Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

C.3. ROLUL NEUROTRANSMITORILOR I NEUROMODULATORILOR N TRANSMITEREA DURERII LA NIVELUL CORNULUI POSTERIOR AL MDUVEI Transmitorii sunt eliberai ca rspuns al activrii fibrelor aferente, a neuronilor localizai n cornul posterior sau a fibrelor descendente din neuronii aflai la nivel supraspinal. Substana gelatinoas este astfel una dintre zonele cu cele mai dense arii de recepie, modulare i transmisie din SNC. Prezena n aceast zon a foarte numeroase substane chimice a determinat ca cercettorii s accepte ca avnd rolul principal n transmiterea durerii pe acelea ale cror receptori (i antagoniti ai acestora) au putut fi identificai i studiai pn acum. Ele sunt n special peptide sau aminoacizi dar n ultimul timp au fost implicate i alte molecule neproteice n acest proces complex. C.3.a. Mediaia prin peptide Substana P (SP) este cunoscut de mai multe decenii ca transmitor n fibrele C. Ea face parte din grupul tahikininelor, acionnd dup fixarea pe receptorul postsinaptic R1, asociat unor formaiuni nervoase aparinnd deutoneuronului . De menionat c n cazul inflamaiei, n periferie se constat o cretere la nivel spinal att a SP, ct i a neurokininei A (ce acioneaz pe receptorul NK2),(Duggan, 1988). Creterea acestor dou peptide la nivel spinal n astfel de cazuri ar determina o aciune mai facil a receptorului NMDA, avnd drept consecin o hipersensibilizare cu intensificarea durerii (Dickenson, 1994a). Peptidul legat genetic de calcitonina (CGRP) Dei se tie c acest peptid este eliberat la nivelul cornului posterior ca urmare a stimulrii nociceptive, lipsa unor antagoniti ai receptorului specific nu permite deocamdat clasificarea rolului su n procesul algogen. S-a verificat ns c enzima de metabolizare este aceeai ca pentru substana P, ambele substraturi intrnd n competiie pentru enzim. i CGRP crete consecutiv unui proces inflamator periferic (Dray, 1994). SUBSTAN A Prezent n GRD
Substana P

+ + ++

Cornul dorsal ++

Dinamica postaxotom ie GR CD D -

Dinamica receptorilor specifici

Observaii

Prezent n 20% din neuronii GRD

Prezent n 50% din neuronii GRD

Somatostat ina CGRP

++

Neuropepti duol Y Neurotensi na

+ +

+ -

Scade receptorul Y1 postlezional

Este i inhibitor de endopeptidaz Se consider c ar avea efect de stimulare a creterii neuronale

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

VIP Peptidul activator de adenilciclaza din hipofiza (PACAP) Galanina

+ +

+/-

Rec. GAL1 scade postlezional Rec.GAL2 creste n inflamaie Rec.CCKB creste postlezional Rec.TRKA are afinitate nalt Rec.p75-NTR are afinitate joas

Cresterea postlezional a galaninei se prelungeste cateva luni (efect trofic?) Exista variaii de specie Efect antagonizant al galaninei? Creste n durerea cronic Pare a fi un factor indispensabil pentru activarea galaninei

Colecistoki nina
NGF

+ +

LIF (leukemia inhibitory factor) Glutamat ATP Enkefaline

++ + + ++

Rec.NMDA i non- Antagonitii NMDA receptorilor-utili n durerea neuropat? Sunt prezente mai multe tipuri de receptori n neuronii primari Scade exprimarea postlezional a receptorilor delta i kappa Inflamatia determin o crestere a receptorilor miu

C.3.b. Mediaia prin aminoacizi excitatori Indubitabil, glutamatul i aspartatul - aminoacizi excitatori - au un rol deosebit n transmisia durerii acute i cronice. Glutamatul este considerat ca fiind neurotransmitorul excitator principal, acionnd asupra unei multor categorii de receptori. Se cunosc cel puin patru categorii de receptori, dintre care cel mai bine studiat este NMDA (N -methyl -D - aspartate), numit astfel dup agonistul specific (glutamatul agonist natural este nespecific, el fixndu-se pe toi cei patru receptori). Ceilali trei receptori sunt: - receptorul AMPA (alfa - amino - 3 - hidroxi - 5- metil - 4 - izoxazol - propionic acid), receptor ionotropic; - receptorul metabotropic (cuplat cu sistemul inozitolfosfat); - receptorul kainat (receptor ionotropic).

