Sunteți pe pagina 1din 30

TEHNOLOGIA DE OBINERE A MEDICAMENTULUI SAPROSAN 100 mg

70 kg arja

Cuprins
Capitolul I. Substana activ................................................................ 4 1.1.Metode de obinere a substanei active..................................... 4 1.2.Proprieti fizice i chimice ale substanei active..................... 6 1.3.Metode de analiz a substanei active....................................... 7 1.4.Proprieti farmacologice ale substanei active........................ 9 Capitolul II. Forma farmaceutic 2.1 Formula de fabricaie............................................................... 11 2.2 Descrierea procesului tehnologic i al echipamentului folosit...................................................................................................... 2.3 Metode de analiz a formei farmaceutice................................ 13 22

Capitolul III. Controlul calitii formei farmaceutice ..................... 25 Capitolul IV. ncadrarea farmacologic a medicamentului.............

27

Capitolul V. Reguli de bun practic de fabricaie .......................... 28

Capitolul VI. Bibliografie.................................................................... 31

Capitolul I. Substana activ


Medicamentul Saprosan 100 mg conine ca i substan activ Clorchinaldol 100 mg. Clorchinaldolul este un derivat de 8 hidroxichinolin halogenat (halochine) avnd urmtoarea structur chimic:

1.1.
Metoda 1

Metode de obinere a substanei active

Sinteza derivailor de 8-hidroxichinolin se realizeaz prin sinteza Skraup care const n adiia 2-aminofenolului la acrolein, cnd se obine 8-hidroxichinolina ce se utilizeaz ca materie prim la sinteza derivailor chinolonici.

Clorchinaldolul se obine prin clorurarea 2-metil-8-hidroxichinolinei n acid formic ca solvent:

2-metil-8-hidroxichinolina

5,7-diclor-2-metil-8-hidroxichinolina (clorchinaldol)

Metoda 2 Sinteza heterociclului chinolinic se realizeaz prin condensarea o-aminofenolului cu aldehid crotonic n prezena acidului sulfuric concentrat, iar oxidarea derivatului dihidrochinolinic se face cu o-nitrofenol, care se reduce la o-aminofenol. Practic n reactor se introduce o-nitrofenol, o-aminofenol i acid sulfuric, dup care se adaug, n poriuni, aldehida crotonic meninnd temperatura sub 110 C. Depirea acestei temperaturi favorizeaz reaciile de formare a rinilor, simultan cu reducerea sensibil a randamentului n derivat chinolinic. Se lucreaz cu un mic exces de aldehid crotonic, iar pentru oxidarea dihidrochinolinei s-a preferat o-nitrofenolul care, reducndu-se la o-aminofenol separabil prin antrenare cu vapori de ap, ofer posibilitatea reducerii consumurilor specifice de materii prime i energie. Reacia de condensare-oxidare dureaz 4-5 ore, dup care masa de reacie rezultat se rcete la 25 -30C i se neutralizeaz cu o soluie diluat de hidroxid de sodiu pn la un pH de 4 4,5, cnd se separ rinile formate. Acestea se ndeprteaz prin centrifugare, iar soluia obinut se neutralizeaz n continuare pn la un pH 8 cnd precipit 2-metil-8-hidroxichinolina. Aceasta se purific prin antrenare cu vapori i se supune clorurrii cu clor gazos n soluie de acid clorhidric diluat. Rolul acidului clorhidric n procesul de clorurare este foarte important, deoarece el transform derivatul chinolinic n clorhidrat solubil n ap i prin aceasta deplaseaz reacia de clorurare din sistem eterogen solid-gaz cu miez nereacionat (a crui vitez este foarte mic) n sistem lichid-gaz uor de realizat i controlat tehnologic. Clorurarea se face la temperatura de -2 ... +2C, prin barbotarea clorului n masa de reacie cu un debit de 100 120 l/h n funcie de performana reactorului privind schimbul termic. n final masa de reacie se neutralizeaz cu amoniac diluat pn la un pH 3 3,2 cnd precipit saprosanul brut, care se separ i se purific prin solubilizare n acid acetic sau acid formic, decolorare cu crbune activ i
4

precipitare cu baze slabe sau sruri de sodiu ale acizilor organici. Saprosanul pur precipitat se filtreaz, se spal cu ap i se usuc n condiii obinuite, cnd rezult un produs galben brun, cu

punct de topire 110-112C i randament de 60-62 % fa de o-aminofenol.

1.2.

Proprieti fizice i chimice ale substanei active

Clorchinaldolul este 5,7-dicloro-8-hidroxichinolin. Conine cel puin 99,0% i cel mult 101,0% C10H7Cl2NO i cel puin 30,0 % i cel mult 31,5 % clor raportat la substan uscat. Descriere: Pulbere amorf, galben-brun deschis, cu miros slab characteristic, fr gust. Solubilitate: Puin solubil n alcool, practic insolubil n ap. Solubil n acizi diluai. Identificare Spectrul n ultraviolet al soluiei 0,002% m/V n alcool (R) prezint un maxim la 316 nm. La 20 mg clorchinaldol se adaug 2 ml alcool (R) i 0,1 ml clorur de fer (III) 30 g/l (R); apare o coloraie verde. 50 mg clorchinaldol se dizolv n 5 ml acid nitric 100 g/l (R), se adaug 1 ml nitrat de argint 20 g/l (R) i se nclzete la fierbere. Se formeaz un precipitat alb; lichidul se coloreaz n rou-brun cu degajare de dioxid de nitrogen. Punct de topire: 110 114 C.

