Sunteți pe pagina 1din 6

;\cests desccpein slgeicazi ca int-lamatia ar putea avia uil ri.; rn raii;genia glucctoxicitdiii iri DZ tip 7.

{Jnji AGL qi iipocroieine exercit6 ulr efect pio-apoptoiic asuf'ra celuielcr beta-pancieatice- Acizii gra;i saturafi (?n speciai paimitatul) exercri6 un efecl proapcptotic. in timp ce actzii gragi nesaturaii {cam at fi olear'ri) au un ef'ect :;roiector a supra celulelor beta-pancreatice. ilDL exercitd un efect protector. in timo ce LDL si VLDL exercitd un eieci toxlc S-a emis ipoteza ci, o acumulare crescutd a aGL la niveiul celuleior neadipociiare (muqchi scheietic, miocard, ficat, celule beta-pancreaiice), consecui;1' iipoiizei perife:-ice crescute datoiati rezistentei la insulinE pe de o pane ;i al unei incapacitili (posibil determinate genetic) a utiiizdrii acizilcr giagi pe calea fbsfor:lErii cxrdative mitoccnciriale pe de altd parte, deterrnind efecte roxice iccaie iteoria "lipotoxrcitetir") ce pct ccnduce ia apoptoza celular6. Leziuniie htstr:patologice 1a nivelui insuleior pancreatice sunt caractenzate de a?aptaza beta-celuiard gi de prezenia unoi depozite amiloide. Depoziteie amiloide la niveiul insuleior pancreatice sunt specifice Ciabetului ,Ie iip 2 {.dar nu;i diabefirlui de tip 1) l1ind produse prin depunerea amilcidului iasulai derivai din poiipeptidul amyloid insular (IAPP). Acesta contine 3 ,aminoacizi ;i es're c.o-scretal irnpreun6 cu insulina. S-a emis ipoteza cE IAPP ar puiea induce apoptoza celulelor beta-pancieatice prin intennediul sfresului RE. Derrcamriaid, mecanismeie exacte pnn care este indusd apoptaza betacelularE 1a pacienlii cu DZ tip 2 cdt gi substr-atul "yuinerabilitdiii crescute la :popioza beia-celularE caraciensticd acesior persoane nu sunt pe depiin cunoscut.
2.2-2. Reztstenla la

insulinl

insulinorezistenla (lR) sati rez!sienfa la insuiini este definit6 ca starea ?n care ni.relu:j aie insulinemiei eficiente la sr-:bieclii normali nu produc ei-er:tele biologice
cunoscuie ajs acesteia.
?:: ciinicd se poate iua il consideraiie existenla unei siSri de IF. la subrieclii ;ratati cu insulinS, ori de cAte ori dczaterapeuticd este mai mare de 1 Ulikg gfeutate iorDorald. Stu'Jiui iR a progre'iai considerab!i in urnia elabordrii unor metode adecvate ce investiEafie. Intre acestea. metoda "gl,-rcose clamp" reprezintr etalonulin cursul "glucose clanp", insulinemia se meniine constanlE, in piatou, !a un anumit nivel, prin aclrninistrarea insulinei in perfuzic coniinuX. Printr-un algoritm linume de infuzie a insuii:rei se pc'ate reaiiza orice'ialoare a insulinernie!. cuprins[ inire '40 gi 10.000 pU,'ml. Principiui metodei se ba-.:eazd pe detrrrninarca iantitSii! ,je qlucozd necesard pentru a rneniine o glicemie nornaid, conslaiaii {siea.j'v state,\ in tirrrpul strrii hiperi:rsi:lineiniee, de uni,ie gi numele "cugiy,,crmic h1'ncr!lsliinet;tic,;l::i-lri,". Raia rnluz;ci sc,luiii:i tic glLrcozi {cu c,-:nielrlraiic cje