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

S-a pus n eviden faptul c glutamatul i aspartatul se gsesc n fibrele nervoase ce provin din periferie, primul fiind prezent alturi de substana P n 90% dintre fibre (Bataglia 1988, 1996).
Tran mit re inform ]ie alg zicelan l me ula nsm ere forma i a ezicelanive m d lar a]ie lge ivel ed r Tra s ite a in
/

GABA B 5-HT3 2

Fib a re t\ r\ fe n
NK-1 SP Glu SP Glu 5-HT2

Na+

AMPA K+ Cl

2+ Na+/ Ca

NMDA K+ Adn

Cl

/ K+ 2 Adn

NK-1 IP3 Ca2+

GABA A

GABA A

5-HT1B K+ GABA B

Elem ente post sinaptice

Aceasta confirm nc o dat conceptul dublei mediaii cu peptid i aminoacid (sau NO), la nivel spinal ambele substane coopernd n transmiterea informaiei algice. S-a constatat c glutamatul i substana P sunt stocate n vezicule separate. Stimulii de foarte scurt durat, dar i cei persisteni duc la eliberarea de glutamat i aspartat, pe cnd eliberarea de substan se face numai n urma unei stimulri de mai lung durat (secunde-minute). Se accept cvasiunanim faptul c aciunea majoritii receptorilor n excitabilitate este rezultatul interferrii cu canalele ionice membranare (deschidere sau nchidere). Spre deosebire de receptorii cunoscui, receptorul NMDA legat de canalul ionic permite o intrare exagerat de mare de calciu n neuron, ceea ce d natere la hiperexcitabilitate. Poate de aceea n mod normal, acest receptor este frenat i nu particip la transmiterea senzaiei dureroase obinuite. Se consider c eliberarea glutamatului la nivel sinaptic nu este suficient pentru stimularea receptorului, deoarece canalul legat de acesta este blocat la concentraii fiziologice de ioni de magneziu (asemntori cu blocul realizat de anestezicele locale). Numai depolarizri repetate ale membranei vor evacua magneziul din canal i acesta va deveni funcional. Se pare c pentru obinerea acestui efect, glutamatul acioneaz concomitent cu tahikininele. n mod obinuit ns, n urma unei excitaii mecanotermice, glutamatul eliberat acioneaz numai asupra receptorului AMPA, determinnd excitaii de scurt durat. Dac ns stimulul este persistent i/sau crete n intensitate, determinnd o eliberare repetat i crescut de mediatori, atunci are loc activarea receptorului NMDA i activarea canalului legat de acesta, fenomene care vor genera diferite forme de hiperalgezie central. Acest fapt se petrece de regul n durerea din inflamaie. Rezumnd, ordinea n care sunt activai receptorii n durerea acut, este: 1. receptorul AMPA activat de ctre glutamat; 2. receptorii NK1 i NK2 pentru tahikinine; 3. receptorul NMDA activat de ctre glutamat (i posibil, indirect i prin aciunea tahikininelor) n cazul proceselor inflamatorii. C.3.c. Mediatori neproteici. Implicaii genetice. Mesageri teri

