cu debit rapid.
SIMPTOMATOLOGIE ETIOLOGIE

Debutul simptomelor poate apare imediat (senzaie de disconfort, arsur i eritem) sau dup cteva zile de la administrarea medicamentului (durere, edem, induraie, ulceraie i necroz). Incapacitatea de a obine returul venos la aspiraie i modificarea ritmului perfuziei trebuie considerate ca simptom de extravazare pn la proba contrarie. Perfuziile cu citostatice de risc n vecintatea unei articulaii (ex. vena cubital) trebuie evitate, deoarece un accident de extravazare poate conduce la distrucia articulaiei.
TRATAMENT

Sunt necesare condiii de calm, linite i luciditate. Ca regul general, n caz c se suspecteaz o extravazare accidental, poziia canulei/ cateterului trebuie controlat prin aspiraie n cursul administrrii. La pacienii cu durere, cu eritem i tumefacie paravenoas n cursul perfuziei/injeciei, administrarea va fi oprit imediat, chiar dac canula pare poziionat corect. n caz de dubiu, se monteaz o nou linie de perfuzie!

Revrsatele lichidiene maligne

39

Urmtoarele msuri profilactice privind venopunctura i perfuzia sunt menite s scad riscul de extravazare: se recurge la ace ct mai fine (ex.: diametru 21), flexule, ace de oel sau catetere de polietilen sunt preferabile venele de calibru mare de la mijlocul antebraului; nu se recomand puncia venelor care au fost uor perforate anterior se ncepe o nou perfuzie pentru administrarea citostaticelor dac nu se reuete venopunctura, aceasta se va repeta la braul opus, iar dac trebuie utilizat acelai bra, atunci se va alege o zon proximal fa de locul primei puncii i se va asigura c nu este aceeai ven se ncepe prin montarea unei perfuzii I.V. cu ser fiziologic, pentru a testa permeabilitatea venoas se va instrui pacientul s raporteze imediat orice senzaie particular: durere, arsur, prurit se va supraveghea pacientul, ca s nu mite braul cu perfuzia la administrarea citostaticelor vezicante se va recurge la o conexiune n Y a liniei de perfuzie I.V.; se va administra citostaticul lent, verificnd continuu permeabilitatea venei spre a permite curgerea I.V. a lichidului neobstruat de cheaguri de snge. Se vor supraveghea continuu, preventiv, semnele de infiltraie; nu se va pensa tubul de perfuzie I.V. (!) deoarece presiunea poate crete, mai ales n venele mici, i poate favoriza extravazarea. la pacienii cu sindrom de compresiune de cav superioar (SCCS) se vor evita perfuziile la braul drept (presiunea venoas crescut) dup administrarea citostaticului se vor perfuza cel puin 20 ml de ser fiziologic (splare) Dac se suspecteaz extravazarea se vor ntreprinde urgent urmtoarele msuri generale: se ntrerupe imediat injecia/perfuzia agentului citostatic se las acul/cateterul pe loc i se imobilizeaz extremitatea se ncearc aspirarea paravazatului prin acul/canula lsat pe loc se alerteaz medicul n general se aplic local rece (ghea, comprese reci) pentru majoritatea citostaticelor, cu excepia alcaloizilor de Vinca i epipodofilotoxinelor, n cazul crora se aplic cldur local i hialuronidaz se administreaz antidotul conform tabelului de mai jos la pacienii cu flictene sau paravazate mari se recomand aspirarea acestora cu un ac hipodermic de calibru 16, din mai multe sedii se ridic imediat membrul perfuzat, se menine astfel pn la 48 ore i se continu administrarea antidotului se discut necesitatea altor intervenii ulterioare cu chirurgi (se poate impune excizia chirurgical a unei leziuni necrotice) sau cu medici de alte specialiti se monitorizeaz atent regiunea extravazat cel puin 2 sptmni de la incident i se face apel la ghidul de msuri specifice fiecrui medicament; documentarea exact a incidentului i fotografierea zonei lezate pot fi utile n monitorizarea la interval de 24h, 1 sptmn i 2 sptmni.
Tabel 4. Antidoturi specifice medicaiei citostatice extravazate
Doxorubicin, actinomicin D, epirubicin, mitomicin C numai ca tratament imediat: 1-3 ml carbonat hidrogenat de sodiu 8.4% chiar prin cateterul lsat pe loc (atenie: numai cantiti mici!) aplicare local de dimetiltiosulfat (DMSO) n piele n ntreaga arie paravazat la fiecare 3-4 ore, de cel puin 3 ori pe zi aplicare local intermitent (1h x 3/zi) de cuburi de ghea

Revrsatele lichidiene maligne


injectare de dexrazoxon 1000 g/m la 3-6 ore de la extravazatul cu antracicline

40

Vincristin, vinblastin, vindesin, vinorelbin infiltrarea ariei paravazate cu hialuronidaz (Hyalase) 150-300 UI S.C., n 3.5-7 ml NaCl 0.9% aplicarea local, blnd, de cldur uscat nu se aplic corticosteroizi! Etoposid, teniposid o singur aplicare de cldur uscat local, blnd posibil, infiltrare n esuturile nconjurtoare cu hialuronidaz 150-1500 UI S.C., n 3 ml NaCl 0.9% Paclitaxel, docetaxel aplicaii reci, cu buci de ghea aplicare topic de DMSO (de 3 ori, la fiecare 45 minute) nu se aplic hialuronidaz! Irinotecan, topotecan: aplicaii reci timp de 15-20 la fiecare 4-6h timp de 3 zile imobilizarea membrului afectat

Bibliografie
1.

Andre F, Schrijverss D. Extravasation of chemotherapy. In: Kosimidis PA, ed. European Society of Medical Oncology Handbook of oncologic emergencies. London & New York: Taylor and Francies, 2005: 37-43. 5. Berger A, Portenoy KR, Weissman DE. Palliative medicine. In: Berger A, ed. Principles and practice of supportive care. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1998. 6. Miron L. Urgenele oncologice complicaiile chimioterapiei. In: Miron L, Miron I, eds. Chimioterapia cancerului: principii i practic. Iai: Editura Kolos, 2005:881-887. 7. Doyle D, Hanks WCG, MacDonald NM, eds. Oxford Textbook of palliative medicine. 2nd ed. Oxford: Oxford Medical Publications, 1998:489-776. 8. Foley MK, Souba WW, Schover LR, et al. Supportive care and quality of life. In: DeVita VT Jr, Hellmann S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997:2807-2911. 9. Guyton AC. Textbook of medical physiology. 6th ed. Philadelphia: W.B. Saunders 1981. 10. Miron L. Tratamentele paliative n oncologie. In: Miron L, Miron I, eds. Oncologie clinic. Iai: Editura Egal, 2001:1404-1487. 11. Tunkel SR, Lachmann E, Boland PJ. Phisical rehabilitation. In: Abeloff MD, Armitage JO, eds. Clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Churchill-Livingstone, 2000:2771-2811. 12. Shelton BK. Spinal cord compression. In: Shelton BK, Ziegfeld CR, Olsen MM, eds. The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins. Manual of cancer nursing. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2004:560-570.