r(

i
7

LI

tr

in timpui pencadei de steady-state, erpirnati ?n mgrkg corp/minut ("constanta l'4"), este un indicator cantitativ al stErii de rezistentd la insuiinS. tJtllizarea acestei metocje de investigatie, cu asocierea simultand a caiorimetriei inciirecte si a investigaliei nretabolismuiui glucozei cu trasori raCioactivi, a demonstrai cd cea mai mare parte din glucoza aclministratd in cursul stdrii iie hiperinsulinemie este captai6 in mugchiul scheletic gi doar pulini este preluati in lesutul adipos gi in ficat. De aici se deduce cd iR se manifesti in special la niveiul iesuiuiui muscular. Prin utilizarea spectroscopiei in RMN cu carbon 13 (1,1% din nucieii de carbon sunt reprezentafi de acest izotop naturai), in conjunc]ie cu calorimetria indirecta in cursul "hiperinsulinemic clamp", s-a demonstrat, ch pacienlii cu DZ tip 2 manifesti c captare a glucozei in fesutui muscular redusd cu 40a/o qi o scddere cu 6A0/o a sintezei glicogenuiui muscuiar, in comparalie cu subiecgii normali. Defectul capabil sa prociucd starea de rezistentd la acliunea insulinei asupra transporhriui gi incorporirii glucozei in glicogenul muscular se afl6 localizat undeva, dupd legarea insulinei de receptor gi anume,la nivelul stimuldrii transportuiui glucozei in celula musculard. Gluccza este transportald intraceluiar prin sistemui transportor GLUT-4, a clrui activitate este stimulatd de insulin. Deoarece concentratiile GLUT-4 in lesutul muscular scheletic al subiecfilor cu DZ tip 2 sunt normale. este probabii ca IR se datoreaz6 unui defect localizat pe ciile ce regleazd translocarea GLUT-4, La nrvelul ficatului, rezisten{a la insulinE determini cre$ierea, relativd sau absolutd, a producliei hepatice de glucoza, ?n timp ce insuficienta supresie a lipolizei, pnn rezistenla ia insulina la nivelui adipocitului, duce ia cre;terea concentra!iei acizilor gragi liberi (AGL) circulanli. Utilizarea metodei "hlperinsulinemic eugiycemic c1amp" a contribuit hotdrAtor la fondul principal de cunogtin{e privind fiziopatologia diabetului zaharat tip 2. Metoda "clarnp" este insd costisitoare, necesiti timp gi o tehnicitate .Jeosebiti fiind accesibild intr-un numdr limitat de centre gi riin acest motiv nu poate fi utiliza6 in sr.rdii epidemiologice pe scard 1arg6. Pentru mdsurarea rezistentei la insuiind se foiosegte in mod curent o metodl sirnpld, care necesltd doar determinarea concomrteniS a giicemiei gi a insulinemiei (sau peptid-C). Aceastd metodi, denumitd HOMA (de la Homeostasis Nlodei Assessment) se bazeazl pe urmltoarea ibrmu 1a matematicd :
2A%)
I-IOMA

ift:

[insulinemia (pUiml) x giicemia (mg/dl]l I 4A5.

n
a

Pentru rezultate mai bune se poate uiiliza un softrvare care se poate descdrca $atuit de pe internet (tastati in Gcogle: IiOivlA caieulator). patogeneza DZ ti-- 2, obezitatea fiincl insulino-reziste nta.

ii
')
C

Diritle lactorii de mediu, obezitatea _ioaci rolul cel mai importlnt ir c:i mai tiecvent facior de mediu ascciat la