1.3.
-

Metode de analiz a substanei active

Pentru analiza clorchinaldolului se vor aplica urmtoarele metode: Controlul limitei de impuriti anorganice Pierdere prin uscare Rezidiul prin calcinare Dozare

Controlul limitei de impuriti anorganice Impuritile anorganice n proba de analizat pot poveni din materiile prime, din procesul de fabricaie , dintr-o purificare incomplet sau dintr-o conservare necorespunztoare. Limitele admise pentru impuritile anorganice n proba de analizat, exprimate in grame( % m/m), se apreciaz prin comparare cu soluii-etalon, conform prevederilor din monografiile respective. La determinarea limitelor pentru impuritile anorganice trebuie respectate urmtoarele condiii generale: eprubetele n care se efectueaz reaciile trebuie s fie identice( incolore, de aceeai nlime i cu diametrele interior i exterior- egale); substanele din care se prepar soluiile-etalon trebuie s corespund condiiilor de calitate prevzute la capitolul Reactivi; stabilirea modificrilor care au loc n soluii se efectueaz privind straturile de lichid orizontal, pe un fond negru (tulbureala, opalescena) sau de sus n jos , pe un fond alb (coloraia); reactivii se adaug n ordinea prevzut, i, pe ct posibil, n mod identic ( n acelai timp, n volume egale etc.), att n soluia de analizat, ct i n soluia-etalon. Aspectul soluiei. 0,10 g clorchinaldol se dizolv n 10 ml acid clorhidric 100 g/l (R). O eventual coloraie a 5 ml din aceast soluie nu trebuie s fie mai intens dect coloraia unei soluii-etalon preparate din 0,20 ml cupru-E.c., 0,6 ml fer E.c., 0,80 ml cobalt-E.c., i acid clorhidric 100 g/l (R) la 5 ml. Soluia A: 0,4 g clorchinaldol se agit cu 20 ml ap timp de 5 min i se filtreaz; soluia filtrat se completeaz cu ap la 20 ml prin splarea filtrului cu ap. Cloruri. Cel mult 0,02 % 5 ml soluie A completat cu ap la 10 ml se compar cu 2 ml soluie-etalon completat cu ap la 10 ml (0,02 mg ion clorur).

Metale grele. Cel mult 0,002% Rezidiul de la calcinare, prelucrat conform prevederilor de la Controlul limitelor pentru impuriti anorganice i completat cu ap a 10 ml, se compar cu 2 ml soluie-etalon completat cu ap la 10 ml (0,02 mg ion plumb). Sulfai. Cel mult 0,05% 10 ml soluie A se compar cu 10 ml soluie-etalon (0,1 mg ion sulfat). Pierdere prin uscare. Cel mult 0,5% 0,5 g clorchinaldol se usuc la 80C timp de 4h. Determinarea se realizeazn fiole de cntrire al cror diametru se alege astfel nct proba luat n lucru s formeze un strat de aproximativ 5 mm grosime. Proba luat n lucru, 0,5 g clorchinaldol, se pulverizeaz, dac este cazul, se uniformizeaz prin amestecare i se cntrete la balana analitic. Uscarea are loc n etuv. Fiola de ctrire cu proba luat n lucru se ine n etuv la 80C, timp de 4 h, se rcete n exicator i se cntrete. Reziduu prin calcinare. Cel mult 0,1 % 1g clorchinaldol se calcineaz cu acid sulfuric (R). Reziduul prin calcinare este reziduul obinut prin calcinarea unei substane anorganice sau organice. Limitele admise se exprim n grame i se calculeaz procentual. Calcinarea cu acid sulfuric. Dac n monografia respectiv se prevede se calcineaz cu acid sulfuric (R), dup carbonizarea probei luate n lucru, creuzetul se rcete i se adaug aproximativ 0,5 ml acid sulfuric (R). Se nclzete cu precauie, pe sit, pn la ndeprtarea vaporilor de acid sulfuric i se calcineaz pn la mas constant. Dozare. Clorchinaldol. 0,25 g clorchinaldol se dizolv n 50 ml dimetilformamid (R) n prealabil neutralizat la timoftalein-soluie (I) i se titreaz cu metoxid de sodium 0,1 mol/l pn la coloraie verde. 1 ml metoxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,02281 g C10H7Cl2NO Clor total. La 0,1 g clorchinaldol se adaug 10 ml hidroxid de sodiu 1 mol/l, 100 ml ap, 23 bile de sticl, ntr-un flacon de 500 ml, i se nclzete uor pn la dizolvare. Se adaug, n mici poriuni i agitnd, 25 ml permanganat de potasiu 50 g/l (R), se acoper gtul flaconului cu o plnie i se nclzete pe baia de ap timp de 30 de minte, agitnd din cnd n cnd. Se rcete la temperatura camerei, se adaug 25 ml acid sulfuric 100 g/l (R) i peroxid de hidrogen soluie
7

concentrat (R), pictur cu pictur, agitnd uor pn la decolorare. La soluia limpede i incolor se adaug 10 ml acid nitric (R), 15 ml nitrat de argint 0,1 mol/l i se nclzete la fierbere. Se filtreaz, se spal precipitatul cu acid nitric 10 g/l (R), se adaug la filtrate 3 ml sulfat de amoniu-fer (III)-soluie acid 200 g/l (I) i se titreaz cu tiocianat de amoniu 0,1 mol/l pn la coloraie rozroiatic. 1 ml nitrat de argint 0,1 mol/l corespunde la 0,003545 g clor.

1.4.

Proprietile farmacologice ale substanei active

DCI: Chlorquinaldolum Sinonime: dicloroxichinaldina, Saprosan, Clorchinaldolul face parte din clasa chimioterapicelor. Chimioterapicele antiparazitare sunt substane semisintetice sau sintetice, cu efect selectiv inhibitor asupra agenilor biologici patogeni pentru om i animale. Intr n subclasa chimioterapicelor antiparazitare chimioterapice active n tricomonaz, giardioz i amebiaz. Clorchinaldolul este un derivat 8-hidroxichinolinic halogenat i este active ca amebicid intestinal numit si antiseptic intestinal Farmacocinetic: Administrat oral se absoarbe n proporie redus, cel mult 25%; Realizeaz concentraii mari n intestine Spectul de aciune: stafilococ, streptococ, enterococ, fungi patogeni (Candida), protozoare (Tricomonas); Sunt active fa de chisturile amebiene i indicate la purttorii asimptomatici de chisturi; Pot fi utile uneori n dizenteria bacilar, enterite i enterocolite acute; Nu se dezvolt rezisten;

Farmacodinamie: -

Farmacotoxicologie: Halochinele sunt considerate medicamente cu risc, mai ales la doze mari. Discomfort gastric, grea, vom, diaree, cefalee; Fenomene de iodism, ocazional o uoar cretere a volumului tiroidei;
8

Reacii adverse: -

Foarte rar (tratamente prelungite) apare un sindrom de neuropatie mielooptic subacut cu tulburri neurologice, vegetative psihice, de vedere (mergnd pn la orbire)

Farmacoterapie: disbacterii intestinale, enterocolite, diaree estival, dizenterie amebiana (forme uoare), candidoz i giardioz; plgi infectate, infecii microbiene locale minore, micoze ale pielii. Contraindicaii: Alergie la halochine, insuficien renal sau hepatic severe, insuficien cardiac grav, sarcina n primul trimestru. Atenie la supradozare; n cazurile acute tratamentul sistemic se administreaz cel mult o saptmn, n cele cronice cel mult o lun; n cazul asocierii cu alte preparate halochinice (mexaform, mexase) nu se vor depi (sumat) 750 mg/zi la aduli i 400 mg/zi la copiii colari; aceste preparate nu se administreaz n cure successive, dac durata totala a tratamentului depete o lun. Farmacografie: oral adulti: 1-2 drajeuri (100-200 mg) de 3 ori/zi copii: 10 mg/kg corp pe zi.

