Ambigus Genitalia pada Bayi Baru Lahir Carolyn Chi, MD, Henry Chong Lee, MD, E.

Kirk Neely, MD Tujuan Setelah membaca artikel ini, pembaca diharapkan mampu:
1. Menjelaskan implikasi dari ambiguitas genitalia pada bayi baru lahir. 2. Menjelaskan perbedaan produksi hormon gonad dalam perkembangan

janin laki-laki dan perempuan.

3. Menentukan asumsi-asumsi yang harus dilakukan selama evaluasi awal

bayi baru lahir yang gonadnya teraba atau tidak. Abstrak Evaluasi efisien dan akurat pada bayi baru lahir dengan ambigus genitalia diperlukan untuk memberikan terapi medis dan meredakan kekhawatiran orangtua. Ambigus genitalia biasanya disebabkan oleh virilisasi genetik perempuan atau undervirilisasi genetik laki-laki dengan gonad normal. Hiperplasia adrenal kongenital adalah kondisi yang paling umum yang menyebabkan virilisasi perempuan. Kelainan pada produksi testosteron, metabolisme, atau tindakan dapat menyebabkan ambigus genitalia pada laki-laki. Dalam kondisi apapun, bila ditemukan ambigus genitalia atau pertanyaan tentang penetapan jenis kelamin, pemeriksaan kariotipe harus dilakukan dalam waktu 24 jam setelah melahirkan. Orang tua harus dapat diberitahu kondisi yang terjadi; penetapan jenis kelamin harus ditunda sampai terkumpul data yang memadai untuk membuat diagnosis yang akurat. Keluarga dapat dinasihati menggunakan informasi dan sumber daya yang ada untuk membuat keputusan terbaik.

Pendahuluan Evaluasi bayi baru lahir dengan ambigus genitalia merupakan sebuah tantangan diagnostik bagi dokter. Evaluasi efisien dan akurat diperlukan untuk memberikan terapi medis yang sesuai dan untuk meredakan kecemasan orang tua. Secara umum, bayi baru lahir dengan ambigus genitalia memerlukan input dari sebuah tim multidisipliner yang terdiri dari dokter, pediatrik endokrinologi, ahli genetika, ahli bedah, dan pekerja sosial. Orang tua harus diinformasikan perkembangan secara berkala dan seluruh pihak rumah sakit hendaknya memberi dukungan psikologis kepada orang tua. Ambigus genitalia biasanya disebabkan oleh virilisasi genetik perempuan atau undervirilisasi genetik laki-laki dengan gonad yang normal (Gambar 1). Penyebab lainnya adalah gangguan diferensiasi seksual yang melibatkan disgenesis gonad (Tabel). Pada perempuan, hiperplasia adrenal kongenital (CAH), khususnya defisiensi 21-hidroksilase, adalah kondisi yang paling umum yang menyebabkan virilisasi. Skrining CAH pada bayi baru lahir sekarang merupakan standar di sebagian besar Amerika Serikat. Pada laki-laki, kelainan pada produksi testosteron, metabolisme, atau tindakan dapat menyebabkan ambigus genitalia. Penting untuk membedakan undervirilisasi pada bayi laki-laki dengan kelainan urogenital atau sindrom kelainan bawaan. Perkembangan Sistem Reproduksi Diferensiasi seksual dimulai pada minggu ke-6 sampai 7 masa kehamilan. Setelah trimester pertama, sistim genitalia internal tidak berespon dengan rangsangan hormonal, dan fusi garis tengah dan pembentukan genitalia eksterna sudah lengkap, terkecuali melanjutkan tahap phalik responsivitas androgen. Selama embriogenesis, janin mempunyai kedua saluran genitalia, baik perempuan (mullerian) maupun laki-laki (Wolffii). Ductus Mullerian membentuk tuba fallopii, uterus, dan sepertiga bagian atas vagina; saluran Wolffian berkembang menjadi vas deferens, epididimis, dan vesikula seminalis. Jalur "default" dari gonad bipotential dan struktur internal adalah perempuan. Namun, dengan adanya gen faktor penentu-testis pada daerah penentu-seks Y (SRY) pada laki-laki
2