i'r'rnarqfiy CU .jn S..iL,lgCi ai Cil,'uf !rr,je.r; ii ti:ZSc: ocruoraie (il'4c) este inai mic ie 22kgn'. acejt nsc este Ce 8C de oi' rfie'trn.:re;,'J un r:-,iivid cu ih,f C > '4) k3-:n!. Distribufia lesuil;lui gras esis cel puiin ia iel de irnpcrtantd. Oaezi.ratea centrai'ii sau abdcfiinaiS esr-e in mod speciai asoclati cu DZ tip 2, iisc';l Ce boala fiind de 12 ori mai raare la bdrba!!i cu o c;iciimferin!5 a abdonrenuiui ica inciicatcr ai cantite!;i de grdsime intra-abdominaiai ce depSgegte 10? crn. ccn'rparativ cu rei ia care aceesia esie rnai mici de 88 cni. Circumferinla abdomenului coreieazi ou rezistenfa ia insulinS. intre cei dc: parameti:i fiini o propcnionalitate directS, astfel ?nc6.r rni.surarea circurnferinlu: abciominale la riir,'eiui taliei, ar puiea reprezenta un iniicatcr indirect al siErii Ce re.zisientd ia ins,;iin5. Cbezitetea poait rnajora IR. pri;r cregtiiea eiiberdrii AGi. in circuia!ie prii: ""i eiiberarea iocalE, <iin aCipocite, a TliF-a 9i a ieptinei. Ia niveiui depczireior ce trigiiceride tisuiare i:r niugchi. putAnd sE irrducd. printr-un efeci paracnn. o stare ie d isfunclional itate a receptoru iui insuline i. Rezistenla la insulial este parte componenti a unui sindrorr ijenurnit -'sind,-crnul metabolic". care asociazE, ia rezistenla ia insulina. un "buchei" de i-actori de risc cardiovascular: hipertrigliceridernie, HDL-colesterc'l scEzut. obezitate abdominaid, HTA, nivei crescut a! PAi-1 tplasminogen-acrivatcr inhibitcr i ). ai aciduiui uric, microalbuminurie. Prezenta lui, incd din fazele precoce ale istcriei nairrraie aDZttp 2, contibuie gi e.xpiicd de ce cauza rnajori a mcrbic.iiti;ri ;i niortalitalii in oiabetul zaharat tip 2 o consiituie bolile cardiovascuiare. i,n faza manrfestd clinic a DZ tip 2. ambele defecie metabolice (deficie:.:ia Bcelulari ;i rezistenla ia lnsulind) sunr bine exprimate. In aceast5 fazd esie imposibii a preciza care cjin cele dcua ciefecte este primai (gerretic) gi ietennin6, cu timrui, aparitia celuilalt, sau dacd ambeie sunt de origine ge;retica, dar se rnanifesiS, cronologic, ?n perioade drferite. Iniiiai, ia sr,:bieciii cu iR, toleranla !a glucozi esie menlinutl irr limiie ncmale, printi-un efon insulinosecretcr aparent compcnsatcr, fazd caiacterizaid prin ioiera:rfd ncrmalS ia giucczd, cu hiperinsulinism (un cr:rciar al starii Cr rezistenfi la insulina). N4ijioaceie de investigajie actuale poi svldentia numai Ii{, in timp c: funclia p-ceiulara pare nonnalS. Rezisten'ia ia iirsulini incjuce o solicitare persisteniS, de duratd, a celuleior 0-pancreatice, in iala cireia, cu iimpul, unii prerd ca.pacitatea de a secreta suficientl insulin6. Functia B-celulari diminua progresi',,. in paralei clr deieriorarea continud a toleranfei la giucozd gi, in cele Cin urmi. se ajunge in faza ciinic rnanifestl a D7.. Dacd,lP. poaie fi prezenti 5i flra DZ, astdzi nu -c- concpe a exisia DZ tip 2 fira deficien!5 B-ceiulard, eceasr3 din r"rr::rf, i-iind Ceiectui m:taboiic ce caracteri zeazd bta|a.

