TABLE RONDE SUR LES ACCIDENTS VASCULAIRES CRBRAUX

Recherche de thrombophilie dans le bilan tiologique de linfarctus crbral artriel du sujet jeune : lexprience du Centre Hospitalier de Perpignan
G. RUNAVOT (1), D. SABLOT (1), M. JOLY (1), B. FADAT (1), A. DUTRAY (1)
(1) Service de Neurologie du Centre Hospitalier Saint Jean de Perpignan

Rsum
Lincidence des accidents vasculaires crbraux chez le sujet de moins de 55 ans est de 34/100 000. Le bilan tiologique complet ne permet pas de mettre en vidence dtiologie dans 30 35 % des cas. Limputabilit des tats dits pro-thrombotiques dans la pathologie artrielle crbrale reste incertaine. Cette tude ralise sur des donnes collectes de manire prospective, proposait dinclure un bilan de thrombophilie au bilan tiologique des infarctus artriels crbraux des sujets de moins de 55 ans afin de justifier de telles recherche, de dterminer dventuels sous groupes de patients devant bnficier de ce dpistage. Patients et mthode. 84 patients ont t inclus entre le 1er janvier 2006 et le 31 dcembre 2007 dans lunit neurovasculaire du Centre Hosptalier Saint Jean de Perpignan. Le bilan tiologique comprenait le dpistage de diffrentes thrombophilies : hyperhomocystinmie, mutation C677T de la mthylne-ttra-hydro-folates rductase (MTHFR), dficits en protine S (PS), protine C (PC) et antithrombine III (ATIII), rsistance la protine C active et mutation du facteur V Leiden, mutation G20210A de la prothrombine et prsence danticorps anti phospholipides (aPL) (anticorps de type lupique (LA), anticardiolipines (aCL) et anticorps anti bta 2 glycoprotine 1 (ati b2 GP1). Rsultats. Nous avons mis en vidence 1 dficit en PC, 2 dficits en PS, 2 dficits en AT III (un seul dficit en PS en excluant les dficits secondaires ou des anomalies non confirmes sur un deuxime bilan, et un dficit en AT III dans un contexte dysimmunitaire), 10 hyperhomocystinmies svres ou modres. Nos rsultats retrouvent une pr-

valence dantiphospholipides plus faible que dans la littrature avec seulement 3 patients : 2 patients avec aCL sur 63 dpists (3,2 %) (Lupus et syndrome de Raynaud) et 1 avec LA sur 45 tests (2,2 %) (contexte de thrombocytmie essentielle). Un seul patient tait porteur de la mutation G20210A de la prothrombine (htrozygote), en association avec de nombreux facteurs de risque vasculaire. Pour la mutation C677T de la MTHFR, 24 patients taient htrozygotes et 9 patients homozygotes. Aucune rsistance la protine C active ni mutation du facteur V Leiden nont t objectives (4 patients tests pour cette mutation).Ces rsultats ont t confronts la litttature. Enfin, nos rsultats suggrent une relation entre foramen ovale permable (FOP) et mutation MTHFR (htro ou homozygote) : la frquence de la mutation chez les patients avec FOP est de 87,5 % (7 patients sur 8) contre 53,1 % dans la population sans FOP (17 sur 32). Il existe donc une relation qui cependant natteint pas le seuil de significativit : test de X2de Pearson 3,77, p=0,052. Conclusion. La recherche dhyerhomocystinmie doit tre propose chez le sujet de moins de 55 ans aprs un infarctus crbral (recherche et compensation de carence vitaminique). La recherche de mutation MTHFR ne trouve sa place quen cas dhyperhomocystinmie svre non carentielle. Les dficits en PS, PC, AT III ne sont dpists quen cas de contexte clinique spcifique. Les antiphospholipides devront tre recherchs uniquement selon certains critres cliniques, anamnestiques et biologiques. Enfin, la recherche de RPCa et de la mutation G20210A de la prothombine nont pas leur place dans le bilan tiologique de linfarctus crbral du sujet de moins de 55 ans lexception des embolies paradoxales.

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Abstract Introduction
Lge moyen pour la survenue dun accident ischmique crbral (AIC) est denviron 75 ans (1), dans les pays industrialiss mais il peut survenir parfois plus jeune (2-5). Lincidence des AIC est value 20/100 000 entre 15 et 45 ans (2, 4, 6) et de lordre de 34/100 000 chez les sujets de moins de 55 ans (2). Il est important de noter limportante htrognit de la dfinition du sujet jeune dans la littrature : la limite suprieure varie entre 40, 45 et 55 ans. Les tudes les plus rcentes se sont intresses au sujet de moins de 55 ans et nous garderons ce seuil pour dfinir le sujet jeune. Tous types confondus, les accidents vasculaires crbraux (AVC) du sujet jeune reprsentent 5 % de lensemble des AVC mais cette proportion varie entre 2 et 12 % selon le type de recrutement et la spcialisation des centres (7, 8). Les tudes consacres aux accidents ischmiques crbraux du sujet jeune (2, 4, 8, 9) soulignent la diversit des tiologies retrouves. Les accidents ischmiques crbraux (AIC) sans tiologie dtermine reprsentent 15 40 %, frquemment entre 30 et 35 %. Suite la dcouverte de nouvelles thrombophilies hrditaires, la littrature a port un intrt considrable pour les tats dits prothrombotiques dont limplication dans la pathologie thrombotique veineuse a t prouve, justifiant leur recherche en cas dischmie crbrale dorigine veineuse. En revanche leur imputabilit dans la pathologie ischmique artrielle crbrale reste incertaine. Cette incertitude explique les rcentes recommandations labores par un groupe dexperts pour la Socit Franaise de Neurovasculaire (SFNV), tablies sur une revue de la littrature. Depuis 2006 nous ralisions de manire quasi systmatique un bilan de thrombophilie aux patients de moins de 55 ans victimes dinfarctus crbral artriel, admis dans lUnit Neuro-Vasculaire du Centre Hospitalier de Perpignan. Dans cette tude, nous avons tabli la frquence des anomalies mises en vidence afin dvaluer le retour de ce dpistage systmatique, de justifier de telles recherches notamment en terme de sant publique, didentifier dventuels sous groupes de patients devant spcifiquement bnficier dune telle recherche et enfin de rechercher une relation entre ces anomalies et un type tiologique daccident ischmique crbral ou un territoire vasculaire.