mengaktifkan suatu peristiwa yang berpuncak pada diferensiasi gonad sebagai testis. Dua hormon kunci, testosteron dan zat penghambat mullerian (MIS), juga disebut anti-mullerian hormon, diproduksi oleh testis dan masing-masing merangsang diferensiasi saluran Wolffii dan menregresi saluran mullerian. Produksi testosteron awalnya didorong oleh plasenta human chorionic gonadotropin (hCG), yang kemudian digantikan oleh pituitari gonadotropin janin setelah trimester pertama, keduanya bekerja dengan melalui reseptor luteinizing hormone (LH). Konversi lokal testosteron menjadi dihidrotestosteron (DHT) oleh enzim 5-alpha reductase menyebabkan fusi lipatan labioscrotal dan pembentukan skrotum dan penis, keduanya merupakan peristiwa penting yang terjadi pada trimester pertama. Pada perempuan, lipatan labioscrotal tetap (tidak berfusi), dan klitoris tidak membesar tanpa DHT. Ketiadaan testosteron dan MIS mengarahkan involusi dari saluran Wolffian dan diferensiasi ductus mullerian menjadi genitalia interna. Kedua kromosom X diperlukan untuk mengembangkan ovarium fungsional. Perempuan yang memiliki delesi kromosom X (sindrom Turner), memiliki diferensiasi gonad yang tidak normal dan kehilangan oosit, mengarahkan ke streak gonad. Virilisasi Bayi Perempuan Manifestasi klinis pada virilisasi bayi perempuan baru lahir bervariasi mulai dari klitoromegali ringan sampai fusi labial komplet dan sinus urogenital, tergantung pada waktu, durasi, dan tingkat keparahan paparan testosteron. Virilisasi selama trimester pertama menghasilkan fusi labial dalam beberapa derajat (rasio jarak dari anus ke fourchette/anus ke dasar klitoris> 0,5). Pemaparan testosteron pada keseluruhan masa kehamilan atau menjelang akhir kehamilan menyebabkan pembesaran klitoris lebih lanjut. Sistim genitalia interna berkembang menjadi struktur perempuan normal karena tidak adanya MIS. Bentuk yang paling umum dari CAH adalah defisiensi 21-hidroksilase, yang mengarah ke peningkatan produksi androgen dan penurunan sintesis kortisol dan aldosteron (Gambar 2). Pada defisiensi 21-hidroksilase tipe salt-losing klasik,
3

bayi perempuan dilahirkan dengan ambigus genitalia dan mungkin tampak seperti laki-laki dengan undescensus testis. Jika tidak diidentifikasi dan diobati dengan tepat, bayi tersebut terancam hidupnya dengan krisis salt-wasting pada sekitar 2-3 minggu setelah kelahiran. Skrining pada bayi baru lahir mencakup pengukuran 17-hydroxyprogesterone, untuk menskrining CAH 21-hidroksilase dalam upaya menurunkan angka kematian yang berhubungan dengan insufisiensi adrenal akut. Defisiensi enzim lainnya adalah 11 alphahydroxlyase, mengakibatkan hipertensi tanpa salt-losing, dan 3-beta-hidroksisteroid dehidrogenase. Defisiensi placental aromatase adalah gangguan autosomal resesif langka yang mengarah kepada peningkatan konsentrasi androgen pada janin perempuan. Aromatase biasanya mengkonversi testosteron menjadi estradiol dan androstenedion menjadi estrone, membatasi konsentrasi androgen pada janin (Gambar 2). Defisiensi aktivitas aromatase dalam plasenta mengakibatkan virilisasi maternal progresif selama kehamilan dan virilisasi berat bayi perempuan. Penyebab virilisasi lainnya adalah tumor adrenal atau ovarium pada ibu dan ibu terpapar agen progestational atau androgen sintetik selama kehamilan. Tabel. Penyebab ambigus genitalia Virilisasi Bayi Perempuan Produksi androgen yang berlebihan Congenital adrenal hyperplasia (CAH) Defisiensi 21-alpha hidroksilase Defisiensi 11-beta hidroksilase Defisiensi 3-beta hidroksisteroid dehidrogenase Kelainan pada metabolisme androgen Defisiensi aromatase plasenta Maternal hiperandrogenisme Produksi androgen maternal Luteoma kehamilan Tumor adrenal CAH yang tidak diobati Agen Progestational
4