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

Ca urmare a activrii receptorului NMDA, calciul intrat n neuron determin producerea altor mediatori prin intermediul activrii enzimelor calciu-dependente. Dou dintre aceste enzime sunt de importan particular, i anume nitricoxid sintaza i fosfolipazele. n urma aciunii primei enzime, se obine oxidul nitric (NO), un gaz ce acioneaz ca mediator difuzabil (spre butonii presinaptici), presupunndu-se un feed-back pozitiv eliberator de neuromediatori din fibrele C, ceea ce faciliteaz transmisia algic. Stimularea receptorului metabotropic determin activarea fosfolipazei care declaneaz (via DAG) "cascada prostaglandinic" ai crei produi contribuie (printr-un mecanism nc neclar) la producerea hiperalgeziei la nivel spinal. S-a constatat c ptrunderea calciului consecutiv activrii receptorului NMDA nu activeaz numai enzimele sus-menionate, ci i unele gene. Astfel, se consider c aceast activare ar putea avea loc dup 15 minute dup stimularea nociceptiv (mecanic, termic sau inflamatorie) i consecinele pot fi producerea unor proteine ce pot ntreine sau amplifica durerea. Deoarece acest proces nu poate fi blocat se consider c este mai bine ca i el s fie evitat prin administrare de analgezice n mod profilactic ("preemptive analgesia"). Produii proteici realizai prin procesul genetic menionat mai sus acioneaz ca mesageri teri, controlnd expresia altor gene implicate n sinteza factorilor de cretere a proteinelor ce constituie canale ionice ale unor peptide i enzime (Jenson, 1996). n urma unei excitaii nociceptive (termic sau chimic) s-a observat c dup cteva minute este indus exprimarea unei protooncogene c-fos la nivelul mduvei spinrii n zona periapeductal n nucleii parabrahiali i la nivel talamic . Stimularea supraspinal sau administrarea de morfin au capacitatea de a reduce exprimarea proteinei fos la nivel spinal. S-a constatat c i alte protooncogene sunt produse ca urmare a stimulrii nociceptive. Acestea sunt : Krox 24, C-jun, jun M, jun D, Fos B, NGL1-A, NGL1-B i SRF. Protooncogenele menionate mai sus provoac sinteza unor AMP mesageri care trec n citoplasm, unde determin sinteza unor molecule precursoare ce conin secvene neuropeptidice. Ulterior, enzimele specifice vor cliva aceste molecule realiznd (elibernd) peptide active algogene. C.3.d. Substane cu rol modulator al durerii la nivel spinal Opioizii endogeni constituie un grup de substane intens studiate n cele dou decenii ce au trecut de la identificarea lor. ntruct ei vor fi tratai ntr-un capitol special n seciunea farmacologic a acestei lucrri, ne vom opri numai la rolul jucat la nivel spinal. Se consider n prezent admis existena a dou sisteme opioide: sistemul enkefalinergic i endorfinergic (Hulic, 1995). Neuronii enkefalinergici se gsesc la nivel medular (straturile 1 i 2 Rexed) i n numeroase formaiuni supraspinale (formaiunea reticulat, mezencefal, diencefal, telencefal).
DISTRIBUIA LOCURILOR DE BIOSINTEZ A POMC, proENK, proDIN

Proopiomelanocortina (POMC) Formaiunea reticulat Locus ceruleus Amigdala Nuclei talamici Nucleu accumbens

Proenkefalina (proENK) Nucleul median vestibular Nucleu parabrahial Hipocampus Substana neagr Amigdala

Prodinorfina (proDIN) Hipocampus Corp striat Hipofiza Nuclei hipotalamici Subst.cenuie periapeductal
4

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

Septum ventral Hipofiza Nucleu arcuat hipotalamus Subst.cenuie periapeductal Nucleul tractusului solitar

Corp striat Zone corticale Nucleu olfactiv anterior Septum lateral Hipofiza Subst.cenuie periapeductal Nucleii subst..reticulate Nuclei hipotalamici