Capitolul II. Forma farmaceutic


2.1. Formula de fabricaie
Un drajeu din medicamentul Saprosan 100 mg conine: Substana activ: clorchinaldol 100 mg Excipieni: Amidon de porumb; Lactoz monohidrat; Gelatin; Dioxid de siliciu coloidal anhidru; Zahr farmaceutic; Talc; Carbonat de calciu; Dioxid de titan (E 171); Polividon K30; Macrogol 6000; Cear galben; Cear Carnauba.

Masa unui drajeu este de 1,5 g din care 0,1 g (100mg) reprezint substana activ (clorchinaldolul). 1,5 g 0,1 g = 1,4 g reprezint cantitatea de excipieni dintr-un drajeu. 1,5 g (masa unui drajeu)............0,1 g clorchinaldol......................1,4 g excipieni 70000 g (70 kg).......................................x...........................................y...............

X= Y=

70000 0,1 1,5 70000 1,4 1,5

= 4666,66 g clorchinaldol

= 65333,333 g excipieni

10

70000 g (70 kg arja) / 1,5 g (masa uni drajeu) = 46666 drajeuri clorchinaldol Fiind condiionate n cutii cu un blister a cte 10 drajeuri, atunci: 46666 / 10 = 4666 cutii Excipienii: Zahrul (Saccharum - FRX): este un agent de umplere, o substan natural cristalin cu multiple aplicaii practice. Se utilizeaz ca formator de nveli. Proprietile ce l recomand ca formator de nveli sunt: solubilitatea n ap n concentraii ridicate, higroscopicitatea moderat i tolerana. Soluiile de zahr sunt numire i siropuri, n mod obinuit se prepar siropuri de concentraie 64 % zahr, concentraie la care se obin soluii stabile la temperatura camerei. Prezena unor aglutinani n sirop va determina formarea unor legturi adezive, prin dizolvarea acestora n masa de zahr. Lactoza: se adaug n soluiile saturate de zahr, n proporie de 10-15 % fa de zahr, pentru a ncetini procesul de cristalizare a acestuia. Aglutinanii: au rolul de a lega straturile de acoperire de nucleu i ntre ele, ntr-o matri coerent, prin formare de legturi ntre excipieni. Exemple de aglutinani: agar-agar, carboximetilamidon, diferite tipuri de amidon, dextrine, gelatin, etc. Lubrifianii favorizeaz procesele de acoperire prin creterea mobilitii nucleelor datorit reducerii frecrii nucleelor datorit reducerii frecrii dintre nucleele individuale i deasemenea previn formarea pulberii n fazele de uscare (ageni antiadereni). Exemple: talc, stearat de magneziu, etc. Coloranii servesc la realizarea culorii straturilor finale de acoperire, avnd scop de protejare a nucleului fa de lumin sau doar efect estetic. Aromatizanii se adaug pentru mbuntirea acceptabilitii produsului. Agenii de netezire se adaug n anumite etape ale procesului tehnologic, avnd rolul de a uniformiza suprafeele straturilor de acoperire aplicate prin efecte de lubrifiere, aglutinare, abraziune. Agenii de lustruire se folosesc n fazele finale de acoperire, avnd rolul de a mri reflexia luminii, intensificnd strlucirea i culoarea suprafeei finale. Exemple: amestecuri de ceruri (cear de albine, cear Carnauba).

11

2.2. Descrierea procesului tehnologic i al echipamentului folosit


Medicamentul Saprosan se afl sub form de drajeuri. Drajeurile fac parte din categoria Comprimate acoperite reprezentnd comprimatele destinate s se dezagrege la nivelul stomacului i care sunt prevzute n Farmacopeea Romn ed. a X-a (FRX) la monografia Compressi obducti. Conform FRX, suplimentul din 2004, drajeurile sunt comprimate acoperite cu unul sau mai multe straturi formate din amestecuri de diverse substane, rini naturale sau sintetice, gume, gelatine, adaosuri insolubile inactive, zaharuri, substane plastifiante, polioli, ceruri, colorani i aromatizani sau substane active. n general acoperirea confer formei farmaceutice realizate urmtoarele avantaje: Mascarea gustului i mirosului neplcut al unor componeni (a reprezentat scopul iniial al acestui tip de form farmaceutic); Protecia substanei medicamentoase fa de aciunea unor factori externi; Protecia coninutului medicamentos fa de inactivare sau descompunere n sucul gastric sau protecia mucoasei stomacale fa de aciunea iritant a unor substane medicamentoase, printr-o formulare care s asigure dizolvarea nveliului numai n intestin; Evitarea unor incompatibiliti dintre unele componente asociate n acelai preparat; Rezisten mrit fa de solicitrile mecanice; mbuntirea aspectului produsului i facilitarea administrrii; Identificarea mai uoar a produsului medicamentos i implicit creterea siguranei la administrare. Fa de formele neacoperite pot prezenta unele dezavantaje: Fiind o etap tehnologic suplimentar, acoperirea impune dotarea cu utilaje adecvate, consum de energie i materiale care conduc la creterea preului de cost al produsului; Apariia unor probleme biofarmaceutice, biodisponibilitatea produselor acoperite fiind inferioar celei a produselor de acelai tip, dar neacoperite, deoarece este necesar ca, dup administrare, nveliul s se dizolve, disperseze sau s se detaeze pentru a putea permite ulterior eliberarea substanei active din forma farmaceutic.