Patients et mthode
Il sagit dune tude partir dune base de donnes recueillies de manire prospective, du 1er janvier 2006 et le 31 dcembre 2007. Elle a consist raliser un bilan de thrombophilie dans le bilan tiologique des infarctus artANGIOLOGIE, 2009, VOL. 61, N 3

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riels crbraux aux sujets de moins de 55 ans, sans autre slection. 84 patients ont t inclus. Ont t exclus les infarctus dorigine veineuse, les accidents vasculaires hmorragiques et les accidents ischmiques transitoires. Les facteurs de risque furent recherchs selon des critres classiques : hypertension artrielle (HTA) selon les critres de lOMS, tabagisme quelle que soit sa svrit, dyslipidmies en diffrenciant hyper-cholestrolmie (2,5g/l), hypertriglycridmie (1,5g/l) et dyslipidmies mixtes, diabte avec ralisation de deux glycmies jeun (1,26 g/l), surconsommation alcoolique (recommandations OMS de moins de 210 g dalcool par semaine pour lhomme et 140 g par semaine pour la femme), toxicomanie lhrone ou la cocane , existence de migraine selon les critres de lIHS (International Headache Society, 1988). Les antcdents de coronaropathie, dinfarctus crbral ou daccident ischmique transitoire ont t retenus sur des donnes anamnestiques. Chaque patient a bnfici dune imagerie crbrale par scanner ou imagerie par rsonance magntique (IRM), permettant de prciser la nature ischmique ou hmorragique de laccident vasculaire crbral, de dterminer sa taille et sa localisation. Le diagnostic dinfarctus crbral a t retenu devant un tableau clinique typique concordant avec la topographie de la lsion ischmique mise en vidence sur limagerie (dficit persistant plus de 24 h et/ou infarctus visualis sur la neuro-imagerie). Lvaluation clinique neurologique initiale est value par le NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale). Le bilan tiologique comprenait au minimum : un chodoppler des troncs supra-aortiques, un lectrocardiocardiogramme (ECG) 12 drivations, un monitoring cardiaque sur 24h, une chographie cardiaque par voie trans-oesophagienne (ETO) ( dfaut une chographie trans-thoracique (ETT) : un anvrysme du septum inter-auriculaire (ASIA) ne fut retenu que pour une course du septum suprieur ou gale 15 mm. Lathrome aortique a t retenu comme tiologie possible si lpaisseur est suprieure 4 mm ou en cas de plaque ulcre ou de thrombus flottant dans la lumire aortique, une numration formule sanguine (NFS), une srologie HIV, une srologie syphilitique (TPHA et VDRL), un bilan ionique avec ure, cratininmie, glycmie, un bilan dhmostase avec temps de cphaline activ (TCA), temps de prothrombine (TP) et fibrinogne, un bilan lipidique avec cholestrol total, LDL cholestrol, HDL cholestrol et triglycrides. Le bilan a t complt par le dpistage des anomalies suivantes : dficit en protine S (PS) : mesure de lactivit protine S par technique chronomtrique (rsultat exprim en pourcentage) ; dficit en protine C (PC) : mesure de lactivit protine C par technique chronomtrique (rsultat exprim en pourcentage) ; dficit en antithrombine III (AT III) : mesure de lAT III fonctionnelle par technique amidolytique sur plasma citrat (rsultat exprim en pourcentage) ; rsistance la protine C active (RPCa) par technique chronomtrique (technique fonctionnelle reposant sur lallongement du TCA aprs addition de protine C active, en prsence dun plasma dficient en facteur V et dinhibiteur dhparine) ; prsence danticoagulants circulants (ACC) type lupiques (LA) : Technique chronomtrique sur plasma citrat : test de dpistage : un temps de Cphaline Kaolin peu sensible aux ACC, un temps de Cphaline Active (TCA) sensible aux ACC, une preuve de mlanges base sur le temps de Quick (temps de thromboplastine dilu), une preuve de mlanges base sur un TCA sensible aux ACC permettant le calcul de lindice de Rosner, et un test de confirmation, en cas de test de dpistage positif, pratiqu avec ajout de phospholipides ; prsence danticorps anti-cardiolipines (aCL) IgM (taux infrieur 11 MPL) et IgG (meilleure spcificit que les IgM) : dosage par enzymo-immunologie (taux infrieur 23 GPL) ; prsence danticorps anti bta-2-glycoprotine 1 IgM (anti b2 GP1) (ngatif si infrieur 5 kU/L et positif si suprieur 10 kU/L) et IgG (infrieur 20 U) : dosage par enzymo-immunologie ; mutation du facteur V Leiden Arg 506 Gln uniquement en cas de rsistance la protine C active ou de demande spcifique : biologie molculaire : technique par amplification de lADN par PCR, restriction enzymatique puis mise en vidence des fragments de restriction. La mutation entrane la disparition dun site de restriction ; mutation G20210A de la prothrombine (facteur II) par biologie molculaire : le principe du diagnostic repose sur lamplification de la rgion cible laide de 2 amorces oligonuclotidiques, en prsence de 2 sondes, lune spcifique de lallle sauvage et lautre spcifique de lallle mut ; hyperhomocystinmie par chimiluminescence (rsultat en mol/L, chez ladulte le taux est infrieur 15 mol/L. De 16 30 mol/L on parle dhyperhomocystinmie modre, de 30 100 mol/L dhyperhomocystinmie intermdiaire et suprieure 100 mol/L dhyperhomocystinmie svre) ; mutation C677T de la mthylne-ttra-hydro-folates rductase (MTHFR) : diagnostic molculaire bas sur lamplification partir dADN gnomique dune squence cible du gne MTHFR laide damorces spcifiques. Le produit damplification est soumis

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une digestion par lenzyme de restriction HinfI, site prsent pour lallle portant de la mutation. Le cot de ce bilan slve 382 Euro. Ce bilan a t ralis dans la plupart des cas dans les 7 jours suivants lvnement ischmique : le bilan a t effectu plus tardivement dans 4 cas mais toujours dans les 21 jours suivant laccident ischmique. Les territoires vasculaires ont t rpartis selon la classification dOxford de 1991 (10) : infarctus large de la circulation antrieure avec atteinte corticale et sous corticale (TACI total anterior circulation infarcts), les infarctus de la circulation antrieure avec atteinte plus restreinte et prdominance corticale (PACI, partial anterior circulation infarcts), les infarctus du territoire vertbro-basilaire (POCI, posterior circulation infarcts), et enfin les infarctus dans le territoire des artres perforantes profondes (LACI, lacunar infarcts). Concernant le diagnostic tiologique, nous avons adopt la classification TOAST (11) qui retient cinq grandes classes tiologiques : athrome des gros vaisseaux, cardiopathie emboligne ( haut et moyen risque), micro-angiopathie crbrale ou lacune, autres tiologies dtermines et tiologies indtermines. Cette dernire catgorie est subdivise en trois : bilan incomplet, mise en vidence de plusieurs causes possibles concomitantes et enfin bilan complet ngatif. Les statistiques ont t ralises avec le logiciel SPSS version 13.0. Les tests ont t considrs comme positifs si p<0,05, notamment pour le X2 de Pearson. 55 ans). Soixante-neuf % des patients avaient un ge compris entre 45 et 55 ans. La rpartition par tranches dge montre une augmentation dincidence avec lge avec 69 % des patients ayant un ge compris entre 45 et 55 ans. La rpartition des facteurs de risque vasculaire de notre cohorte de patients est reprsente dans la figure 1. 18 patients (21,4 %) ne prsentent aucun facteur de risque vasculaire. On retrouve un pass coronarien chez 7 patients (8,3 %) et un antcdent crbral ischmique (AIT ou AIC) chez 9 patients (10,7 %). La rpartition du score NIHSS est reprsente figure 2. Le score NIHSS moyen est de 5,45 avec des extrmes de 1 20. Les AIC sont domins par les accidents partiels de la circulation antrieure (47,6 %), latteinte de la circulation antrieure reprsente 55,9 %, latteinte de la circulation postrieure est note chez 28,6 % des patients. Les lacunes reprsentent 15,5 % des AIC. Lenqute tiologique comporta dans tous les cas un chodoppler des troncs supra aortiques, un monitoring ECG des 24 h (holter ou une surveillance scopique en soins intensifs). Une ETO a t ralise dans 71,4 % des cas (24 patients nont pas eu dETO soit par contre indication (2 patients), soit parce que le patient ne sest pas prsent lexamen). Sur les 24 patients nayant pas bnfici dETO, 6 dentre eux ont pass une ETT. Sur lensemble des ETO ralises ont t diagnostiqus 8 foramen ovale permables (FOP) isols (9,5 % des patients), 3 FOP avec ASIA soit 3,6 % des patients. Chez un patient lETO a rvl une cardiomyopathie dilate svre (fraction djection infrieure 30 %) et chez un autre un athrome aortique de plus de 4 mm irrgulier fort potentiel emboligne. Une artriographie a t ralise chez 4 patients pour lesquels le bilan tiologique tait ngatif. Les tiologies retenues chez les 84 patients sont rsumes dans la figure 3. Les autres causes identifies chez 14 patients se rpartissent ainsi : 8 dissections extra-cra-

