Sunteți pe pagina 1din 9

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

REPERE FIZIOLOGICE A. INTRODUCERE Pentru producerea durerii fizice i realizarea percepiei acesteia se parcurg o serie de etape, i anume: a) etapa periferic ("sensibilizarea periferic") tisular; b) etapa de transmisie prin structuri specializate; c) etapa de integrare i organizare a durerii n plan temporo-spaial cu sau fr contientizare i cu participarea funciei de atenie, concentrare, memorie i afectiv-emoional.
Percep]ia durerii Percep]ia durerii

colaterale

CORTEX NUCLEI SUBCORTICALI TRUNCHI CEREBRAL control de poart\ M| DUVA SPIN| RII

inhibi]ie descendent\

influen]e sim patice

SEGMENT PERIFERIC factori de sensibilizare


(algogeni sau proalgogeni)

nociceptor STIMUL STIMUL

ETAPA PERIFERIC Se desfoar dup urmtorul algoritm: 1. producerea leziunii tisulare prin stimuli mecanici, termici, chimici, variaii extreme ale musculaturii netede. 2. eliberarea de substane algogene i hiperalgeziante. 3. stimularea nociceptorilor superficiali sau profunzi, dup caz. SUBSTANE IMPLICATE N PROCESUL ALGEZIC
CATEGORIA DENUMIREA Amine Serotonina (5 HT) Noradrenalina Histamina Peptide opioide endogene Enkefaline Beta-endorfine Dinorfine OBSERVAII Extrem de activ. Implicat n modularea descendent a durerii probabil prin implicarea tuturor subtipurilor de receptori. Implicat n modularea descendenta a durerii probabil prin intermediul receptorilor alfa2. Mai puin activ, implicat mai ales n senzaia de prurit Derivai din precursorii biologic inactivi produi n corpul neuronal i transportai n terminaiile neuronale.Distribuite larg n SNC dar n special n locurile asociate cu durerea.Sunt agoniti endogeni pentru receptorii opioizi(, i ).Au efect inhibitor. 1

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT Aminoacizi Acetilcolina (Ach) Glutamat Aspartat GABA Glicina Neuropeptide Kinine Transmitor rapid al durerii. Prezente n esuturi lezate, determin hiperalgezie.Actioneaz pe receptorii NMDA i nu numai.Implicate n dezvoltare, memorizare i plasticitate neuronal. Au efect inhibitor si moduleaz comportamentul generat de stimulii netoxici.Antagoniti ai acestor substane produc durere la stimuli normal nealgogeni.

Factorul de cretere nervoas (NGF) Acioneaz central i periferic Peptidul legat genetic de calcitonin (CGRP) Tahikinine Transmitor lent al durerii Substana P (receptor NK1) Se gsete n toate cile nociceptive, mai ales la nivelul ganglionilor spinali dorsali i n fibrele C.Eliberarea sa induce semne inflamatorii. Neurokinina A (receptor NK2) Neurokinina B (receptor NK3) Bradikinine (receptor B1 i B2) Colecistokinina Angiotensina II Oxitocin Somatostatin VIP E, F Leucotriene (?) Acid lactic ATP, ADP Ionul de potasiu Oxidul nitric Puternic algogene, acioneaz i prin eliberare de prostaglandine. Se cupleaz cu un receptor specific cuplat cu proteina G. Recent, a fost sintetizat un antagonist competitiv, icatibant, cu proprieti analgezice. Se gasesc n ganglionii spinali, cornul posterior i tracturile spinale implicate n durere.Pot fi implicate n perceperea durerii viscerale.Leziunile nervoase pot duce la depleia acestor substane la nivelul cornului dorsal. Nu sunt direct algogene, dar poteneaz efectul algogen al serotoninei i kininelor. Scderea pH-ului are efect nociceptiv prin deschiderea canalelor ionice activate de protoni (de exemplu, canale de calciu). Sunt considerai mediatori poteniali ai durerii ischemice. Se pare c n periferie poteneaz stimulii algici, iar la nivel central ar potena analgezia beta-endorfinic (6).Este legat de activitatea NMDA.

Prostaglandine Metabolii

B.1. STIMULI NOXICI La nivel periferic, majoritatea stimulilor dureroi, termici i mecanici rezult din activarea nociceptorilor polimodali care sunt inervai de fibre de tip C. Acest tip de fibre sunt investigate n modele experimentale de durere frecvent utilizate experimental (placa fierbinte, "tail-flick" etc.). Dac ns este prezent i un proces inflamator, aceste fibre sunt supuse i unei agresiuni chimice, devenind foarte sensibile la stimulii mecanici, termici, chimici. Datorit perturbrilor vasculare din inflamaie, o parte din substane trec din snge in zona inflamat (Dray, 1994).