12

Tehnologia de fabricare A. Spaiile de producie Fabricarea formelor farmaceutice solide dozate se realizeaz n industrie, n spaii special amenajate. Divizarea spaiului n compartimente corespunztoare fiecrei faze a procesului tehnologic este specific produsului care trebuie acoperit. Se respect compartimentarea i fluxul de material i produs specifice pulberilor, granulelor, comprimatelor i capsulelor, fiind necesar suplimentar un compartimen pentru prepararea formulrilor acoperite i altul pentru acoperirea propriu-zis. B. Echipamente de acoperire Procesul de acoperire cu zahr const n dispersarea asupra nucleelor a soluiilor sau suspensiilor agenilor de acoperire, concomitent cu aplicarea unui curent de aer cald ce favorizeaz ndeprtarea solventului. Amestecarea nucleelor este realizat prin rostogolirea i cderea patului de nuclee n tobele de acoperire sau prin tehnica suspensiei n aer. Procesul de amestecare a nucleelor este foarte important i trebuie s asigure obinerea unei acoperiri uniforme i netede, fr a se produce eroziunea nucleelor. Pulverizarea soluiei sau a dispersiei. Dispersarea soluiei sau a suspensiei de acoperire deasupra nucleelor care alctuiesc patul de nucleu se poate realiza n absena aerului, la presiune nalt, folosind aa numitele duze fr aer, sau cu ajutorul aerului, la presiune sczut, folosind duzele de aer. Pulverizarea cu duze fr aer este un proces hidrodinamic, n care soluiile sau suspensiile care trebuie pulverizate sunt supuse unei presiuni ridicate, ntre 50 i 150 bari, folosind pompe sau compresoare. Efectul de pulverizare depinde de vscozitatea i tensiunea superficial a fluidului de acoperire, de modelul duzei i intensitatea presiunii aplicate. Pulverizarea cu duze cu aer este un proces cinetic n care fluidele de acoperire sunt pompate cu diferite mijloace de suflate a aerului, la o presiune de 0,5-3 bari. Uscarea nveliurilor. Operaia de uscare este o etap important a procesului de acoperire, avnd influen asupra calitii nveliului obinut i a timpului necesar acoperirii. n cele mai clasice i simple acoperiri cu zahr, este suficient s se sufle aer uscat de-a lungul suprafeei patului de nuclee.

13

a. Tobele convenionale Toba de acoperire convenional este alctuit dintr-un rezervor care poate avea diferite forme i care se rotete pe un ax nclinat, asigurnd o amestecare a patului de nuclee. Tobele sunt confecionate din oel inoxidabil, pot prezenta diametre ce variaz ntre 350 i 1600 mm, au diferite forme, sunt puse n micare de un motor electric cu o vitez de 15-40 rpm, iar axa lor este nclinat la aproximativ 45. Procesul de acoperire a nucleelor n tobe const n turnarea sau dispersarea prin pulverizare a fluidului de acoperire asupra materialului din toba care se rotete. Se direcioneaz aerul cald, provenit din diferite surse n tob, ctre suprafaa patului de nuclee, iar apoi acesta este eliminat prin intermediul unui tub de evacuare.

Tipuri de tobe convenionale cu eficien de uscare mbuntite: Toba PELLEGRINI are form angular, este prevzut cu icane i se rotete pe plan orizontal. Toba de acoperire cu tub de imersie; Toba de acoperire cu un con n interior perforat.
14

b. Tobe perforate Aceste sisteme de acoperire sunt prevzute cu o tob perforat care se rotete n jurul axei sale n plan orizontal, ntr-o carcas metalic. Exemple de tobe perforate: Toba de acoperire perforat Glatt; Toba peforat Accela-Cota perforaiile sunt prezente pe ntreaga suprafa a tobei, iar aerul cald de uscare este direcionat n tob, traverseaz patul de nuclee care se rotesc i este eliminat n partea opus prin perforaiile tobei. Toba peforat Driacoater suprafaa tobei e nonagonal i prevzut cu protuberane perforate, orientate spre interiorul tobei, prin care este introdus aerul cald pe sectoare.

c. Sisteme cu pat fluidizat sau suspensie n aer Patul fluidizat respectiv tehnica suspensiei n aer ofer o alternativ important acoperirii n tobe. n acest tip de echipament, nucleele care urmeaz a fi acoperite sunt meninute n stare de plutire cu ajutorul unor cureni de aer controlai, care traverseaz patul de nuclee de jos n sus. Pentru a obine un pat fluid omogen trebuie ca nucleele s fie de aceeai mrime i greutate. Asupra nucleelor se pulverizeaz fin fluidul de acoperire, prin intermediul unei duze aflate n partea inferioar, superioar a dispozitivului cilindric sau tangenial. Aerul cald care realizeaz fluidizarea patului de nuclee asigur i uscarea acestora. Cele mai importante sisteme n pat fluidizat sunt: Dispozitivul de acoperire n pat fluidizat de tip WURSTER Dispozitivul GLATT-ZELLER
15

Dispozitivul HKC Kugelcoater

Criterii de selecie a echipamentului de acoperire n alegerea echipamentului de acoperire, trebuie s se in seama, n primul rnd, de cerinele farmaceutice i proprietile produsului de acoperit i ale materialului de acoperire, dar i de aspectele economice i de securitate. Din gama larg de echipamente i procese de acoperire disponibile, se vor selecta acelea care par a fi adecvate, iar apoi acestea sunt supuse unor teste comparative pentru a evalua: Calitatea produselor obinute (aspect, uniformitate, rezisten, stabilitate a acoperirii); Construcia (sistem nchis sau deschis, posibilitate de curare); Funcionalitatea sistemului de aerosolizare a fluidului de acoperire; Sistemul de uscare; Durata procesului pentru o anumit ncrctur; Consumul energetic; Sigurana (protecie mpotriva exploziilor, pierderea de material); Funcionarea procesului de control a echipamentului.

16

Procedeul de acoperire cu zahr (drajefierea)


Acoperirea cu zahr const n aplicarea mai multor straturi de acoperire prin adugarea repetat de soluii sau suspensii de zahr pe nuclee, prin turnare sau pulverizare, urmat de uscare dup fiecare adugare. Ca nucleu se folosesc comprimate ce trebuie s prezinte o convexitate pronunat pentru a facilita acoperirea marginilor i o bun rezisten mecanic, avnd n vedere frecarea la care sunt supuse n timpul rostogolirii. n urma acestui procedeu de acoperire, volumul nucleelor crete pn la 50%. Procesul de acoperire este lent, poate dura de la cteva ore la cteva zile. Procesul de acoperire cu zahr poate fi mprit n urmtoarele apte etape: Izolarea nucleului; Prestratificarea (subacoperirea); Stratificarea (acoperirea); Uniformizarea (netezirea); Colorarea; Lustruirea; Imprimarea.