Undervirilisasi bayi laki-laki Kelainan pada produksi testosteron Hypoplasia/agenesis sel leydig Kelainan pada steroidogenesis testis dan adrenal Defisiensi protein steroid acute regulatory (StAR) Defisiensi 3-beta hidroksisteroid dehidrogenase Defisiensi 17-alfa hydroxylase/17, 20 lyase Defisiensi 17-beta hidroksisteroid dehidrogenase (ketosteroid reduktase) Kelainan pada metabolisme testosteron Defisiensi 5-alpha reductase Kelainan pada kerja testosteron sindrom insensitivitas androgen Terpapar estrogen eksogen/progestin Gangguan genetik diferensiasi seksual Disgenesis gonad 45, XO (streak ovarium) 46, XX (disgenesis gonad) 46, XY disgenesis gonad komplet dan parsial 45, X/46, XY disgenesis gonad campuran 47, XXY (disgenesis tubulus seminiferus) True Hermafroditisme Sex Reversal Laki-laki XX SRY Perempuan XY SRY Sindrom Smith-Lemli-Opitz Mutasi DAX1 Mutasi WT1

Undervirilisasi bayi laki-laki Maskulinisasi inkomplet pada bayi laki-laki terjadi selama tahap-tahap kritis diferensiasi seksual dan disebabkan oleh kelainan pada produksi testosteron, penurunan metabolisme testosteron, atau ketidakpekaan terhadap kerja testosteron (Tabel). Periode kritis virilisasi eksternal adalah 12 minggu pertama kehamilan. Pada trimester pertama, produksi testosteron dari sel Leydig digerakkan oleh plasenta hCG. Sekresi LH hipofisis janin meningkat selama trimester kedua dan merangsang pembesaran tahap phalik dan penurunan testis. Tidak adanya testosteron atau kelainan kerja testosteron mengarah ke berbagai macam fenotip undervirilisasi. Diagnosis ambigus genitalia pada bayi laki-laki baru lahir biasanya lebih rumit daripada bayi perempuan karena kesulitan dalam membedakan antara kelainan urogenital terisolasi dengan gangguan hormonal. Perabaan salah satu atau kedua testis dalam skrotum atau daerah inguinalis secara umum menunjukkan kariotipe laki-laki dan menjadi panduan evaluasi undervirilisasi bayi laki-laki. DHT adalah hormon utama yang bertanggung jawab untuk diferensiasi genitalia eksterna laki-laki dan dikonversi dari testosteron oleh 5-alpha reduktase. Penurunan aktivitas 5-alpha reductase menyebabkan berbagai macam ambiguitas, mulai dari tidak jelasnya kantung vagina sampai hipospadia ringan dengan skrotum bifida. Demikian pula dengan, resistensi sebagian androgen menghasilkan spektrum ambiguitas genitalia. Reseptor androgen terletak di kromosom X dan, oleh karena itu, transmisinya adalah X-link. Anggota keluarga lainnya yang memiliki mutasi reseptor androgen yang sama bisa memiliki fenotip yang berbeda, membuat sindrom insensitivitas androgen parsial menantang untuk didiagnosis. Mutasi yang mengarah pada sindrom insensitivitas androgen komplet, namun menghasilkan genitalia externa normal. Struktur mullerian (misalnya, rahim) biasanya tidak ada, dan mungkin testes terletak intraabdomen atau dalam kanalis inguinalis. Sindrom insensitivitas androgen komplet sering tidak terdiagnosis sampai akhir pubertas dalam konteks amenore primer dan tidak adanya bukti aktivitas androgen (misal tumbuhnya rambut kemaluan). Penurunan produksi testosteron umumnya dihubungkan dengan kelainan enzimatik mengakibatkan gangguan steroidogenesis pada testis dan kelenjar
6