Rsultats
Entre le 1er janvier 2006 et le 31 dcembre 2007, 84 patients ont t inclus (70 % dhommes et 30 % de femmes). Lge moyen est de 47 ans (ges extrmes 28 et

Figure 1. Rpartition des facteurs de risque vasculaire. ANGIOLOGIE, 2009, VOL. 61, N 3

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Figure 2. Rpartition des scores NIHSS la prise en charge des 84 patients. niennes (10,7 % des patients, rpartis en 4 dissections vertbrales et 4 dissections carotidiennes), 1 dissection intracrnienne carotidienne, une dolicho-ectasie du tronc basilaire partiellement thrombose, un AIC dans un contexte de Tako-Tsubo, une thrombose carotidienne au cours dune thrombocytmie essentielle, un syndrome des antiphospholipides au cours dun lupus et enfin un infarctus crbral au dcours dune overdose de cocane. Sur lensemble des anomalies recherches (sus cites) en complment du bilan biologique standard nous avons mis en vidence : un dficit en PC, deux dficits en PS, deux dficits en AT III, 10 hyperhomocystinmies, des anticoagulants circulants chez un patient, des anticardiolipines dans deux cas, un patient htrozygote pour le variant G20210A de la prothrombine, et enfin pour la mutation C677T de la MTHFR 24 patients htrozygotes et 9 patients homozygotes. Aucune rsistance la protine C active na t mise en vidence, aucune mutation de facteur V Leiden na t trouve chez les 4 patients tests pour cette mutation. La recherche danticorps anti beta-2-glycoprotine 1 sest galement avre ngative chez lensemble des 63 patients ayant bnfici de cette analyse. Les Tableaux 1 et 2 rsument ces rsultats. Un cas de dficit en PC retrouv dans notre srie sintgre dans un contexte dhpatite alcoolique (PC 51 %), ce mme patient prsente galement un dficit en AT III valu 58 %. Le second dficit limite en AT III (63 %) est retrouv dans un tableau dysimmunitaire, ce dosage na pas t contrl par la suite. Lun des patients ayant un dficit en protine S prsentait une thrombocytmie essentielle, le contrle avec dosage de la protine S libre sest avr ngatif. La prsence danticoagulants circulants a t mise en vidence chez ce mme patient souffrant dune thrombocytmie essentielle. Les anticardiolipines et anti beta-2-glycoprotine 1 se sont avrs ngatifs et le contrle effectu distance de lpisode ischmique na pas permis de confirmer cette anomalie. Des anticorps anticardiolipines taient positifs chez deux patients confirms 12 semaines dans les deux cas : le premier prsentait un syndrome de Raynaud depuis plusieurs annes et les explorations complmentaires ralises ont permis de poser le diagnostic de lupus (absence danti beta-2-GP1, anticardiolipines IgM 36 puis 97). Pour le second patient, laccident ischmique crbral est survenu dans un contexte dysimmun avec uvite et vascularite rtinienne (anticardiolipines IgG 13 puis 30). Dans notre srie, 10 patients prsentent une hyperhomocystinmie : 6 dentre-elles sont faibles, les 4 autres sont modres (25 100 mol/l). On ne retrouve aucune hyperhomocystinmie svre (>100 mol/l). Parmi ces hyperhomocystinmies, 5 sont associes un dficit en folates (dont 3 avec

Figure 3. Frquence des tiologies retrouves chez 84 patients selon la classification TOAST. ANGIOLOGIE, 2009, VOL. 61, N 3

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Tableau 1. Type danomalies retrouves et nombre de patients dpists pour chaque thrombophilie.

un tat homozygote pour le variant C677T de la MTHFR). Parmi les 24 patients htrozygotes pour le variant C677T de la MTHFR seuls 2 patients (8 %) ont une homocystinmie augmente. Enfin 4 parmi les 9 patients homozygotes ont des taux dhomocystine faibles ou modrs. On note que sur les 11 patients avec FOP (avec ou sans ASIA), 8 ont prsent une AIC dans le territoire postrieur (72,7 %). La recherche de mutation MTHFR a t ralise chez 8 patients avec FOP (avec ou sans ASIA), 7 prsentent la mutation C677T (3 ltat htrozygote et 4 ltat homozygote). Quatre de ces patients ont bnfici dun chodoppler veineux des membres infrieurs ddouanant toute thrombose veineuse ce niveau. En considrant les 55 patients ayant bnfici de la recherche de la mutation MTHFR et les 60 ayant eu une ETO, 41 patients ont bnfici la fois dune ETO et de la recherche de la mutation C677T de la MTHFR. La frquence de la mutation chez les patients avec FOP est de 87,5 % (7 patients sur 8) contre 53,1 % dans la population sans FOP (17 sur 32). Il existe donc une relation qui cependant natteint pas le seuil de significativit : test de X2de Pearson 3,77, p=0,052.

La question de hirarchiser ces recherches se pose ainsi que celle de dfinir des critres de slection des patients justiciables dun tel bilan. Enfin, il est important de garder lesprit la question du retentissement thrapeutique de tels dpistages.

Hyperhomocystinmie
Dans notre srie, nous avons objectiv 10 hyperhomocystinmies faibles ou modres soit 16,4 % des patients dpists. Chez 5 patients un dficit en folates a t mis en vidence et la substitution vitaminique a permis une normalisation du taux dhomocystine chez 2 patients (pas de contrle biologique ralis chez les autres patients). Plusieurs tudes contrles ont rvl une relation entre lhyperhomocystinmie et les accidents vasculaires crbraux. Une mta-analyse sur 14 tudes, publie en 2002 confirme cette association pour les homocystinmies minimes modres, avec un risque relatif calcul 1,79 (CI 95 %, p<0,001) (11). Kristensen et al. ont montr quune lvation de lhomocystine aprs dose de charge en mthionine est associe un risque accru daccident ischmique crbral, dans une tude cas tmoin chez 80 patients gs de 18 44 ans (OR = 4,8 aprs ajustement des autres facteurs de risque vasculaire) (12).