1. Izolarea nucleului se realizeaz pentru a le proteja de umiditatea din formulrile de acoperire, n vederea asigurrii unei bune stabiliti, dar i pentru a crete rezistena acestora la rostogolire. Pentru izolarea nucleelor se aplic, cel mai adesea, o soluie alcoolic de elac si polivinilpirolidon, acetoftalat de celuloz. 2. Prestratificarea sau subacoperirea este etapa care are ca scop rotunjirea marginilor nucleelor i asigurarea unui bun contact ntre stratul izolator i urmtoarele straturi de acoperire. La nceperea operaiei de prestratificare nucleele pot fi nclzite la 30-40C, prin introducerea unui curent de aer cald n toba de acoperire, fapt ce scurteaz perioada de uscare. Micarea de rotaie a tobei este foarte lent, uneori fiind rotit doar la anumite intervale de timp. Prestratificarea const n adugarea rapid i n exces a unui sirop de zahr vscos peste nucleele care se rostogolesc. Cnd acestea ncep s se lipeasc, se adaug imediat pulbere de acoperire cu scopul de a reduce aderarea acestora apoi se usuc. Operaia se repet de 3-5 ori, obinndu-se un nveli intermediar de acoperire n care alterneaz straturile de aglutinant i pulbere. Ca soluii de acoperire se folosesc siropuri de zahr care conin o proporie mare de aglutinani (peste 10%) cum ar fi: gum arabic, carboximetilceluloz sodic, gelatin etc. Concentraia zahrului n sirop trebuie s fie de peste 50%, pentru a nu ptrunde ap n nucleu,
17

ca urmare a unui coninut mare de ap. Pulberile care se adaug au rol de acoperire, umplere i legare i pot conine: amidon, zahr, fosfat de calciu, carbonat de calciu, talc, caolin, dextrine, cacao, etc. n urma acestui proces de prestratificare, apare o cretere n greutate considerabil a nucleului. Pulverizarea rapid a siropului de acoperire asigur o distribuire mai bun a acestuia i o scdere a frecrii nucleelor. 3. Stratificarea sau acoperirea are ca scop uniformizarea suprafeelor neregulate ale nucleelor, generate n etapa de prestratificare i asigur creterea n greutate a nucleelor cu pn la 40% din greutatea iniial. Aceast etap urmeaz dup prestratificare i difer de aceasta mai mult ca metod de lucru, dect ca i compoziie a fazelor. Pentru stratificare, se adaug siropul de acoperire, o soluie saturat de zahr care conine i alte ingrediente solide, iar apoi pulberea de acoperire, fiind permis un timp mai lung pentru distribuirea acestora nainte de a ncepe uscarea. Uneori stratificarea necesit adugarea succesiv a 15-20 de straturi i este etapa cea mai important din punct de vedere cantitativ. 4. Uniformizarea sau netezirea se realizeaz pentru a elimina suprafaa rugoas rezultat dup stratificare. Aceast etap este necesar nainte de colorare, n cazul n care straturile anterioare de acoperire nu sunt suficient de netede i asigur strlucirea comprimatelor, dar nu trebuie confundat cu etapa de lustruire. n procesul de uniformizare, se adaug iniial cteva straturi de sirop vscos, iar apoi se aplic sirop diluat n straturi succesive. Uneori, siropul diluat poate conine un procent sczut de dioxid de titan (1-5%) ca opacifiant. n aceast etap, nu este necesar o uscare complet ntre dou adugiri. O umiditate rezidual este benefic, dar s nu fie n exces pentru a nu obine nveliuri moi de zahr. 5. Colorarea completeaz procesul de acoperire i se realizeaz la sfritul etapei de stratificare sau acoperire. Excipienii ca sulfat de calciu, carbonat de calciu, talc, hidroxid de aluminiu sub form de pudr fin acioneaz ca i pigmeni albi. 6. Acoperirea uniform const n aplicarea repetat a unei singure formulri de sirop ncepnd uneori cu faza de izolare i terminnd cu cea de colorare i uniformizare. Utiliznd o astfel de structur complex sunt suficiente doar cteva aplicri, nu este necesar transferul nucleelor n tobe curate n timpul procesului i splarea sistemului de pulverizare. Formulele destinate acoperirii uniforme conin zaharuri, liani, inhibitori de cristalizare, ageni de netezire i uniformizare, ageni de umplere.

18

7. Lustruirea este operaia care confer comprimatelor acoperite luciul final i strlucire. Aceasta se realizeaz cu cear de albine, cear Carnauba, parafin solid, singure sau n amestec. Lustruirea se poate realiza n dou moduri, uneori nucleele fiind transferate n alt tob. Prima variant const n pulverizarea unei soluii diluate de cear n solvent organic pe suprafaa comprimatelor acoperite reci, ntr-o tob curat. n cazul tobelor de capacitate mic viteza de rotaie a acestora trebuie s fie redus, iar axa uor nclinat. O alt posibilitate este utilizarea tobelor speciale de lustruire cptuite n interior cu pnz folosindu-se cear, soluii calde sau emulsii de cear n solveni organici. Cantitatea de cear necesar pentru lustruire este de 20-50 mg/m2, un exces cauznd suprafee sensibile la atingere. 8. Imprimarea unui anumit cod pe suprafaa comprimatelor acoperite permite, mpreun cu alte caracteristici (mrime, form, culoare), identificarea produsului i chiar a productorului. Ambalarea se realizeaz n blistere PVC/Al. Acestea asigur produselor acoperite o protecie suplimentar fa de factorii de mediu. Blisterele se introduc apoi mpreun cu prospectul n cuti de carton inscripionate corespunztori. Saprosanul se prezint sub forma unei cutii cu un blister PVC/Al a 10 drajeuri.