adrenal. Penyebab yang jarang adalah hypoplasia atau agenesis sel-sel Leydig testis yang disebabkan oleh mutasi LH/ reseptor hCG. Blokade enzimatik utama yang mengarah ketidakcukupan produksi testosteron diperlihatkan pada Gambar 2. Untuk membedakan kelainan enzim yang tersisa, profil steroid diperlukan untuk menentukan prekursor mana yang akan meningkat atau berkurang. Defisiensi 3-beta dan hidroksisteroid DHEA-to dehidrogenase klasik masing-masing dan menyebabkan gangguan konversi delta-5 intermediates-pregnenolon, 17-OH pregnenolon, progesteron, 17-OH progesteron, androstenedion. Peningkatan konsentrasi prekursor aldosteron dalam penetapan penurunan produksi kortisol dan testosteron mengakibatkan defisiensi 17-alfa hydroxylase/17, 20 lyase. Enzim 17-beta hidroksisteroid dehidrogenase, juga dikenal sebagai 17-ketosteroid reduktase, terutama terdapat dalam testis dan bertanggung jawab untuk konversi androstenedion testosteron. Protein StAR bertanggung jawab untuk mengangkut kolesterol di luar membran mitokondria dan mengubahnya menjadi pregnenolon. Oleh karena itu, kekurangan protein StAR menyebabkan penurunan produksi semua steroid adrenal dan gonad. Terkena pada bayi laki-laki dilahirkan dengan genitalia eksterna wanita dan tidak jelasnya kantong vagina. Struktur reproduksi internal masih maskulin, dan sisasisa mullerian tidak ada karena produksi MIS tidak berpengaruh. Pencitraan abdomen menunjukkan pembesaran kelenjar adrenal lipid-laden disebabkan oleh penumpukan kolesterol. Genetik Gangguan Seksual diferensiasi Review lengkap kelainan genetik dari diferensiasi seksual di luar cakupan artikel ini. Kami berfokus terutama pada disgenesis gonad, termasuk diagnosis true hermafroditisme. Dua bentuk paling umum disgenesis gonad, yaitu sindrom Turner nonmosaik (45, XO) dan sindrom Klinefelter (47, XXY), tidak berhubungan dengan ambigus genitalia. perempuan yang mempunyai susunan kromosom 45, XO memiliki karakteristik fenotip, diantaranya perawakan pendek, leher pendek, jarak puting yang luas, koarktasio aorta, garis rambut posterior rendah, dan valgus cubitus. Walaupun anak perempuan tersebut mempunyai
7

genitalia eksterna normal, namun dengan tidak adanya kedua kromosom X menyebabkan kegagalan organ reproduksi dan pubertas yang memerlukan suplemen estrogen. Kegagalan gonad primer juga merupakan komponen dari sindrom Klinefelter, di mana anak laki-laki memiliki satu atau lebih tambahan kromosom X (s). Virilisasi anak laki-laki saat pubertas tetapi perkembangan pubertasnya tertunda. Karakteristiknya adalah testis kecil, defisiensi androgen sedang, dan azoospermia. Kegagalan testikular bersifat progresif karena hyalinisasi tubulus seminiferus. 45, X/46, XY mosaik menghasilkan fenotip spektrum yang luas, termasuk laki-laki dengan disgenesis gonad campuran. Pasien yang terkena biasanya memiliki testis unilateral dengan streak gonad. True hermafroditisme adalah keadaan dimana terdapatnya baik testis maupun ovarium. Genitalia eksterna seringkali ambigu, meskipun jarang bayi baru lahir dapat muncul struktural perempuan atau laki-laki. Ovarium mempertahankan lokasi anatomi intraabdominalnya; testis dan ovotestes mungkin turun. Sebagian besar kasus memiliki kariotipe 46, XX dengan kromosom Y tidak terdeteksi. Diagnosis dapat diduga dari bukti-bukti biokimia yang menunjukkan jaringan testikular fungsional walaupun kemungkinan adanya struktur mullerian pada pencitraan. Diagnosis definitif didasarkan pada bukti-bukti histologis yang menunjukkan adanya tubulus seminiferus dan folikel ovarium pada biopsi.