Discussion
La recherche de manire systmatique de toutes ces anomalies pro-coagulantes devait tre remise en question.

Tableaux 2. Type danomalies retrouves et nombre de patients dpists pour chaque thrombophilie.

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Ces rsultats doivent cependant tre nuancs car il existe une discordance entre les nombreuses tudes cas-tmoins et transversales, et les rares tudes prospectives : sur trois tudes prospectives, deux ne retrouvent pas dassociation avec une lvation du taux dhomocystine et AIC, une troisime avec 107 patients ayant prsent une AIC sur un suivi de 12,8 annes montre que le taux dhomocystine est significativement lev par rapport aux 134 tmoins (p<0,01) (RR dAIC de 4,7 entre une homocystinmie < 10,3 mmol/l et > 15,4 mmol/l, IC 95 %) (13). Ceci sexplique en fait par llvation de lhomocystine aprs un accident thrombotique artriel comme le suggre Lindgren et al. (taux similaires entre patients et tmoins la phase aigu et taux levs observs chez certains patients la phase de convalescence) (14). Les tudes cas contrle ne tiennent pas compte de cette lvation lie laccident artriel lui mme ou aux modifications du rgime alimentaire et du taux des protines plasmatiques (15). De plus, les tudes prospectives retrouvent un lien troit entre laugmentation du taux dhomocystine et la prsence dautres facteurs de risque vasculaire (HTA, hypercholestrolmie, et tabagisme) ; il est alors difficile de conclure un facteur de risque indpendant. Ceci est renforc par le fait que les tudes cas-tmoins ayant inclus un ajustement des facteurs de risques vasculaires habituels concluent un risque dAIC globalement moindre par rapport aux tudes ralises sans ajustement (13). Il est enfin intressant de relever que dans notre srie tous les patients prsentant une homocystinmie leve prsentaient au moins un facteur de risque cardio-vasculaire. Certains travaux ont galement mis en vidence une relation entre llvation du taux dhomocystine plasmatique et stnose carotidienne : Tan et al. ont montr que llvation de lhomocystine est un facteur de risque lev daccident vasculaire crbral ischmique li une atteinte des gros vaisseaux selon la classification TOAST, avec un OR=2,53 aprs ajustement de lge, du sexe, des facteurs de risque vasculaire et du taux de vitamine B12 (16). Lhyperhomocystinmie nest pas, dans notre srie, associe lathrome stnosant des gros vaisseaux. La controverse existe concernant le rle du polymorphisme gntique C677T de la MTHFR dans la pathologie ischmique artrielle. Plusieurs tudes cas tmoins nont pas retrouv dassociation (12, 17, 18, 19). Ceci peut tre expliqu par la puissance statistique insuffisante de certaines tudes, par linclusion dAIC ayant une cause non athromateuse (cardio-embolique). En revanche la mta-analyse publie en 2002 sur 19 tudes rvle un RR de 1,23 pour le gnotype homozygote TT (CI 95 % ; 0,96-1,58) (10). Une mta-analyse antrieure sur le risque de maladie cardiovasculaire et le gnotype TT rapporte un RR = 1,12 (CI 95 % ; 0,92-1,37) (18). 60 % des patients victimes dAIC de notre sries prsentent une mutation MTHFR, et le gnotype TT a t retrouv dans 16,4 % des cas (9 patients sur 55 dpists), ce qui est suprieur la prvalence dans la population gnrale. La prsence de la mutation nest pas toujours associe une lvation de lhomocystine dans notre travail : 18 % des patients ayant une mutation MTHFR ont une hyperhomcystinmie (6 sur 33). Ceci peut suggrer que lassociation entre mutation MTHFR et AIC ne serait pas par lunique biais de lhyperhomocystinmie. Limplication thrapeutique est importante prendre en compte pour juger de lintrt dun dpistage. Si lon sait que la supplmentation en folates, vitamine B12 et vitamine B6 diminue le taux dhomocystine, lefficacit du traitement par substitution vitaminique sur les maladies cardiovasculaires na pas t dmontre dans ltude VISP (20) ; cependant les doses de vitamines B12, B9 et B6 taient faibles et la diminution du taux dhomocystine moindre que dans ltude de la population de HOPE 2 rvlant que la supplmentation quotidienne en acide folique (2,5mg), vitamine B6 (50 mg) et vitamine B12 (1mg) rduit le risque dAVC de 1.15 pour 100 personne par an 0.88 pour 100 personne et par an (hazard ration (HR), 0.75, 95 % CI, 0.590.97) , ce bnfice tant accru chez les patients ayant une homocystinmie >13.8 mol/l (HR, 0.57 ; 95 % CI, 0.330.97, rduction du risque absolu de 4.1 %). (21). Toutefois la question de la causalit directe de lhyperhomocystinmie dans la survenue des AIC et plus largement dvnements cardiovasculaires nest pas tablie. Il se pourrait quil sagisse plus volontiers dun marqueur dathrosclrose que dun rel facteur tiologique, comme le suggrent certains auteurs (13). Enfin, nos rsultats suggrent une relation entre foramen ovale permable et mutation MTHFR (htro ou homozygote). Bien entendu leffectif retreint diminue la puissance statistique, cependant des tudes complmentaires ncessaires permettraient dtablir une relation entre FOP et mutation C677T de la MTHFR et de tenter de dterminer une explication physiopathologique. Pezzini et al. navaient pas, dans leur tude, retrouv dassociation entre mutation MTHFR et FOP (36 patients avec FOP compars aux patients sans FOP, 19,4 % de mutation MTHFR vs 22,4 %, non significatif). Il faut cependant souligner que ce travail ne sest intress quaux mutations homozygotes (22). Enfin dans ltude PFO-ASA Study, les patients ayant une coagulopathie (dficit en PC, PS, AT III et antiphospholipides) nont pas t inclus et il na pas t ralis dautre dpistage de thrombophilie (23). Le dosage de lhomocystine peut tre propos dans le cadre des AIC du sujet jeune dont le bilan tiologique complet reste ngatif afin de proposer une prvention secondaire par vitaminothrapie. Lhyperhomocystinmie garde sa place dans le bilan de thrombose veineuse et donc en cas