19

20

2.3. Metode de analiz a formei farmaceutice


Aceste metode de analiz cuprind o serie de verificri impuse de farmacopei sau de normele de fabricare a drajeurilor (forme farmaceutice acoperite). FRX i suplimentele prevd determinarea urmtorilor parametri: aspect, dimensiuni, miros, gust, culoare, uniformitatea masei, uniformitatea coninutului, testul de dezagregare i testul de dizolvare. Determinri fizico-chimice Examenul caracterelor macroscopice Caractere vizuale Comprimatele acoperite au form de discuri sau alte forme, aspect uniform, fr pete, suprafa plan sau convex, continu, lucioas; sunt albe, mate sau colorate i pot prezenta pe una sau pe ambele fee diferite inscripionri. n general greutatea nveliului nu trebuie s depeasc greutatea nucleului. Caractere olfactive Trebuie s se detecteze un miros specific al substanelor medicamentoase sau auxiliare: mentol, arome, parfumuri. Caractere tactile La atingerea cu mna, trebuie s prezinte o suprafa neted, lucioas, fr asperiti sau crpturi. Au o aderen bun pe mucoasa orala. Determinarea caracterelor dimensionale Pentru evaluarea calitii , sunt foarte importani i parametri ca: masa, nalimea, diametrul. Determinarea diametrului i a grosimii sunt necesare chiar n timpul procesului tehnologic de fabricare. Variaiile n greutate trebuie s sse ncadreze ntre limitele stabilite n modul urmtor: se cntresc 30 de drajeuri i se stabilete greutatea medie pe drajeu, un numr de 27 de drajeuri cntrite exact nu trebuie s prezinte variaii n greutate mai mari de 10%, iar restul de 3 drajeuri, de 15% fa de greutatea medie. Determinarea coninutului n substan activ se face dup ndeprtarea stratului de drajefiere colorat prin uoar splare i uscare timp de 30 de minute la temperatura de 50C. Fa de coninutul n substan activ prevzut se admit urmtoarele abateri: Pn la 0,10 10% Peste 0,10 5%
21

Identificarea i determinarea puritii substanei medicamentoase: identificarea i controlul puritii prin determinarea constantelor fizico-chimice:

punct de topire, punct de fierbere, punct de picurare, interval de distilare, pierdere prin uscare,densitate, vscozitate, putere rotatorie, indice de refracie, indice de peroxid, indice de iod, indice de saponificare, indice de hidroxid. identificarea prin reacii chimice: a substanei medicamentoase ca atare identificarea prin metode fizico-chimice:spectrofotometria n ultraviolet i vizibil,

spectrofotometrie n infrarou, polarografie, metode cromatografice (cromatografie pe hartie, cromatografie n strat subtire,electroforeza, cromatografie de gaze, HPLC-cromatografie de lichide de nalt performan) controlul puritii substanei medicamentoase: controlul impuritilor anorganice, controlul impuritilor organice, controlul impuritilor biologice (pirogene, toxice, hipotensive, etc) determinarea apei din proba de analizatprin 2 metode: titrarea cu reactiv Karl-Fischer( soluie metanolic de dioxid de sulf, iod i piridin) i antrenarea cu vapori de solveni organici. Dozarea substanelor medicamentoase prin : metode chimice (gravimetrice, titrimetrice acido-bazice n mediu apos i n mediu anhidru,

volumetrie prin precipitare, complexonometrie, nitritometrie, redoxometrie, pierdere prin uscare, reziduu prin calcinare metode fizico-chimice: electrometrice (poteniometrie, polarografie), spectrometrice (spectrofotometria n UV, spectrofotometria de absorbie atomic), cromatografia de lichide de nalt performan (HPLC) Determinari biologice n controlul medicamentelor : controlul sterilitii contaminarea microbian controlul eficacitii conservanilor antimicrobieni dezagregare este testul prin care se determin timpul necesar transformrii comprimatelor

Determinri farmacotehnice: -

n particule fine atunci cnd sunt introduse ntr-un mediu lichid n condiii specifice; Controlul dezagregrii: drajeurile gastrosolubile trebuie s se dezagrege n cel mult 60 minute, n soluie acid de pepsin. Drajeurile enterosolvente trebuie s reziste 120 minute n soluie acid de pepsin i trebuie s se dezagrege n cel mult 60 min n soluie alcalin de pancreatin. dizolvare testul prevzut de farmacopee prin care se stabilete cantitatea de substan
22

activ dizolvat dintr-o form farmaceutic solid cu administrare oral, ntr-un anumit timp. n monografia individual se prevede: tipul de aparat, mediul de dizolvare, numrul de rotaii pe minut, metoda de dozare a substanei dizolvate, cantitatea minim de substan activ( n procente fa de coninutul declarat), care trebuie s se dizolve n timpul sau n timpii-test. Cantitatea de cenu rezultat nu poate depi cantitile de talc sau ali excipieni de natur anorganic insolubili n acid clorhidric 10% (R), indicai n formula de preparare a produsului. Determinarea bioechivalenei. Acest proces se efectueaz pe loturi de animale i, ulterior, pe oameni care trebuie s ndeplineasc anumite condiii referitoare la varst, sex, stare fiziologic i patologic .a. i care sunt tratai n condiii standardizate conform normelor n vigoare n vederea obinerii de rezultate privind echivalena medicamentelor. Controlul bacteriologic: comprimatele nu trebuie s fie infestate cu germeni patogeni.

23

Capitolul III. Controlul calitii formei farmaceutice


Controlul calitii este partea din Buna practic de fabricaie care se refer la operaiile de verificare a nivelului calitii: acceptarea sau refuzul materiilor prime, intermediare sau finite i estimarea stabilitii produselor farmaceutice n timp. Controlul se definete prin verificarea conformitii cu caracteristicile prestabilite pentru un medicament, urmate de o apreciere sau judecat. Calitatea unui medicament este asigurat prin efectuarea unui control sever i permanent, care are la baz metode, procedee i teste specifice. Astzi, conceptul de control al calitii a evoluat la cel de asigurare a calitii i la calitate total. Controlul calitii totale este conceptul de a produce un medicament perfect printr-o serie de msurii exigene organizate pentru a preveni sau elimina erorile la toate nivelurile de fabricare. Controlul calitii este asigurat de Serviciul de asigurare a calitii care rspunde de fiecare arj realizat n ntreprindere. Calitatea medicamentelor este creat pe tot parcursul lungului i dificilului proces de concepie i producere, ncepnd cu design-ul uzinei de medicamente i continund cu design-ul produsului i al procesului de fabricaie propriu-zis. Design-ul produsului include cercetarea i dezvoltarea, preformularea, consideraii fizice, chimice,, terapeutice i toxicologice, medicamentul fiin supus n toate aceste etape unui riguros control fizic, chimic si biologic. Odat cu trecerea la producia industrial a medicamentului, pentru controlul analitic sunt luate n considerare materiile prime(incluznd specificri i teste pentru substanele medicamentoase i auxiliare), operaiile de producie, ct i controlul pe tot parcursul procesului de fabricaie a medicamentului i proceduri specifice de inspecie pentru produsul finit. Controlul materiilor prime Acest control este efectuat pe materiile prime achiziionate i aflate n depozitul fabricii, nainte ca ele s intre n procesul de producie. Fiecare container cu materie prim este nsoit de un buletin de analiz, care atest identitatea i puritatea sa. Dintre substranele auxiliare, diluanii sunt componenii n proporia cea mai mare. Pentru diluani, sunt importante proprietile fizice:culoare, gust, miros ct i puritatea chimic. n cadrul excipienilor liani, se verific vscozitatea, proprietate important pentru capacitatea de aglutinare. Eficacitatea lubrifianilor depinde de mrimea particulelor care se determin prin
24