Diagnosis Penilaian dan perawatan bayi baru lahir dengan ambigus genitalia membutuhkan urgensi dan sensitivitas. Bayi harus dipindahkan ke pusat rujukan yang memiliki pengalaman dan tenaga medis untuk mengelola kondisi interseks. Diagnosis secara cepat penting untuk alasan medis, yaitu, untuk mengobati defisiensi glukokortikoid dan salt wasting jika ada, dan untuk psikologis keluarga. Riwayat rinci harus diperoleh, termasuk riwayat keluarga, paparan obat-obatan selama kehamilan, dan kematian bayi dalam keluarga. Perkawinan antar kerabat dapat menjadi faktor dalam kondisi autosomal resesif seperti CAH. Dalam kasus maskulinisasi perempuan yang tidak dapat dijelaskan, ibu harus dievaluasi tandatanda virilisasi. Pemeriksaan fisik menyeluruh harus dilakukan untuk menilai fitur dysmorphic apapun. Pemeriksaan genitalia (gonad) harus dilakukan hati-hati. Palpasi daerah skrotum/ labial dan di sepanjang kanalis inguinalis harus dilakukan dengan menggeser dua sampai tiga jari dengan berbagai tekanan di sepanjang pangkal paha. Palpasi dapat dilakukan dengan frog leg position. Genitalia eksterna harus diperiksa. Panjang penis dalam keadaan teregang harus diukur, dengan penggaris diletakkan mulai ramus pubis sampai ujung glans. Bila panjang kurang dari 2,5 cm pada bayi laki-laki dapat dipertimbangkan mikropenis. Penis juga harus diperiksa dengan hati-hati untuk hipospadia. Klitoris besar yang muncul dapat dinilai lebarnya, yang memiliki lebar kurang dari 6 mm dianggap normal. adanya orificium vagina menunjukkan tidak adanya efek androgen. Maskulinisasi orificium vagina dapat bervariasi mulai dari fusi labial sampai pembentukan sinus urogenital yang umum. Dalam kondisi apapun, bila ditemukan ambigus genitalia atau pertanyaan tentang jenis kelamin, pemeriksaan kariotipe harus dilakukan dalam waktu 24 jam setelah melahirkan. Laboratorium sitogenetika harus diberitahu penentuan jenis kelamin yang mendesak ini; studi resolusi tinggi tidak diperlukan dalam situasi ini. Konsentrasi testosteron, beserta sampel darah tambahan yang bisa digunakan untuk studi masa depan, harus diperoleh dalam 24 jam pertama setelah melahirkan. Meskipun pemeriksaan rektal telah diusulkan sebagai sarana untuk
9

mencari rahim, ini dapat dihindari dengan melakukan USG panggul. Ultrasonography merupakan pemeriksaan yang cepat, non-invasif, dan mudah tersedia di sebagian besar institusi. Di samping rahim, USG dapat membantu dalam menemukan jaringan gonad, meskipun bukan tes definitif dalam kasus lainnya. Jika gonad tidak teraba, evaluasi harus diarahkan ke arah diagnosis dari virilisasi perempuan. Skrining bayi baru lahir dan panel biokimia CAH harus diperoleh. Selain itu, renin harus diukur. Sementara menunggu konfirmasi diagnosis, elektrolit harus dipantau untuk menyingkirkan salt wasting. Pengujian untuk kelainan enzimatik utama dari CAH harus dilakukan setelah 24 jam, termasuk pengukuran 17-OH progesteron, 17-OH pregnenolon, progesteron, androstenedion, DHEA, deoxycorticosterone, 11 - deoxycortisol, testosteron, dan kortisol. Sebuah tes stimulasi cosyntropin juga harus dilakukan, mengukur konsentrasi kortisol sebelum dan sesudah administrasi. Kadar 17-OH progesteron agak lebih tinggi pada bayi prematur. Dalam konteks bayi prematur yang stabil, yang tidak mempunyai kelainan elektrolit atau genitalia abnormal, hasil skrining bayi baru lahir yang abnormal dapat diikuti dengan mengulang pengukuran 17OH progesteron tanpa terapi. Gonad yang teraba menunjukkan adanya jaringan testis, dan evaluasi harus diarahkan ke arah diagnosis suatu undervirisasi laki-laki, keadaan yang melibatkan produksi testosteron yang tidak memadai atau ketidakpekaan reseptor androgen. Pemeriksaan laboratorium lebih lanjut diantaranya pengukuran testosteron, DHT, LH, dan folliclestimulating hormon dalam 24 jam pertama; inhibin B dan MIS untuk mengevaluasi untuk fungsi testis dan hibridisasi fluorescence in situ untuk SRY. Jika kadar testosteron normal atau di atas normal, tes genetik untuk insensitivitas androgen harus dipertimbangkan. Kadar DHT yang rendah bersamaan dengan konsentrasi testosteron yang normal diduga merupakan defisiensi 5-alpha reductase. Magnetic Resonance Imaging panggul atau biopsi gonad dapat diindikasikan jika ada kecurigaan disgenesis gonad.