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dembolie paradoxale avre. Mme si lincidence de la mutation MTHFR semble plus leve dans la population de patients jeunes victimes dAIC, les rsultats encore discordants et labsence dimplication thrapeutique font que cette recherche ne doit pas faire partie du bilan systmatique de linfarctus artriel du sujet jeune : elle ne se discute quen cas dhyperhomocystinmie svre sans carence vitaminique. familiale de thrombophilie ou un antcdent personnel dvnement thrombotique rcurrent (29). La majorit de ces dficits staient corrigs au deuxime contrle dans les tudes effectuant un suivi de patients (256 30, 31, 32). De manire oppose plusieurs tudes ne retrouvent pas de relation statistiquement significative entre AIC et dficits en anticoagulants naturels : Chancellor et al. (38 AIC de moins de 40 ans sans tiologie dtermine : aucun dficit en PC, PS ou AT III) (33). Dans ltude de Hankey et al., tude prospective et contrle parue en 2001, 219 patients avec un premier AIC ont t compars 205 contrles randomiss. Aucune diffrence significative na t dtecte dans la prvalence de ces thrombophilies entre les deux groupes, il faut toutefois noter que cette tude a inclus des patients de tous ges (ge moyen de 61 ans) et ne sest pas intresse au sous groupe dAIC dorigine indtermine (34). Douay et al. ont valu la prvalence des dficit en PC, PS et AT III sur une srie de 127 AIC de moins de 45 ans, les mesures taient effectues la phase aigue et rptes en cas danomalies. Sur les 9 patients prsentant un dficit, 7 dentre eux avaient une dficience acquise, et les deux patients restants ont vu leurs anomalies disparatre sur les surveillances biologiques (32). Belvis et al. dans une srie de 89 patients ayant prsent un AIC cryptognique, sans limitation dge retrouve une lvation du taux de dficit en protine C et S par rapport la population tmoin mais de manire non significative, pas de cas retrouv de dficit en AT III (35). Enfin, plus rcemment, deux tudes cas-tmoins (101 AIC de moins de 40 ans pour la premire et 44 patients de moins de 45 ans ayant prsent un AIC ou AIT pour la seconde) nont pas retrouv de diffrence significative entre les deux groupes concernant les dficits en PC, PS et AT III (36, 37). Dans notre travail, en excluant les anomalies retrouves dans un contexte dhpatopathie alcoolique, et les anomalies non confirmes sur un deuxime bilan distance de lpisode aigu, un seul patient prsente un dficit en protine S sans contexte personnel et familial vocateur. Lun des dficits en AT III sassocie un terrain dysimmunitaire et na pas t confirm par un deuxime bilan. Ces rsultats contradictoires traduisent, sur des sries limites en effectif, la faible prvalence de ces dficits au cours des AIC. Nos rsultats sont concordants. Ces recherches doivent tre dpistes distance de lpisode aigu ischmique, et les patients ncessitant de telles recherches doivent tre slectionns : AIC cryptogniques aprs un bilan complet associ des lments anamnestiques personnels ou un contexte familial vocateur de thrombophilie (contexte de dficit familial ou antcdents personnels thrombotiques notamment veineux). Il convient

Dficit en protine S, C et AT III

Les dficits constitutionnels en AT III, PS et PC se manifestant par des thromboses veineuses chez ladulte se transmettent habituellement sur le mode autosomique dominant. Leur pntrance est variable. De nombreux auteurs ont rapport des cas isols ou de petites sries des ces coagulopathies et AVC ischmiques : la prvalence de sries de cas varie entre 0 et 23 % (24) : Martinez et al., dans une srie de 66 AIC de moins de 45 ans, ont retrouv 10 patients (soit 17 %) ayant des dficits en protines anticoagulantes (25). Tous les AIC intressaient le territoire carotidien. Ces anomalies taient associes dautres facteurs de risque chez 7 patients. Aucun antcdent thromboembolique, ni aucun contexte familial vocateur na t retrouv. Un dficit en PS tait acquis ainsi que 2 dficits en AT III. Le contrle biologique ralis trois mois a permis de confirmer le dficit dans 6 cas (3 dficits en PC, 1 en PS et 3 en AT III) supportant lhypothse de leur prsence avant laccident ischmique et donc soulevant la question de leur rle tiopathognique dans la pathologie ischmique artrielle. Le suivi de ces patients na pas permis de mettre en vidence de relation entre le dficit en anticoagulants naturels et le pronostic. Carmerlingo et al. a tudi 50 patients de moins de 45 ans : 3 prsentaient un dficit en PC, tous avaient dautres membres dans la famille prsentant des taux abaisses en PC et de manire asymptomatique (26). Barinagarrementeria et al. ont tudi une srie de 36 patients de moins de 40 ans ayant prsent un AIC de cause indtermine : lactivit des anticoagulants naturels a t mesure trois mois aprs lpisode ischmique : 23 % (8 patients) prsentaient un dficit dun des anticoagulants naturels (27). Sacco et al., sur une population de 28 patients de moins de 40 ans ayant prsent un AIC ont mis en vidence 5 patients (soit 18 %) ayant un dficit en protine S libre. Une tude quantitative a ensuite t mene sur 103 patients (dont 10 AVC hmorragiques) permettant de retrouver 21 patients soit 20 % de la cohorte ayant un dficit en PS libre dont 3 taient des dficits acquis (28). Plusieurs cas cliniques dAIC et de dficit en PC ont t publis, mais dans chaque cas, il est retrouv une histoire ANGIOLOGIE, 2009, VOL. 61, N 3

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enfin dcarter tout dficit acquis par une enqute rigoureuse. 506 du facteur V ont un risque de dvelopper un AIC multipli par 1,33 (CI 95 %, 1,12-1,58, p=0,001). Cependant une importante htrognit de lOdd Ratio existe entre les diffrentes tudes. Une modlisation permettant de prendre en compte les variations intra et inter tudes aboutit cependant un rsultat similaire : OR=1,31, CI 95 %, 1,02-1,68, p=0,03. (44). Notre travail ne retrouve aucune rsistance la protine C active parmi les 59 patients tests. Lensemble de ces travaux discordants et htrognes dans la population tudie et dans la mthodologie ne rvlent pas lintrt de ces dpistages dans le bilan tiologique de lAIC du sujet jeune. La recherche de RPCa nest pas inclure dans le bilan tiologique dinfarctus crbral artriel du sujet en labsence de contexte familial connu de RPCa, dantcdent personnel thrombo-embolique veineux ou dargument pour une embolie paradoxale. La recherche de la mutation du facteur V ne devait tre ralise quen cas de rsistance la protine C active (4 de nos patients ont bnfici de cette recherche gntique malgr labsence de RPCa car le contexte familial ou les antcdents de ces patients retrouvaient des pisodes thrombo-emboliques veineux, aucune anomalie na t objective).