Nucleii subst..reticulate

Se apreciaz c exist dou etaje de control a durerii prin opioizi endogeni: un etaj inferior, medular, predominant enkefalinergic (conine i dynorfina) i un etaj superior, diencefalic-mezencefalic, cu prezena ambelor sisteme, enkefalinergic i endorfinergic. Aa cum am artat anterior n descrierea mecanismului de poart, n stratul 1-2 Rexed din cornul posterior se gsesc interneuroni inhibitori enkefalinergici ce pot fi activai att de aferenele periferice de tip tactil (fibrele A), ct i de fibrele descendente supramedulare (substana cenuie periapeductal, nuclei talamici). Enkefalinele eliberate de axonul acestui tip de neuron s-ar fixa pe receptorii opioizi ( i ) situai presinaptic pe fibrele A i C (din lamina a IV-a) determinnd inhibarea eliberrii de mediatori algotransmitori (Rang, Hulic I., Dickenson). Receptori opioizi au fost identificai i postsinaptic, rolul lor fiind ns insuficient cunoscut (Dickenson 1996): inhibarea rspunsurilor neuronilor spinali la efectele reziduale ale transmitorilor afereni). Oricum, receptorii opioizi presinaptici formeaz majoritatea populaiei (75%) de receptori opioizi spinali fiind plasai n locuri "strategice" pentru controlul transmisiei senzoriale. S-a demonstrat c att receptorii ct i cei n situaia n care sunt stimulai de ctre agoniti, determin hiperpolarizarea terminaiilor fibrelor C prin deschiderea canalelor de potasiu, fenomene ce au ca efect final reducerea eliberrii de mediatori algogeni (Dickenson, 1994b). Serotonina rezult la captul fibrelor sistemului serotoninergic descendent (originar n nucleul rafeului magnus) blocheaz transmisia nociceptoare la locul conexiunii ntre fibrele aferente nociceptoare i neuronii ce preiau informaia chimic. A fost demonstrat prezena presinaptic la nivelul cornului posterior a subtipurilor de receptori 5HT1 A, 5HT1B / 1 D, 5HT3 (n zonele superficiale ale cornului posterior) i a 5HT1 C i 5 HT2 (n toat substana cenuie a cornului posterior). Noradrenalina rezult la captul fibrelor unui sistem descendent inhibitor cu origine n locus ceruleus. Aciunea se exercit prin receptorii 2 spinali. Recent, a fost emis o teorie care stabilete corelaii strnse ntre sistemul adrenergic (de alarm) i sistemul opioid (de modulare), teorie ce ncearc explicarea unor dereglri patologice (stress, oc, sindrom de abstinen etc.). C.3.e. Neuromodulatorii poteniali Un rol modulator al durerii la acest nivel se mai atribuie, pe baza dovezilor experimentale, unor molecule cu structuri chimice foarte variate, molecule cunoscute pentru implicarea n numeroase alte procese fiziologice i patologice. Dintre aceste molecule menionm: GABA (cu receptorii GABAA i GABAB), glicina, adenozina, histamina, acetilcolina, calcitonina, somatostatina, neuropeptidul Y, colecistokinina, gallamina .a. Prezena tuturor acestor molecule n transmiterea i modularea fenomenului algic ne ofer o dovad concludent asupra complexitii acestui fenomen ce ofer un cmp deosebit de investigaie pentru algeziologie.

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

C.4. Hipersensibilizarea central i hiperalgezia Dup Dever, (1996) durerea poate fi considerat "normal" atunci cnd este rezultat consecutiv stimulrii intense a nociceptorilor i transmis prin aferene nociceptive integre. n contrast cu acest tip de durere se nregistreaz durerea amplificat sau "patologic" ce apare ca urmare a unor stimulri puternice continue i de durat care determin de regul un proces de hipersensibilizare. Aceast hipersensibilizare care conduce la hiperalgezie a fost demonstrat i experimental, pe un model de retragere prin flexie a labei la obolani decerebrai (Wolf, 1983). La aceasta s-a adugat i observaia lui Dickenson (1990) c, n condiiile unui flux constant de stimuli (input), n fibrele C apar rspunsuri amplificate brusc (pn la 20 de ori) i de durat, care pot continua i dup ncetarea stimulilor din periferie. Acest fenomen de amplificare persistent ("wind-up") este pus pe seama stimulrii receptorului NMDA cuplat cu canalul de calciu, fapt dovedit de inhibarea sa n administrare de antagoniti NMDA sau inhibitori ai canalelor de calciu. Deci mecanismul hiperalgeziei centrale rezid n capacitatea receptorului NMDA de a comuta (prin mecanismele genetice citate anterior) un nivel sczut de durere cu unul nalt fr ca nivelul impulsurilor din periferie s se modifice (Dray, 1994; Price 1994). Mai mult, studii recente arat c odat instalat procesul de amplificare persistent, chiar stimularea fibrelor A (tactili vibratorii) determin durere (Deror, 1996). Se consider actualmente c "durerea patologic" se caracterizeaz prin intervenia amplificatoare a receptorului NMDA (generatoare de factori algogeni n mduv), fenomen observat n cazurile de inflamaie sau de legare a nervului. Acest fapt a fost confirmat i experimental prin testul cu formalin (vezi capitolul "Metode de evaluare a durerii") . Experimentele au artat c acest fenomen de hipersensibilizare (i deci de hiperalgezie) se produce i sub anestezie general, ceea ce a dus la concluzia c i n cazurile unor intervenii chirurgicale cu anestezie general este bine ca fenomenul s fie antagonizat prin administrare profilactic de analgezice sau anestezice locale ("preemptive analgesia"). De altfel, asupra modului de control farmacologic al acestui proces vom oferi detalii n capitolul referitor la noi direcii n analgezie. ncercnd s gseasc o relaie ntre leziunea periferic i apariia "durerii centrale", Devor (1996) consider c: - cel mai important proces este sensibilizarea neuronilor afereni (declanat de o leziune sau stare patologic). Ca urmare: a) crete capacitatea de rspuns a terminaiilor necesare senzoriale n periferie ca urmare a apariiei mediatorilor procesului inflamator i poate datorit unei reglri receptoare sau canale ionice la nivelul corpului neuronal; b) apar descrcri ectopice ("ectopic firing") la locul leziunii nervoase i n ganglionul spinal. Un proces de sensibilizare care duce la amplificarea procesului algic are loc i n SNC ca urmare a unei alimentri din periferie cu impulsuri noxice (normale sau ectopice). Cnd aceast alimentare nceteaz, de regul scade pn la dispariie i sensibilizarea central (dar nu ntotdeauna, vezi fenomenul de "wind-up" care ar determina o "centralizare" a durerii). Lezarea direct a SNC poate determina o stare de sensibilizare care este independent de stimulul periferic i care a fost denumit "durere central". Autorul citat atrage atenia asupra necesitii de a privi n ansamblu procesele fiziopatologice care au loc n periferie, ganglionul spinal i n SNC, i postuleaz: Muchii nu dor, articulaiile nu dor, tendoanele nu dor, nervul doare!
6