procedeele descrise la pulberi. De asemenea, aromatizanii, edulcoranii i coloranii se controleaz prin metode specifice pentru identificare i puritate. De asemenea, sunt controlate materialele i recipientele de condiionare i etichetele pentru a se constata asigurarea produciei funcionale, furnizat de sistemul de nchidere a recipientului, contra unor factori externi de umiditate, oxigen, lumin, evaporare, ct i a eventualelor interaciuni ntre medicamente sau ntre medicament i recipientul de condiionare. Tot acest control laborios i permanent nu se poate efectua dect pe eantioane prelevate prin randomizare din fiecare lot de fabricaie. n afar de acest control, n industrie se mai efectueaz n mod obligatoriu i un control continuu pe rpobe luate la intervale de timp, determinate prin calcul statistic. Acest control se integreaz n ansamblul de msuri luate pentru supravegherea fabricaiei. Astfel este, de exemplu, controlul microbiologic al blocului steril, care trebuie efectuat regulat. Calitatea omogen a unui lot de fabricaie se obine respectnd riguros toate fazele de fabricare i condiionare supraveghind s nu se utilizeze dect materii prime perfect controlate. Asigurarea calitii depinde mult i de prelevarea corect a eantioanelor, adecvat testelor i procedeelor analitice, ct i de dozare a formei finite. Toate controalele efectuate sunt nscrise n dosarul lotului de fabricare a medicamentului. Eantioanele de materii prime i de produse finite trebuie s se pstreze ntr-o eantiotec timp de un an i vor fi examinate sistematic n cazul unor reclamaii privind comercializarea medicamentului. De asemenea, recomandri particulare privesc reactivii i substanele de referin utilizate n procedeele analitice. Pentru unele categorii de medicamente se prevede un control dublu. Astfel de produse sunt meninute n carantin, chiar dup ce au fost declarate conforme normelor de calitate de ctre fabricant, pn cand aceste rezultate sunt confirmate de un labotaror de control guvernamental care s autorizeze comercializarea lor. O alt etap o constituie supravegherea calitaii medicamentelor n stadiul de comercializare. La nivelul depozitelor i farmaciilor se efectueaz investigaii periodice privind medicamentele industriale stocate sau care urmeaz s fie distribuite. Controlul calitii medicamentelor industriale se efectueaz i pe parcursul utilizrii lor, pentru urmrirea stabilitii, eficacitii, verificarea timpului de valabilitatea. Rezultatele controalelor efectuate se utilizeaz la ntocmirea unei fie de control pentru formula de fabricare i procesul de preparare.

25

Biofarmacie. Biodisponibilitate Biodisponibilitatea produselor solide acoperite este inferioar a produselor de acelai tip, dar neacoperite, deoarece este necesar ca dup administrare, nveliul s se dizolve, s disperseze sau s se detaeze pentru a permite ulterior eliberarea substanei active din forma farmaceutic. Pe scara biodiponibilitii substanei medicamentoase, formele farmaceutice acoperite dein ultimul loc, absorbia scade n ordinea: Soluii > Emulsii > Suspensii > Pulberi > Capsule > Comprimate > Forme solide acoperite Prezena nveliului ofer o barier fizic ntre nucleu i fluidele gastrointestinale. ndeprtarea nveliului reclam o perioad mai prelungit de timp pentru dezagregare, determinat de natura nveliului.

Capitolul IV. ncadrarea farmacologic a medicamentului


Saprosanul intr n: I. Clasa mare a Chimioterapicelor antiparazitare 1. Antiprotozoarice A. Chimioterapice active n tricomonaz, giardioz i amebiaz a. derivai de 8-hidroxichinolina

26

Capitolul V. Reguli de bun practic de fabricaie


Sistemul de autorizare de fabricaie confer sigurana faptului c toate medicamentele autorizate pe piaa european sunt fabricate numai de fabricani autorizai, ale cror activiti sunt n mod regulat inspectate de autoritatea competent. Autorizaiile de fabricaie sunt necesare pentru toi fabricanii de produse farmaceutice din Comunitatea European (CE), indiferent dac produsele sunt vndute n interiorul sau n afara Comunitii. Ordinul ministrului sntii nr. 905/2006 privind aprobarea Principiilor i liniilor directoare de bun practic de fabricaie pentru medicamentele de uz uman, inclusiv cele pentru investigaie clinic transpune n legislaia romneasc Directiva Comisiei Europene 2003/94/CE, iar prezentul Ghid privind buna practic de fabricaie (BPF) detaliaz i expliciteaz principiile i liniile directoare de BPF. Regulile se aplic tuturor proceselor de fabricaie care necesit autorizaia la care se face referire n articolul 748 al Legii 95/2006 privind reforma n domeniul sntii, Titlul XVII - Medicamentul i, de asemenea, tuturor celorlalte procese de fabricaie la scar mare, cum sunt cele efectuate n farmaciile de circuit nchis din spitale i fabricaiei medicamentelor pentru studii clinice. Ghidul privind buna practica de fabricatie pentru medicamentele de uz uman conine dou pri: Partea I, care cuprinde cerinele de baz pentru fabricaia medicamentelor i Partea a II-a, care cuprinde cerinele de baz pentru substanele active folosite ca materii prime. Capitolele Prii I privind cerinele de baz" ncep cu principiile, aa cum au fost ele definite n Ordinul ministrului sntii nr. 905/2006. Capitolul 1, referitor la Managementul Calitii, subliniaz conceptul fundamental de asigurare a calitii, aa cum este aplicat n fabricaia medicamentelor n continuare, fiecare capitol conine un Principiu care subliniaz obiectivele asigurrii calitii din acel capitol i un text care furnizeaz suficiente detalii, astfel nct fabricanii s devin contieni de aspectele eseniale care trebuie luate n considerare n implementarea principiului. Partea a Il-a, elaborat pe baza documentului Conferinei Internaionale pentru Armonizare (ICH), Q7A, despre ingredientele farmaceutice active", a fost implementat n 2001 ca Anex la Ghidul BPF european, respectiv Anexa 16 a Ghidului BPF romnesc, aprobat prin Ordinul ministrului sntii nr. 1058/2003. Pe lng aspectele generale de bun practic de fabricaie subliniate n Prile I i a Il-a, sunt incluse o serie de anexe care furnizeaz detalii cu privire la domenii de activitate specifice. Pentru unele procese de fabricaie, se vor aplica simultan mai multe anexe (de ex. anexa pentru
27