,-r'PrtFrF^ srertrltii..,rnil:t!:'-'*'/--'

Strdii epiiieii,iclogice au arhtzt ca i-:slili pe::il: DZ iip 2 s5,:resir: I iata.;,,,

1t

s(

s(

ci

c^

IL

t,
d.
1 J.

data cu

,tal iriasei {Bi mare ia


Obezitatea

il'Lr esle pe deplin idmurit dacd acesr proces "de eDuizar?" aier;teazd ceiLiieie B-pancreatice normale sau riurnai pe ece'tea iare. avAnd r:n dei-ect "ocult", suni suscepiibiie sa se epuizeze.

il de boald
a inCicator .v cu cei la

tre cei doi

,,-f-,;-+-; ltltvr ulllr!l

I stdrii

de

1ie qi orin

ziteior de c stare de
denumit rchet" de
scEzut.

inhibitor coce ale rbidiEli;


;ienla B: primar nrioinp

Vulnerabilitatea celulelor B 9i susceplibiiitatea de a dezvolta inioierania 1a glucoza in condilile expuneni la anumili t-actori cie mediu ar putea fi determinate genetic. Faptui cdDZ tip 2 este de 10 on mai frecvent ia obezii care au un pirinie diebetic, in comparafie cu cei fErI istoric familiai de DZ, pledeazd irr favoarea unrii deiect p-celuiar "ocult", determinat genetic. Studii rnai vechi qi rnai noi au evidenliar cd inire sensibilitatea la insuiina si furiciia p-ceiularS este o relaiie inversS, semnificativS, cie tip hiperboiic. Nati:ra acestei relalii confirmd existenla unui :;istem de controi regiat prin bucla feedback, astiei c6, pentru orice diferenla in sensibilitatea la insulin5. se produce o modificare reciprocd piopoi-tionaiS a secreliei de insulind. Relafia de tip hiperbolic implicn c cre$tere mai mare, fat6 de cdt ar fi de a$tepial ?n cadrul unei relalii lineare, a rEspunsuiui insulinosecrelor ia scbderea sensibilitatii ia insulini. Aceasti relalie hiperbolicd ?ntre secrelia insulinei gi sensibilitatea la insuiind face ca produsul parametrilor sensibilitalii la insuiinl 5i al parametrilor secretier insulinei, produs denumit "index de disponibilitate" {Disposition Index). si fie relativ constant in cadrui aceleiagi categorii de toleranll la glucozi. Calcularea "index-ului de disponibilitate" a demcnstrat cit toleranla ia glucozd este capacitatea aparatulul beta-celular de a-gi adacta secrelia de insulina pentru nivelul sensibilit[1ii !a insulini. Index-ul de Cisponibilitate este apreciat prin caicularea produsuiui dinrre index-ul secrefiei acute a insulinei (de obicei o expresie cantitativi a iazei I-a a secreliei de insulini in cursui testului iv de toleranld la glucozd) ;i index-ui sensibilitagii la insulind (determinat mai frecvent prin metoda hyperinsuiincmic ciamp).

lirnite
de

Bibliografie

terizatd.

6rii

i IR, in
licitare ;^;-.,-l r yreru
rsiv, in

l. De Fronzo R. From the Triumvirate to the Or,rinous Cctet: a new Paraciigrn for the Treatment of 2 Diabetes Mellitus. Diabetes 200: -i8: 773"-795. 2. Bergman R. Orchestration of Giucose Horneosiasis. Diabetes 2AA'7; 56.
1489-1 50 1.

na,

se

3. Kahn R The relative contributions oi insuiin resistance and beta-cell dysfunction to the pathophysiology of Type 2 diabetes. Diaberologia 2003;46:
3-1 9.