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

ETAPA DE INTEGRARE I ORGANIZARE A DURERII Formaiunile supraspinale implicate n durere sunt (dup cum au fost prezentate n partea de anatomie) numeroase, fiind situate n trunchiul cerebral, talamus, hipotalamus., nucleii subcorticali i evident pe cortex. ntr-un studiu recent, Wall (1996) se delimiteaz de autorii care consider c fiecare structur asigur un alt aspect al durerii inclus ntr-unul din urmtoarele 5 mecanisme: - reflexele de flexie - rspusurile imune, endocrine, respiratorii, vegetative - senzaia de durere i percepia ei - rspunsurile afective de suferin i nefericire - comportament, nvare, memorizare. Dup autorul citat, cele cinci categorii sunt variabile independente generate prin mecanisme separate dar detectate printr-un proces unitar integrat la nivelul creierului. Autorul aduce ca argument n favoarea abordrii sale faptul c n multe situaii clinice nu exist o corelaie direct ntre leziune i nivelul durerii. Autorul apeleaz la date statistice i arat c analiza celor care se prezint cu leziuni acute deschise n serviciul de triaj arat c 40% din pacieni nu se plng de durere, 40% se plng exagerat fa de gravitatea leziunii, iar numai 20% rspund proporional cu leziunea pe care o prezint. Un alt argument reprezint dispariia durerii la muli pacieni dup administrarea unui placebo. Pe de alt parte exist situaia unor dureri refractare la tratament, ca migrena, nevralgia de trigemen, durerile centrale, unde nu se poate dovedi clar originea stimulului nociceptiv. Utilizndu-se tomografia cu emisie de pozitroni (PET) i imaginile de rezonan magnetic nuclear funcional (FNMR) care pot localiza regiuni care i modific activitatea oferind informaii superioare metodelor electrofiziologice, s-au pus n eviden urmtoarele formaiuni sau arii care i schimb activitatea n timpul procesului dureros: CORTEX ariile senzitivo-senzoriale cortexul premotor cortexul parietal cortexul frontal cortexul cingular insula cortexul occipital 1-4 6 7 i 37-40 8-10 i 43-47 24 i 32 14 19