Rsistance la protine C active, mutation du facteur V Leiden

Les premires tudes ont analys la prvalence de la rsistance la PCa. Une tude cas tmoin retrouvait une lvation non significative de la prvalence de RPCa dans la population de patients victimes dAIC cryptogniques par rapport au groupe contrle cependant la cohorte ntait que de 66 patients (prvalence de 7,5 % dans la population de patients versus 4,5 % dans le groupe contrle) (38). Rey et al. ne retrouvent pas dassociation significative RPCa et AIC (72 patients et 50 tmoins) et soulignent que les patients porteurs dune rsistance la protine C active prsentaient galement plusieurs facteurs de risque vasculaire. Lanalyse du sous groupe de patients de moins de 45 ans ne retrouve aucun cas de RPCa (39). Par la suite des travaux ont tudi la prvalence des deux mutations (FVL et G20210A de la prothrombine). Plusieurs tudes prospectives contrles ont valu la prvalence de la mutation du facteur V Leiden chez des patients prsentant une thrombose artrielle (infarctus du myocarde, AIC ou AIT), sans quaucune ne retrouve daugmentation significative de la prvalence de la mutation FVL chez ces patients par rapport au groupe contrle : Ridker et al. (RR dIDM ou AIC =1,3 pour les sujets htrozygotes CI 95 %, 0,7-2,2, p=0,4, pas dassociation entre la prsence de la mutation FVL et AIC dans lanalyse de sous groupe de patients de moins de 60 ans avec ou sans facteurs de risque vasculaires) (40), Longstreth et al. nont retrouv aucune mutation sur leur cohorte de 41 patients ayant prsent un AIC (40). Cushman et al. ntablissent pas dassociation entre mutation FVL et AIC ou AIT (OR respectifs pour chaque vnement ltat htrozygote de 0,77 (CI 95 %, 0,351,70) et 1,33 (IC 95 %, 0,5-3,55)) ; cependant lge de la population tudie tait suprieur 65 ans (42). Hankey et al., Sastry et al. retrouvent une lvation mais non significative de la mutation FVL dans la population de patients victimes dAIC (sans limite dge pour les premiers, AIC de moins de 40 ans pour les seconds) (34, 36). Ltude cas tmoins ralise par Nabavi et al. retrouve en revanche une lvation significative de la frquence de la mutation FVL dans lanalyse de sous groupe AIC cryptogniques (94 patients, mutation retrouve dans 15,9 % des cas, lvation significative par rapport au groupe contrle OR=3,0, CI 95 %, 1,3-6,6) (43). La mta-analyse de Casas et al. (26 tudes), parue en 2004 afin de dterminer la prvalence de la mutation FVL chez les patients victimes dAIC, incluait 4588 patients et 13798 tmoins. Ainsi, les patients porteurs de lallle Gln

Mutation G20210A de la prothrombine

La mutation G20210A de la prothrombine (facteur II) est frquente et estime 2 % dans la population europenne. Elle est cependant associe un faible risque de thrombose veineuse. Son association avec la pathologie artrielle a t de ce fait voque. Les tudes de Anzej et al. et Sastry et al., Longstreth et al. retrouvent une lvation non significative de la mutation G20210A de la prothrombine chez les jeunes patients victimes dinfarctus crbraux (36, 37,41). Hankey et al. en arrivent la mme conclusion dans leur cohorte de patients victimes dAIC sans restriction dge (34). Les autres travaux ne rvlent pas dassociation : Bentolila et al. ont inclus 125 patients de moins de 45 ans ayant prsent un AIC et comparent ce groupe un groupe contrle de 134 patients. Il na pas t dmontr de diffrence significative de frquence du variant G20210A du facteur II ( ltat htrozygote) dans les deux groupes (8 patients soit 6,4 % versus 5 tmoins soit 3,7 %). De plus chez ces 8 patients, 5 avaient une cause possible lAIC. Les auteurs suggrent que lallle 20210A du gne de la prothrombine nexplique probablement pas lui seul lvnement thrombotique artriel mais participe lischmie crbrale chez des patients prsentant dautres anomalies prothrombotiques (45). Ridker et al. dans une tude prospective effectif beaucoup plus large (1774 contrles et 248 AIC) nont pas mis

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en vidence dassociation significative entre le variant G20210A du gne de la prothrombine et les accidents vasculaires ischmiques crbraux dorigine artrielle, ceci sur une population non slectionne de 40 84 ans (68 sujets contrles (3,8 %) htrozygotes, 1 homozygote (0,1 %) versus 11 (4,2 %) patients htrozygotes et aucun homozygote). Le RR dAIC associ lallle 20210A est valu 1,1 et nest pas modifi aprs ajustement des facteurs de risque vasculaire (46). Cependant ltude de De Stefano et al., en 1998 a mis en vidence une lvation significative du variant G20210A de la prothrombine dans la cohorte de 72 patients de moins de 50 ans inclus suite un AIC en comparaison au groupe contrle de 178 personnes et ce de manire significative que ce soit pour les patients htrozygotes (8,3 % versus 2,5 % p=0,03) ou homozygotes (2,8 % versus 0 p=0,018) (47). A noter que ces patients sont exempts des facteurs de risque vasculaire tels que lHTA, les dyslipidmies et le diabte. Le risque dAIC li au variant G2210A de la prothrombine (htro ou homozygote) est ainsi multipli par 5,5. LOR associ ltat htrozygote est de 3,8 (CI 95 %, 1,1-13,1). La mta-analyse de Casas et al. a inclus 19 tudes : 3028 cas et 7131 contrles. Les porteurs de la mutation G20210A ont un risque dAIC multipli par 1,44 (CI 95 %, 1,11-1,86 p=0,006). Aucune htrognit significative entre les tudes na t observe (44). Dans le travail de Bushnell et al. sur 13 sries tudies, la prvalence de la mutation du gne de la prothrombine varie de 1 12,5 % des patients ayant prsent un AIC, les auteurs soulignent que dans les deux tudes rvlant une association significative, les patients taient slectionns (cf ltude de De Stefano et al. la diffrence de toutes les autres tudes cas-tmoins (47)) (24). Notre travail na permis de rvler quun seul patient htrozygote parmi les 52 patients tests. Ce patient prsentait une obsit ainsi quune HTA (la mutation ne serait alors quun lment favorisant parmi dautres facteurs de risque comme le suggrent Bentolila et al). Lchodoppler des membres infrieurs tait normal ainsi que lETO. Le facteur II tait lev 138 %. Nos rsultats et la revue de la littrature tmoignent que la recherche de la mutation G20210A ne doit tre effectue lheure actuelle que dans le cadre de la pathologie thrombotique veineuse. critres rviss en 1998 dits de Sapporo (48) ont fait lobjet dune actualisation rcente (49) (Tableau 3). Une augmentation transitoire des anti-phospholipides peut tre rencontre frquemment, dorigine virale ou mdicamenteuse par exemple, et ne suffit pas poser le diagnostic de SAPL. Dans un premier temps, il est intressant de regarder lexpression clinique du SAPL dans une cohorte de patients : the Euro-Phospholipid Project Group a tudi lexpression clinique et le profil immunologique de 1 000 patients ayant un SAPL (50). Cette tude prospective multicentrique a dbut en 1999. Ce nest certes pas une tude sur les aPL et le sujet jeune, en revanche il est intressant de noter que lAIC est la manifestation thrombotique artrielle la plus frquente (13,1 % des patients) et dautres manifestations crbrales ischmiques sajoutent : accidents ischmiques transitoires (7 %) et amauroses transitoires (2,8 %). Ces manifestations thrombotiques sont identiques en cas de SAPL primaire ou secondaire. La rvaluation de cette cohorte prvue 10 ans sera probablement intressante. Les aPL ont t tablis comme tant facteurs de risque de premier AIC (tude APASS : risque relatif de dvelopper un AIC est multipli par 2,2) (51). De nombreuses tudes cas-tmoins ont rvl une association entre diffrents types dantiphospholipides et AIC (31, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58). Le travail de Munts et al. a permis de retrouver dans leur cohorte dAIC de moins de 46 ans 9 patients avec LA confirms sur 110 tests (9 %) et 19 patients avec aCL confirms sur 114 (19 %) (47). Une tude prospective rvle une frquence daPL positifs de 6,8 % dans une population de 146 patients ayant prsent un AIC contre aucun cas dans le groupe contrle. 50 % de ces patients prsentant des aPL navaient aucun autre facteur de risque vasculaire (54). Les tudes ralises uniquement sur les aCL et AIC chez ladulte de tout ge sont contradictoires. En 1990, dans une tude prospective sur 88 patients admis pour pathologie du systme nerveux central, le taux daCL tait significativement plus lev dans le groupe AIC (45 patients) en comparaison avec le groupe pathologie non ischmique (29 % versus 5 %, p<0,01) (53). Une tude prospective ralise avant 2001 ne retrouvait pas dassociation significative entre aCL et AIC (58). Puis en 2001 est publi un article sur lassociation des anti b2 GP1 dpendant aCL et AIC partir du Honolulu Heart Program, qui sur un suivi de 20 ans retrouve une relation significative entre AIC et anti b2 GP1 dpendant aCL de type IgG : 15 ans 20,9 % des patients ayant prsent un AIC ont un taux positif de ces anticorps contre 11,7 % dans la population indemne de problme vasculaire (p<0,001), RR dAIC multipli par 2,3 (60). Enfin, plusieurs tudes retrouvent une association entre llvation du taux dIgG anticardiolipines et les facteurs de