dzi nu fiind

2.3. Fiziopatot*gtx dis*et-isf

tei

zahsrst iip 2

fiorneostazia giucozei. atit in starea postabscrbtivi (starea posiabsorbtivd sau e -ieun incepe dupb cca 8 ore de la ultima rrrasd), cAt gi dupd ingesiia aiimentara ipostprandial), Cepinde de secretia de insulind gi glucagon gi de sensibilitatea tesuturiior-1intd ia actiunea insulinei. Afectarea lor reprezinti defectele n'lajore evidente i,n {aza clinic manlfesti a ::Z'.ic 2 gi detennini anomalii aie produciiei hepatice de glucoz6. ale captirii ei iisuiare, ale metabolismuiui lesu'rului adipos qi alAGL. Aceste perturbdri se aflS ia baza hipergiicemiei A ieun ;i postpranciiale cs car'Jclerizeazd d iabetu I zahant. Flipergiicemia d jeun este in orincipai rezultatul cre;terii orcducliei hepatice rie glucozd (PHG). PHG este alimentatf, de gluconeogenezb gi glicogenoliz6. Gluconeogeneza este caiea metabolici de producere a giucozei din crecursorri neglucidici: glicerol, alanini gi iactat. Ea folosegte drept "carburani" acrzii grasi liberi (ACL), este stimulaiS de glucagon gi inhibatd de insulind,<i/sau de hrperglicemie. Glicogenoliza, p:ocesul de eliberare a glucozei din rnolecuia de glir:ogen, este stii-nulatd de glucagon ;i inhibat6 dc insulind.

in

moci norrnal, insulina oontroleaza PHG prin efecr clirect

asupfa

rnetaboiismului hepatocituiui ;i prin inhibiiia secreliei gi a efecruiui glucagonuiui" Acest conir"cl este pierdut in condiliile rezistenfei Ia insulind.. in t'azele iniliale din istoria naturald a bolii, rezistenla ia insuiind (IR) cetermind cregterea nivelului insuiinemiei. Aceasta frAneazE PHG gi stimuleazd captarea giucozei ?n lesuturile periferice. astfel inc6t glicemia se rnenline in !imite i:onnale. Subiectui este, in aceastd fazd riorrnoglicemic, dar hiperinsulinemic. in siarea bazald,, postabsorbtiva (i .leun), orociuclia hepatici de glucoz6 la ::idividul normai e ste de aprcxir,rativ 1,8-Z,Z mg kg coqpirninut. Cregterea insulineniiei 9i a giicemiei a jeun, |:ar6 a depdgi I4a mgyt,, le sr-ibieclii cu DZ tip 2, n-rentiire 'tin timp o pF{G ,,normali',, ?n valoare absoluti, in :on<Jiliiie unor niveluri crescute ale giicemiei gi insulinemiei care, la subieclii ncrrrali, ar duce !a supresia PF{G. Rezuha ce aceastd PHG "normalE" in vaioare absoiutl este neadecvatl fala de valorile concomirent crescute ale glicemiei 5i insuiinemiei, daroritd rezisten{ei hepatice la insuiinr gi ra grucczd. Degi valorile moderat sporite a.le giicemiei gi ale insulinerniei sunr. un tirnp, sitfi,rieni: pentru a inipie,lica c rxacerbare peste valonie normale a PHG, eie sunl insufiiiente pentru a pfcmova o iatd nornalS a clearance-ului glucozei. Aceasta se e-rplici prin acer=a ca hipr-.rglicemia gi insuiinemia rnodeiate. suilciente pentrJ a

ln pr

A
in ct
gI

U(

re
as
qlr

re
CC

rA sai:
rnT?:1

la(iaj ;':r:sien;a -':epalila i: ir::-i:na. s.t jti :.j;.r! :rl,-iiirLrj..L u.-:rllu a .aptu"arisula:i a giucozei. Cdni. ii-: cursiii istoriei naiuraie a ooiii, giicemia plasn:aticd depa;esie 14u mgYo, saii 180 mg"h iupl. aili autcri, secreiia ,je insr.iiind scade crailiatic. FI-{C :re$te in valoare absoiuti gicontribuie r-rruit ia cregterea glicemier a jeun.
--ci-:iraC3tG