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

A TP

PG

K+ BK

M STO IT A C

SP

SP BK

T O B C R M O IT

5H T

H SP 5H T
T O B C R M O IT

SINTEZA KININELOR ~ snge: n


Factor XII Traum atism Leziune Endotoxina

BRADIKININA
Ka llikre ina

Factor XII activat

Prekallikreina

HK

Suprafa]a endot elial\

~ ]esut n uri:
Traumatism Leziune Endotoxina Enzime proteolitice Prekallikreina Ka llikre ina

KALLIDINA

LK

esuturile lezate genereaz metabolii (ex. ATP), activeaz "cascada prostaglandinic", determin acumularea bradikininei, eliberarea de substan P i de peptid legat genetic de calcitonin (CGRP) (ultimele dou fiind eliberate chiar de fibrele C ca urmare a "reflexului de axon"), aceste substane constituind dup Dickenson (1996), "supa inflamatorie", numit dup ali autori i "supa periferic". Mai mult, din 1990, White i colab. au demonstrat i participarea cii lipooxigenazice n procesul inflamator . Toate aceste substane au rol n activarea i sensibilizarea terminaiilor nervoase, determinnd vasodilataie i extravazare plasmatic, efecte care vor duce la durere, edem i creterea temperaturii locale.

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

La toate acestea se adaug i datele oferite de Dray i colab. (1994) i Watkins (1995), care demonstreaz implicarea citokinelor, a factorului de cretere nervoas (NGF) i a catecolaminelor, ceea ce ofer o imagine asupra complexitii procesului algogen la nivel periferic. Scderea pH-ului are un efect algogen direct proporional. Astfel, durerea ncepe s fie perceput la un pH de 6,2 i atinge maximul la un pH de 3,2. Se pare c modificrile de pH i hipoxia favorizeaz eliberarea i/sau acumularea de produi endogeni ce stimuleaz terminaiile nervoase i vasele sanguine din zon (substane vasoneuroactive). n mod asemntor ar aciona i celelalte tipuri de stimuli algogeni (Hulic ).

Fa t r c r in e a n c e t r c o i a e flu n]e z\ o ic po ii re
St u m im li ecan [i t rm ici e ici Fact ri elib o era ]i d ce lele im n : in lu ue citokine enkefaline endorfine Ag ]i n rog i: en eu en neurokinine galanina som atostatin

Fact ri v o ascu i : lar kinine 5-HT oxid nitric ATP

Receptori polimodali VIP

neurokinina A neurokinina B

Galanina Leziu e t lar\ : n isu bradikinina + 5-HT H prostanoizi NGF In en e sim a ice flu ] pt NPY noradrenalina prostanoizi ATP

CGRP

Fibra C

Schaible i Schmidt (1988) au introdus n algeziologie conceptul de nociceptori "tcui" ("silent" nociceptor). Acest tip de nociceptori au fost identificai n diferite esuturi, la variate specii animale. Din punct de vedere anatomic, sunt o clas de neuroni primari afereni amielinici care n mod normal nu rspund la stimulare excesiv mecanic sau termic. Ei ns devin activi (sensibili) n prezena unor factori chimici sau inflamatori, producnd descrcri dureroase violente chiar n timpul unor micri normale. Aceti nociceptori constituie obiectul unor intense cercetri.

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

Cascada prostaglandinic:
ICO AN IZI O NO IC SA O I S IZ
F sfo id m m ra a o lip e e b n re
le n ziu i a are recep rilo ctiv a to r p in ro flam ri ato

F sfo a e o lip z

C rtic ste iz o o ro i

Aci d
A S IN C lo x e a a ic o ig n z

ar a hi d o n i c

1 lip o ig n z 5 ox eaa

5lip o ig n z ox eaa

E d p ro iz noe x i

1 lip o ig n z 2 ox eaa 8 11 5 R 5 d EE iH T

L B T

P E G

P D G
2

T x
2

P I G

P F G

L u o ie e e c tr n P o g n in r sta la d e

Dup Wall (1996), algogeneza n periferie s-ar produce n urmtoarea ordine :