Antiphospholipides
Les antiphospholipides (aPL) peuvent tre prsents en dehors de tout lupus ou de toute affection sous jascente, pouvant constituer alors un syndrome des antiphospholipides (SAPL) primaire. Il ny a pas lieu de parler de SAPL en labsence dvnement thrombotique et/ou obsttrical. Les ANGIOLOGIE, 2009, VOL. 61, N 3

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Tableau 3. Critres diagnostiques du Syndrome des Atiphospholipides, tabli partir des travaux de Wilson et al. et Miyakis et al. (48, 49).

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Critres cliniques
Evnements thrombotiques Au moins un pisode de thrombose veineuse ou artrielle ou des petits vaisseaux dans nimporte quel organe. La thrombose doit tre confirme par des mthodes objectives valides (imagerie ou histologie). En cas de confirmation histologique, la thrombose doit tre prsente sans signe inflammatoire de la paroi vasculaire. Mortalit obsttricale a. Une ou plusieurs pertes ftales survenant 10 semaines de grossesse ou au-del, le ftus tant morphologiquement normal sur les donnes dultrasons ou lors de lexamen direct. b. Une ou plusieurs naissances prmatures dun nouveau-n morphologiquement normal avant la 37e semaine de grossesse, suite une clampsie ou une svre clampsie ou une insuffisance placentaire documente. OU c. 3 avortements spontans ou plus survenant avant 10 semaines de grossesse aprs exclusion de toutes causes anatomiques ou hormonales maternelles et de toutes causes chromosomiques dorigine parentale.

Critres biologiques
1. Prsence dun lupus anticoagulant au moins 2 dterminations espaces dau moins 12 semaines. 2. Prsence danticorps anticardiolipines (ACL) de type IgG ou de type IgM dans le srum ou dans le plasma des titres intermdiaires ou levs (cest--dire > 40 U GPL ou MPL, ou > 99e percentile), 2 occasions au moins espaces dau moins 12 semaines, utilisant une mthode Elisa standardise. 3. Prsence danticorps anti-b2-GPI IgG ou IgM dans le srum ou dans le plasma ( un titre > 99e percentile), au moins 2 occasions espaces dau moins 12 semaines, utilisant une mthode Elisa standardise. Le diagnostic ne peut tre retenu sil y a moins de 12 semaines ou plus de 5 ans entre les manifestations cliniques et la positivit des antiphospholipides. La prsence de facteurs thrombophiliques hrditaires ou acquis nlimine pas le diagnostic de SAPL. Cependant, on peut identifier deux sous-groupes de SAPL : prsence absence de facteur de risque surajout de thrombose titre indicatif, ces facteurs de risque sont : lge > 55 ans chez lhomme et > 65 ans chez la femme, prsence dun facteur de risque cardiovasculaire (HTA, diabte, augmentation des LDL ou taux bas dHDL cholestrol, tabac, antcdents familiaux de maladie cardiovasculaire prcoce, IMC 30, micro-albuminurie, filtration glomrulaire < 60 ml/min), thrombophilie hrditaire, prise doestroprogestatifs, syndrome nphrotique, cancer, immobilisation, chirurgie. Lexistence de thrombose veineuse superficielle nest pas considre comme un critre diagnostique. Les patients atteints de SAPL doivent tre classs en diffrentes catgories : catgorie I : plus dun critre biologique prsent (quelle que soit la combinaison) catgorie IIa : lupus anticoagulant prsent isolment catgorie IIb : anticorps anticardiolipines prsents isolment catgorie IIc : anticorps anti-b2-GPI prsents isolment risque vasculaire (59) ou bien avec lge et les facteurs de risque (61). Ces rsultats amnent les auteurs suggrer que les aCL constituent un signe daccompagnement non spcifique de la pathologie vasculaire. En ce qui concerne plus spcifiquement le sujet jeune et la pathologie vasculaire crbrale, les rsultats sont ici beaucoup plus homognes. Les tudes prospectives et castmoins qui ont valu les aPL comme facteurs de risque dAIC chez le sujet jeune sont lists dans le tableau 4 (62). Toutes, sauf une, retrouvent une lvation du risque dAIC chez le sujet jeune (63). Cette dernire na tudi que les aCL alors que les autres ont considr la fois les aCL et les LA (Tableau 4). Nos rsultats retrouvent une prvalence dantiphospholipides plus faible que dans la littrature avec seulement 3 patients : 2 patients avec aCL sur 63 dpists (3,2 %) et 1 avec LA sur 45 tests (2,2 %). La mta-analyse ralise par Bushnell et al. retrouve une prvalence leve des aCL (21 %) chez les patients victimes dAIC de moins de 50 ans (24). Il est malgr tout ceci difficile de dire pour un patient donn

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Tableau 4. Anticorps anti-phospholipides et AIC du sujet jeune (modifi depuis le travail de Brey et al. en 2005 (63)).