siinrura

tesia a
dlli !l

ei

din

l''.!rani"
/sau

rliperglicemia posiprandiaia este cauzai.6. in ni-incipal. de rezisielta pcriierica la insulinS. in speciai la niveiul tesutului muscuiar. in cursui ?TCO. supi"esia inaiecvatd a FHG esie r5spunzdtcare pentru aproxin:ativ i,'i ciin deic-ciui lotar obsen'at. pe cAnC reducerea captd.rii periferice a gl,ucazei, !n speciai ia niveiui mugchiului scheleiic, este responsabild peniru resrul ae 2l-i. Comparaii'.'cu subiectii normali. pacienlii cu DZ tip 2 prezi,nti rri;'eir,ri cresl-ute aie ACL, datoritl rezistenlei la insulind a gesutului aciipos Creqterea niveiului circuiani ai ACi- are efee-re muitipie: ia nivelul tesutuiui ii:ri.iscular, cietermind rnajorarea iR. 9i sclierea cactirii giucozei. Esteniicarea AGL gi acumularea tr-iglrcendeior la nivelui iesuiuiui rnuscular se ?nsotegte de cregierea rezisteniei ia insulini; Ia niveiui ficatuiui, AGL stin'ruieazd enzimeie-cheie ale giuconeo*enezei
9i. deci. PHC; cregierea niveiuiui ACL duce 'i'a exagerarea produc!iei hepatice ,Je trieliceride endogene (VLDL). reialie puternic influen1at6. Ce nivelul insulinei. care favorizeazi esterificarea AGL ?n citopiasma hepaiocituiui Acumularea ti-igliceridelor in hepatocit duce la apaniia steatczei hepatice carc se insoie5te ie rna.lorarea rezistentei ia insulind la niveiui ficaiului ;t de re Cucerea clearance-ulur hepatic al insulinei care contribuie ia hipennsulinismul asociat 1a iR. Inilial, acumularea mcdestl a triglicerideicr in ceiuia B polerrleazd eiecru] insulinosecretor al glucozei. contribuind ia hiperinsuiinismui ciin starile de iR. Ulterior, acurnuiarea unei cantitlii crescute de triglicericie in celuleie Bpancreatice, ca rezuliat al unei expuneri pe termen lung ia concentralii inalre ale AGL, se asoc;az[ cu sc5derea idspunsului iirsulinosecretor. Acesl eieci "licoto;{ic", exercitat de acumuiarea excesivd de trigiicericie in ceiulele B-pancreatice. a fost incriminat ?n deteriorarea 9i rjistrugerea ceiuielor 13 printr-itn mecanisni ce irnp!icd cre$terea locali a prociucliei cie orici nirric ilioi. Creqterea niveluiLri circulant al ACL ar putea contrlbui decisiv ia dez.,,oirarea. unei hiperglicemii semnificative" din rnomentui iir care ciminuarea ll-rnctiei 13celulare nu mai pcaie susline efr:rtul insuiinosccreror reciamai dc srarea de rezrstenld la insulinE. Creqterea glicemici posii,r:n..|;:le se daicreaza sclderii secieiiei ije irs,;iirr asoctati la cre5terea rezrsientei perit-ence ia njl,ei,;i fi,-:arul',ri ir:zr.:ii5 r-, ilsi;ilcirnta supresie a prcciucii,:r hepai:ce i1e gi;,rcc:d. l $! a t"-sutiiiLl, niuscular. o"trler!1: (prin reducerea t:anspotluiui glu.:cz:l in ceiulcic in,.:si:uiale). i{li-,cigiLiuL:.tir.r,,:ir.i:i lsis consecinla unei sunrelii i:r:;i,ilirsul{) i-t si.,;--:.tii ;ii.i: !jlirltr!,rta rii ,J,1.:J:,i'.ii: i:l

ie

en, esie
asupra

gonului.

ne (lR)
m\\ieaza

in limite
,c.

ucozi
:rrb,

ia

moa/n l:r v' 'ir;, ;triurh. subieciii : valoare

;erniei

gi

un tirnP, , eig siit'il


rCtSS!3

lr
'.-

PCi',i.r-r