B.2. ROLUL MASTOCITULUI N PROCESUL ALGEZIC Dac implicarea metaboliilor acidului arahidonic i peptidelor este cert i amnunit studiat, se cunoate mai puin rolul mastocitelor n procesul algezic. Se cunosc pn n prezent numeroi factori care pot determina degranularea mastocitar precum i substanele rezultate din acest proces :

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

KERATINOCIT

MACROFAG kinine kalicreina TNF / IL MASTOCIT

FIBROBLAST

NGF
Eferen]\ simpatic\ 5-HT Histamina kalicreina

Re la a n e t\ g re sce d n are p orilor BK1 ce t

AFEREN}A NOCICEPTIV|

KININE

KININOGENE

Ra id p

Le t n

Dac rolul unor substane eliberate prin degranulare mastocitar (luate individual) este dovedit, exist mai puine informaii n legtur cu factorul de cretere a nervilor (NGF). NGF este sintetizat predominant de keratinocite, dar i de fibroblati, mastocite i celule gliale. Mastocitele (la unele specii animale - mastocitele peritoneale de obolan), exprim pe suprafaa membranei celulare receptori tirozin-kinazici (TrKA), cu afinitate crescut pentru NGF. Leon i colab 1n 1994, au artat c mastocitul nsui sintetizeaz, depoziteaz i elibereaz NGF biologic activ, n cantiti relevante fiziologic. n esuturile lezate sau n care se dezvolt fenomene inflamatorii, cantitatea de NGF crete peste nivelul normal. NGF este un agent degranulant al mastocitelor n prezena fosfatidilserinei i a derivailor lisil ai acesteia. Procesul de degranulare necesit prezena de Ca extracelular i nu este dependent de existena celulelor care leag IgG i IgE. Diagrama schematic a posibilelor mecanisme pentru consecinele senzoriale NGFdependente i NGF-independente. Creterea nivelelor de NGF poate determina hiperalgezie termic i mecanic (Akopian A.N., Abson N.C. and Wood J.N.,1996). Creterea nivelului NGF are dou efecte majore asupra terminaiilor neuronilor senzitivi care inerveaz esuturile respective. Primul efect se datoreaz aciunii degranulante a NGF asupra mastocitelor cu eliberare de mediatori care sensibilizeaz i stimuleaz terminaiile periferice ale fibrelor C. Al doilea efect se datoreaz stimulrii directe de ctre NGF a terminaiilor periferice ale fibrelor senzitive ce conduc impulsurile algice. n ceea ce privete exprimarea canalelor i receptorilor implicai n activarea nociceptorilor, modularea activitii NGF asupra neuronilor senzoriali devine o int atractiv