10

Manajemen Ketika ambigus genitalia ditemukan setelah melahirkan, orang tua harus dapat diberitahu kondisi yang terjadi. Temuan pada pemeriksaan fisik dapat ditunjukkan secara objektif, dan dokter dapat memberitahu orang tua, sama pentingnya dengan pemeriksaan lebih lanjut dan konsultasi untuk alasan medis. Berdasarkan temuan awal, langkah berikutnya harus melibatkan konsultasi dengan ahli pediatrik yang tepat, termasuk endokrinologi, urology, dan genetika. Seringkali pertanyaan pertama yang ditanyakan oleh teman-teman dan keluarga setelah melahirkan adalah jenis kelamin bayi. Oleh karena itu, ada tekanan bagi orangtua dan tim medis untuk mengetahui bagaimana mengatasi pertanyaan ini. Namun demikian, penetapan seks harus ditunda sampai data yang cukup telah terkumpul untuk membuat keputusan terbaik. Satu data, walaupun kariotipe, mungkin tidak cukup untuk diagnosis yang akurat. Oleh karena itu, penetapan jenis kelamin harus ditunda sampai evaluasi diagnostik awal telah diselesaikan dan mengklarifikasi keadaan yang sebenarnya. Sebuah pendekatan dalam memberitahu orang tua, " perkembangan genitalia tidak komplet, dan kita butuh waktu melakukan pemeriksaan untuk membantu menilai jenis kelamin bayi anda." Penamaan dari bayi juga harus ditangguhkan sementara selama menjalani evaluasi diagnostik . Meskipun diagnosis mungkin tidak dapat dilakukan sampai beberapa hari setelah melahirkan, kebijakan kita untuk menginformasikan perkembangan evaluasi pada umumnya sangat dihargai oleh keluarga. Pekerja sosial dapat membantu keluarga selama evaluasi diagnostik. Dalam beberapa situasi, seorang psikiater atau psikolog dapat membantu keluarga dalam menghadapi keadaan ini. Hal ini juga penting, untuk memberitahu dan mendidik staf lain, seperti perawat bayi, jadi keluarga merasa menerima perawatan tepat. Genitoplasty masih kontroversi, termasuk operasi struktur lainnya. Teknik bedah clitoroplasty saat ini memungkinkan untuk perhematan nervus dan jaringan erektil ,untuk melestarikan fungsi ke depan. Vaginoplasty dapat dilakukan sesaat bayi baru lahir, tetapi ada beberapa berpendapat menunggu sampai pubertas, ketika dilatasi vagina lebih mungkin, untuk mencegah stenosis. Labioplasty
11

dilakukan bersamaan dengan vaginoplasty untuk menjadikan genitalia eksterna perempuan tampak normal. Segera sesudah diagnosis dilakukan, jenis kelamin laki-laki atau perempuan dapat ditentukan pada kebanyakan bayi. Namun, pada minoritas, khususnya mereka yang memiliki insensitivitas androgen sebagian, pertanyaan tentang penetapan jenis kelamin yang sesuai mungkin masih ada. Keadaan kontroversial ini masih dalam pembahasan oleh komunitas medis. Masing-masing keluarga dapat dinasihati dengan informasi dan sumber daya yang tersedia untuk membuat keputusan terbaik untuk menghadapi situasi yang ada. Setelah diagnosis, konseling genetika merupakan aspek penting lain dari perawatan yang harus disediakan untuk keluarga.

12