si la prsence daPL est un facteur de risque majeur dAIC, puisque nous lavons vu certains auteurs dcrivent une association aPL et facteurs de risques vasculaires ; ceci hormis chez le sujet jeune dpourvu de facteur de risque. Enfin il est galement important de noter deux points : toutes ces tudes ont exclus les AIC dorigine cardioembolique, or les aPL peuvent tre associs des lsions cardiaques valvulaires ; dans toutes ces tudes pidmiologiques, les valeurs moyennes de titres daCL constats chez les patients sont faibles et ne permettent pas en gnral de retenir le diagnostic de SAPL confirm. Dans la srie de patients victimes dAIC et hospitaliss dans lUNV du Centre Hospitalier de Perpignan, seul un patient prsentait un taux lev dACC sans autre antiphospholipide, et ce dans un contexte de thrombocytmie essentielle. Nous avons mis en vidence deux lvations dACL confirmes 12 semaines, sans association des anti b2 GP1. Pour ces deux patients la prsence daPL sintgrait dans un terrain dysimmunitaire et a donc t condidre comme SAPL secondaire. Lhistoire clinique et les antcdents de ces deux patients, associs lvnement thrombotique artriel justifiaient la recherche dantiphospholipides. En ce qui concerne le risque de rcidive dAIC en cas de positivit des aPL, une tude a dmontr une majoration du risque de rcurrence dAIC et aPL chez le sujet jeune (55) (aCL et LA). Ceci nest pas retrouv dans le suivi de populations plus ges (Sous warfarine : APL+ : 26,2 % vs APL- : 26,2 % ; RR : 0,99 ; 95 %CI : 0,75-1,31 et sous aspirine : APL+ : 22,2 % vs APL- : 21,8 % ; RR : 0,94 ; 95 %CI : 0,701,28) (64). Il est probable que le rle jou par les facteurs de ANGIOLOGIE, 2009, VOL. 61, N 3

risque vasculaires habituels est prpondrant dans le risque de rcidive dAIC. En labsence de donnes prospectives contrles valuant le bnfice dune prophylaxie secondaire bien dfinie, le choix de la modalit thrapeutique doit se faire au cas par cas, en gardant lesprit que la dcouverte daPL peut tre fortuite ou causale : analyse dautres facteurs de risque vasculaire, recherche dtiologie ces aPL, analyse des antcdents personnels et familiaux, niveau du titre des anticorps sur les analyses. Les recommandations de lHaute autorit de Sant (HAS) vont dans ce sens : En cas de dtection sur un dosage danticorps antiphospholipides associ un AIT ou un infarctus crbral : il nexiste pas de bnfice dun traitement anticoagulant par rapport un traitement par aspirine (grade B), il est donc recommand de traiter les patients par antiagrgants plaquettaires (accord professionnel). En cas dinfarctus crbral ou dAIT sinscrivant dans le cadre dun syndrome des antiphospholipides (thromboses veineuses ou artrielles dans de multiples organes, fausses couches, livedo reticularis, anticorps antiphospholipides positifs deux reprises 12 semaines dintervalle), un traitement par anticoagulant oral avec une cible dINR entre 2 et 3 est recommand (grade B). Se pose nouveau la question de la justification de la recherche daPL aprs un AIC chez le sujet jeune. Brey et al. recommandent de ne rechercher les aPL que chez le sujet de moins de 40 ans, en cas dAIC rcidivants, en cas de lupus ou dautre collagnose avre, ou si une thrombophilie, un avortement spontan ou une thrombose veineuse profonde ont t documents (62).

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Nous proposons de rechercher la prsence dantiphospholipides en cas dallongement spontan du TCA, de thrombopnie non explique, dantcdents de thrombose veineuse ou artrielle, de fausses couches ou pertes feotales, de signes cliniques en faveur dune maladie de systme (syndrome de Raynaud, arthralgies, etc), prsence dun livedo, de terrain dysimmunitaire connu ou toute pathologie pouvant tre lorigine dun SAPL secondaire La positivit de la recherche dantiphospholipides impose alors un contrle biologique douze semaines. latteinte prfrentielle de territoires vasculaires ou encore dune tiologie spcifique. Cependant nous avons tudi les hyperhomocystinmies ainsi que les mutations MTHFR qui concernent un nombre plus important de patients dans notre srie. Il ny a aucune association significative entre hyperhomocystinmie et territoire vasculaire ni tiologie spcifique. Notre travail soulve nouveau la question de lassociation FOP et thrombophilie. Notre travail montre une relation entre FOP et mutation C677T MTHFR. Cette association peu recherche na pas t retrouve pour lheure dans les tudes ralises : les anomalies recherches associes au FOP sur les diffrentes tudes sont les dficits en anticoagulants naturels, la mutation du facteur V Leiden et la mutation G20210A de la prothrombine.

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Synthse
Suite ce travail nous proposons de raliser un bilan biologique plus complet ayant pour but de rechercher un tat prothrombotique, chez les patients de moins de 55 ans ayant prsent un infarctus crbral artriel, dont le bilan tiologique reste ngatif, et ce sur des critres cliniques, anamnestiques et/ou biologiques : dosage de lhomocystine chez tous ces patients ; devant un contexte familial ou personnel thrombotique (artriel et principalement veineux) et a fortiori en cas de rcidive dAIC, seront effectus les dosages de lactivit protine C, S, AT III, recherche dantiphospholipides ; devant un contexte thromboembolique veineux, on sattachera dpister une rsistance la protine C active et une mutation du variant G20210A de la prothrombine. La recherche du facteur V Leiden ne sera ralise quen cas de rsistance la protine C active avre ; en cas dantcdent obsttrical (pertes foetales, fausses couches, clampsie ou pr-clampsie), le bilan intgrera la recherche dantiphospholipides (LA, aCL et anti b2 GP 1) ; devant tout allongement spontan du TCA, toute thrombopnie inexplique ou ractions srologiques de la syphilis donnant une positivit dissocie (VDRL positif et TPHA ngatif, le ractif VDRL contient de la cardiolipine), devant toute pathologie de systme, tout terrain dysimmunitaire ou encore face des signes cliniques vocateurs (livedo, arthralgies inflammatoires, etc) les antiphospholipides seront recherchs. La mutation MTHFR ne sera propose quen cas dhyperhomocystinmie svre et en labsence de cause carentielle retrouve. Ces propositions sont dans lensemble concordantes avec les recommandations mises rcemment par la Socit Franaise de Neuro-Vasculaire. Compte tenu du faible nombre danomalies retrouves, il est difficile dtablir une relation entre ces anomalies et

Conclusion
Labsence dtiologie retrouve dans les infarctus crbraux artriels du sujet jeune dans un tiers des cas et la connaissance de thrombophilies prdisposant aux thromboses veineuses a incit rechercher linfluence de ces anomalies dans la pathologie thrombotique artrielle. Il est important de dfinir la ncessit de ces recherches notamment en terme de sant publique. La recherche de thrombophilie dans LAIC du sujet de 55 ans ne doit pas tre systmatique mais value au cas par cas selon des arguments cliniques, biologiques et anamnestiques. Ce travail a permis de proposer de rhospitaliser en hospitalisation de jour, les patients de moins de 55 ans victimes dun AIC, admis dans lUNV de Perpignan, 1 mois aprs lvnement thrombotique artriel, afin deffectuer une rvaluation clinique, de raliser lETO et le bilan de thrombophilie sil est indiqu, toute anomalie devant tre contrle distance. Compte tenu du trs faible nombre danomalies mises en vidence aucun lien na pu tre tabli entre ces anomalies et dautres caractristiques telles que le territoire vasculaire incrimin ou ltiologie de laccident ischmique. Enfin, notre travail retrouve une association entre FOP et mutation MTHFR la limite de la significativit sur une petite srie, ce qui peut ouvrir des perspectives notamment sur le mcanismes des AIC avec FOP, ncessitant cependant dtre spcifiquement recherch par des tudes sur de plus grandes sries.

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TABLE RONDE SUR LES ACCIDENTS VASCULAIRES CRBRAUX

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