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

pentru dezvoltarea medicamentelor analgezice. Cunoscnd relaia timp-aciune a NGF, se pare c evenimentele rapide implic modificarea canalelor prin mecanisme cum ar fi fosforilarea. Este documentat bine c NGF determin "reglarea ascendent" a fluxului de ioni transportat prin canalele de Na+ TTXi n neuronii senzoriali (eveniment concordant cu rolul acestor canale n determinarea pragului de activare precum i transmitere a informaiei nociceptive. S-au realizat modele experimentale care s reproduc inflamaia i algezia care o acompaniaz, la animalele de laborator. Astfel, hiperalgezia care urmeaz administrrii NGF este foarte asemntoare cu cea care nsoete fenomenele inflamatorii tisulare. NGF produce hiperalgezie termic i mecanic al crei mecanism poate fi explicat prin implicarea a dou etape distincte i anume: a) hiperalgezia termic imediat care devine evident la 30 minute dup administrarea sistemic de NGF i care se produce prin stimularea i degranularea mastocitelor; b) o etap ce implic activarea receptorilor NMDA. Animalele de laborator cu mastocite depletizate de mediatori prin administrarea prealabil a unor ageni degranulani ai mastocitelor nu dezvolt hiperalgezie termic n primele 3 ore dup utilizarea NGF exogen. Lewin i colab. au realizat experimente pe obolani aduli crora li s-a administrat o singur doz, sistemic, de NGF (1 microgram intraperitoneal). Aceast administrare determin instalarea hiperalgeziei termice n cteva minute, hiperalgezie care dureaz cteva zile. De asemeni, apare i o hiperalgezie mecanic. Animalele pretratate cu compusul 48/40, care produce degranularea mastocitelor i cu antagoniti ai receptorilor serotoninici (ICS 205-930 i METHIOTEPIN), au dezvoltat de asemenea o hiperalgezie termic NGF indus dar debutul a fost ntrziat cu mai mult de 3 ore. n prezena ICS 205-930 i a Methiotepin-ului, componenta precoce a hiperalgeziei NGF induse, a fost inversat, animalele rspunznd la stimulii termici cu o hipoalgezie iniial. n timp ce aceste rezultate indic un mecanism periferic pentru hiperalgezia termic iniial, constnd n degranularea mastocitelor, eliberarea de serotonin i activarea receptorilor serotoninici, faza tardiv (7 ore - 4 zile dup NGF), pare s fie controlat central prin intermediul receptorilor NMDA. Rolul mastocitelor n producerea hiperalgeziei termice dup administrarea sistemic de NGF este diferit de implicarea acestora n hiperalgezia ce urmeaz administrrii locale (intraplantare), de NGF. Aman i colab., au realizat experimente pe loturi de obolani aduli crora li s-au efectuat urmtoarele tratamente: unui lot i s-a administrat NGF intraplantar n doz de 4 micrograme, cte o doz pe zi timp de 3 zile, unui alt lot i s-a administrat timp de 5 zile compusul 48/80 (5 micrograme/kgc, subcutanat) iar ncepnd din ziua a 3-a s-a injectat intraplantar aceeai doz de NGF ca mai sus. Rezultatele au artat c la obolanii crora li s-a injectat numai NGF intraplantar, pragul termic nociceptiv a diminuat la 10 minute dup administrare revenind la valoarea iniial dup 3 ore. n zilele 2 i 3, injectarea de NGF intraplantar a determinat o scdere semnificativ a pragului termic nociceptiv comparativ cu ziua 1, numai la membrul injectat fr ca membrul controlateral s fie afectat. Implicarea mastocitului n procesul durerii (n clinica uman), este afirmat de Geddy P.M. i colab., prin studiile efectuate asupra angioleiomioamelor (ALM) dureroase i nedureroase. Plecnd de la constatarea c durerea n ALM poate fi spontan sau poate urma atingerii sau modificrilor de temperatur, s-au emis ipoteze asupra mecanismului de producere al durerii, i anume: - compresiune nervoas; - contracia fibrelor musculare netede care ar produce ocluzia vaselor i ischemie secundar (ipotez nerelevant); - modificri vasculare i nervoase; mastocitele se afl n apropierea nervilor i a vaselor de snge i sunt implicate n rspunsul imediat nervos i vascular la leziuni uoare i modificri de temperatur (se pare c mastocitele sunt prezente i n alte tumori dureroase ale pielii).

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

Autorii mai sus menionai, au analizat 24 cazuri de ALM din dosarele Departamentului de Patologie al Universitii din Leeds, din perioada 1981-1991, din care au delimitat 16 tumori asociate cu durere i 8 nedureroase. Au fost evideniate fibrele nervoase n 81% din cazurile de ALM dureroase i numai 63% n ALM nedureroase. Mastocitele au fost observate n 88% din ALM nedureroase i n 50% din ALM dureroase. Ele erau acompaniate de un infiltrat limfocitar local. Densitatea medie a mastocitelor a fost mai mare n leziunile nedureroase (21,9 celule/mm2), comparativ cu cea din leziunile dureroase (1,1 celule/mm2). Autorii subliniaz c numrul sczut de mastocite din leziunile dureroase se poate datora creterii activitii mastocitului i degranulrii acestuia. Produii de degranulare determin relaxarea muchiului neted, vasodilataie consecutiv (vasele respective nu au tunic elastic) i compresia fibrelor nervoase din vecintate. De asemenea, creterea permeabilitii vasculare ar putea permite agenilor algogeni circulani s difuzeze rapid n zona lezat. Parcurgnd literatura semnificativ care se refer la implicarea mastocitelor (via NGF) n procesul algezic, remarcm: - acest domeniu de studiu este foarte dinamic, fra a fi conturat clar un tablou al fenomenelor; notm existena studiilor ale cror rezultate sunt contradictorii; - existena unui consens n ceea ce privete implicarea cert a mastocitului n procesul algezic prin mediatorii preformai sau prin generarea de compui care menin sau amplific acest proces; - studiile efectuate afirm cu siguran implicarea NGF eliberat de mastocite, n procesul algezic; de asemenea este afirmat relaia reciproc NGF-mastocit. C. ETAPA TRANSMISIEI PRIN STRUCTURI SPECIALIZATE Aa cum s-a descris anterior, transmisia durerii se realizeaz prin fibrele Adelta i C care sunt activate de ctre stimuli nociceptivi polimodali (mecanici, termici, chimici). Ajunse la primul neuron situat n ganglionul spinal i proiectate prin axoni n cornul posterior al mduvei, sensibilitile se repartizeaz dup cum se prezint n tabelul de mai jos (dup Siddal i Causius, 1995, cu completri): Aferenele primare i proieciile n cornul posterior ale diferitelor tipuri de nociceptori:
TIP DE RECEPTOR Nociceptor Termoreceptor Nociceptor Termoreceptor Mecanoreceptor Mecanoreceptori cu prag sczut Mecanoreceptori AFERENA PRIMAR Adelta C Adelta Aalfa Abeta PROIECIA N CORNUL POSTERIOR (LAMINA) I (patura Waldeyer) II (substana gelatinoas Rolando) III (substana gelatinoas Rolando) IV V