medicamente sterile i pentru radiofarmaceutice i/sau pentru medicamente biologice). Fabricaia de medicamente se efectueaz n acord cu Ghidul privind buna practic de fabricaie i nu se conduce dup standardele SR/CEN/ISO. Standarde armonizate, cum sunt cele adoptate de organizaiile de standardizare europene CEN/ISO, pot fi utilizate de industrie la alegere, ca un instrument pentru implementarea unui sistem al calitii n sectorul farmaceutic. Standardele CEN/ISO au fost luate n considerare, dar terminologia lor nu a fost implementat n prezenta ediie a ghidului.Regulile generale GMP se aplica si organizatiilor din industria de medicamente care produc, prelucreaza, servesc, depoziteaza, pastreaza, transporta si desfac aceste produse. Aplicarea regulilor de bune practici privind igiena i procesul de producie n industria de medicamente se desfoar n condiii de igien i de fabricaie corespunztoare. Regulile de buna practic se vor referi la : 1. Definirea clar a procesului de fabricaie i revizuirea lui sistematic n acord cu experiena dobndita, astfel nct s fie asigurat fabricarea n mod consecvent a produselor medicamentoase de calitatea cerut si n conformitate cu specificaiile lor; 2. Validarea etapelor critice ale procesului de fabricaie i a schimbrilor semnificative ale acestuia; 3. Asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea R.B.P.F. si anume: a. personal calificat si instruit n mod corepunzator; b. local si spaiu adecvate; c. echipamente, i ntretinere corespunzatoare; d. materiale, recipiente si etichete corespunzatoare; e. proceduri si instructiuni aprobate; f. depozitare si transport corespunzatoare. 4. Redactarea clar i fr ambiguiti a instruciunilor i procedurilor, aplicabile n mod specific facilitilor respective; 5. Instruirea operatorilor pentru respectarea corect a procedurilor; 6. nregistrarea manual sau cu instrumente de nregistrare a tuturor rezultatelor din toate etapele procesului de fabricaie, evideniindu-se n acest mod respectarea riguroas a formulei i procedurii, astfel nct produsul obinut s corespund calitativ i cantitativ specificaiilor; abaterile semnificative trebuie nregistrate si analizate n detaliu;
28

7. Documentele de fabricaie i de distribuie trebuie s oglindeasc fidel istoricul complet al unei serii; acestea trebuie sa fie pstrate i s fie exprimate ntr-o form clar si accesibil; 8. Distribuia produselor medicamentoase n condiii care s nu prejudicieze calitatea acestora; 9. Existena unui sistem eficient de retragere, n caz de necesitate, a oricrei serii de produs; 10. Examinarea reclamaiilor asupra produselor medicamentoase comercializate, investigarea cauzelor defectelor de calitate si luarea msurilor corespunztoare, att n ceea ce privete produsul necorespunztor reclamat, ct si pentru prevenirea repetrii deficienei. 11. Localurile trebuie s fie situate ntr-un mediu care, mpreuna cu msurile de protecie a fabricaiei, s conduc la un risc minim de contaminare a materialelor i produselor. 12. Localurile trebuie s fie riguros ntretinute asigurndu-se ca operaiile de ntretinere i reparare s nu prezinte nici un risc pentru calitatea produselor. Localurile trebuie s fie curate i, unde este cazul, dezinfectate conform unor proceduri scrise, detaliate. 13. Iluminatul, temperatura, umiditatea si ventilaia trebuie s fie corespunzatoare astfel nct s nu aib efecte nedorite, directe sau indirecte, fie n timpul fabricaiei i depozitrii produselor medicamentoase, fie asupra bunei funcionri a echipamentului 14. Localurile trebuie s fie proiectate i dotate astfel nct s asigure protecie maxim mpotriva ptrunderii insectelor sau a altor animale. 15. Trebuie luate msuri pentru a controla intrarea persoanelor neautorizate. Zonele de producie, de depozitare i de Control al calitii nu trebuie s fie utilizate ca locuri de trecere pentru personalul care nu lucreaz acolo. Capacitatea unei companii de a respecta aceste reguli este garantat de certificate emise de ctre autoritile de stat. Ministerul Sntii exercit controlul de specialitate al activitii farmaceutice desfurate de toate unitile, persoane juridice, i de persoanele fizice n domeniul producerii i distribuiei produselor farmaceutice i a altor produse de uz uman: fabricare, controlul calitii, depozitare, eliberare, publicitate, import-export.

29

Capitolul VI. Bibliografie

1. Aurelia Nicoleta Cristea, Tratat de farmacologie, Ed. Medical, Bucureti, 2005; 2. Farmacopeea Romn, Ed. X, Editura Medical, Bucureti 2005 3. Gh. Dnil,Chimie farmaceutic vol.1, Editura All, 1996 4. Iuliana Popovici, Dumitru Lupuleasa, Tehnologie farmaceutic vol III, Ed. Polirom, Iai, 2009; 5. Sorin Leucua, Tehnologie farmaceutic industrial , Editura Dacia, 2001 6. C. Oniscu, Chimia i tehnologia medicamentelor, Ed. Tehnic, bucureti, 1988. 7. Emil A. Popescu, Gh. Panaiescu, Aciuni adverse medicamentoase, Editura Medical, Bucureti 1972. 8. Memomed 2012

30