C.1. MODULAREA TRANSMITERII SENZAIEI DUREROASE LA NIVELUL CORNULUI POSTERIOR MEDULAR n privina rolului jucat de stratul 5 Rexed, se afirm (Hulic) c aici se afl neuronii sensibili la stimuli nociceptivi ce se transmit prin fibre Adelta i C, dar i la stimuli tactili adui prin fibre Adelta. Tot aici s-ar concentra i sensibilitatea visceral transmis pe calea fibrelor subiri. Acest "mixaj" de impulsuri concentrate n acest loc a oferit explicaie pentru aa numita durere "proiectat" ("referred pain") i a determinat ca neuronii ce efectueaz aceast integrare s capete numele de "celule convergente" sau neuroni cu profil larg ("wide dinamic range", Cristea, 1996). n concluzie, axonii neuronilor din straturile mai sus - menionate se proiecteaz pe niveluri diferite realiznd circuite morfofuncionale algotransmitoare.
8

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

Neuronii specific nociceptivi din cornul dorsal prin legturile lor multiple i complexe (cu axonii neuronilor din ganglionul spinal, cu interneuronii din cornul posterior, cu fibrele de tact, cu neuronii din sistemul supraspinal descendent) nu sunt deci numai o simpl staie de releu anatomic, ci un loc specializat n recepie, transmisie, dar i prelucrare a impulsurilor senzitive. Prelucrarea se efectueaz prin convergen, sumaie, amplificare sau inhibare a impulsurilor provenite din periferie, din vecintate sau de la niveluri supraspinale. n acest fel, prin variate procese biofizice i biochimice cuplate armonic sau disarmonic se efectueaz modularea, transmisia i/sau dispersia informaiei nociceptive. n plan teoretic, un progres deosebit s-a realizat prin emiterea i ulterior dezvoltarea teoriei controlului de poart a lui Wall i Melzack (1996). La aceasta s-a adugat n deceniile urmtoare bogia de date oferite de ctre biochimie i mai nou de ctre genetic. Vom ncerca n cele ce urmeaz o succint sistematizare a acestor cunotine, care probeaz complexitatea proceselor ce se petrec la nivelul cornului dorsal i al nucleului caudal. C.2. TEORIA "CONTROLULUI DE POART" ncercnd o sistematizare a posibilei produceri a transmisiei durerii,Wall i Melzack au propus acum mai bine de trei decenii teoria "controlului de poart, teorie care are meritul de a postula mecanisme endogene de suprimare a durerii, mecanisme care au stat la baza unor noi tehnici de analgezie (de exemplu stimularea transcutan). Elementul central n aceast teorie este interneuronul din substana gelatinoas cruia i se atribuie funcia de barier ("poarta de control") a durerii prin posibilitile de modulare (n sens inhibitor sau amplificator) nainte de transmisia n etajele superioare.

Interneuronii din substana gelatinoas (neuronii) exercit un efect inhibitor asupra fibrelor aferente (inhibiie presinaptic efectuat prin sistemul opioid endogen i posibil prin alte mecanisme), efect amplificat de aferentele sosite prin fibrele cu diametrul mare i diminuat de aferentele sosite prin fibrele cu diametrul mic (Teodorescu, Exarcu ). Astfel, neuronii tip I moduleaz activitatea neuronilor n "T" prin aciunea inhibitoare asupra acestora. Excitarea i respectiv inhibarea neuronilor I s-ar datora depolarizrii, respectiv hiperpolarizrii produse la nivelul substanei gelatinoase Rolando, fenomene ce pot fi nelese numai prin integrarea acestor fenomene biofizice cu cele biochimice.