STRUCTURI SUBCORTICALE: talamus, putamen, caudat, hipotalamus, amigdal, substana cenuie periapeductal, hipocamp, nucleul rou, nucleul pulvinar, vermisul cerebelos (Wall, 996). Mai mult, aceste cercetri au artat c leziunile acute se traduc printr-o activitate a acestor structuri, n timp ce la pacienii cu durere cronic se remarc o scdere a activitii. O alt descoperire a fost faptul c girusul cingulat anterior se activeaz numai n partea dreapt indiferent de care parte a corpului este generat durerea, fapt ce nu are deocamdat explicaie. Deci, nu se poate vorbi de un centru al durerii, deoarece leziunile creierului (accidentale sau provocate) n diverse zone nu determin analgezie selectiv sau de durat. Pn la apariia acestor date care arunc o lumin nou, mai cuprinztoare dar nu complet clarificatoare ), se considera c (Hulic): substana reticulat a trunchiului cerebral este sediul reaciilor de orientare; la nivel talamo- hipotalamic s-ar produce reflexe generale somatice i vegetative implicate n reaciile de stress;
7

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

rinencefalul este implicat n reacii mnezice i emoionale; neocortexul are rol n generarea reaciilor adaptative spaio-temporale. Deci, impulsurile nociceptive prelucrate la nivel spinal stimuleaz ulterior structuri nervoase responsabile de generarea percepiei dureroase dar i de variate alte structuri, dup cum s-a artat mai sus, cu rol de limitare i protecie ca urmare a unor mecanisme de feed-back realizate printr-un mecanism complex ce reunete procese electrofiziologice i biochimice care se ntreptrund ntr-un mod insuficient cunoscut deocamdat. Oricum, ceea ce este indubitabil este prezena n aceste structuri neuronale a majoritii neuromediatorilor i neuromodulatorilor menionai la nivel medular. Pentru unele dintre acestea, s-au putut identifica adevrate ci de transmisie sau sisteme, de exemplu calea noradrenergic, serotoninergic sau opioidergic, acestea aparinnd sistemelor descendente inhibitorii. Lipsa (inhibarea) activitii la nivelul acestor ci ar putea explica durerile secundare de deaferentare (Neamu, 1996). Nu a trecut neobservat n rndul cercettorilor relaia durere cronic-depresie (Magni, 1987, Dwork, 1993), ceea ce a condus la ipoteza unor mecanisme fiziopatologice i mai ales biochimice, comune. S-au acumulat date care pledeaz n acest sens prin implicarea n durerea cronic cu depresie a perturbaiilor sistemului serotoninic. innd seama de faptul c relaia durere-modificri psihice ni se pare mult mai complex, suntem convini c cercetri ulterioare vor demonstra c aceast relaie este mult prea ramificat pentru a fi redus doar la o modificare serotoninic, dei s-a dovedit c unii antagoniti serotoninici au un efect antidepresiv i antalgic. Parcurgnd literatura n domeniu, constatm c s-au acumulat numeroase date privind prezena unor neuromediatori stimulatori sau inhibitori n centrii nervoi (menionai anterior) ca fiind implicai n procesele algezice. Bradikinina acioneaz i la nivel central. Microinjectarea substanei n ventriculii laterali detrmin sedare, catatonie, hipertensiune, depleie de noradrenalin, hipertermie, eliberare de hormon antidiuretic i chiar efect antinociceptiv. Acest din urm efect se pare c se realizeaz, ca urmare a aciunii pe receptorii B2 i este legat de mecanisme noradrenergice la nivel spinal. Autorii sugereaz c , locul principal de aciune pentru efectul antinociceptv ar fi , locus ceruleus i nucleul senzorial principal al trigemenului.(Conto L. B. i colab. 1998 ) Cu toate acestea, nu exist n aceast "jungl" sinaptic nite trasee clar determinate care s ofere o imagine clar a integrrii procesului dureros la nivel supraspinal a modului n care se asociaz procesului algic propriu-zis, componentele vegetative i afectiv-emoionale. Acest fapt este explicabil, deoarece nu se cunosc deocamdat mecanismele de integrare cortical a multor alte procese fiziologice, activitatea nervoas superioar avnd nc multe "pete albe". De aceea, pentru raiuni de sintez, nu am mai redat n acest final de capitol numeroasele cercetri privind descoperirea de molecule neurotransmitoare n diverse zone neuronale, deoarece ele constituie o acumulare de informaii evident utile, dar care e departe de a clarifica lucrurile. Pentru cei interesai, recomandm cteva volume de referin (Sandu, Vancouver). Schematiznd datele existente, se accept c exist un control inhibitor al procesului algezic realizat n sistem ascendent i descendent. Ascendent, controlul se realizeaz prin "sistemul de poart" descris anterior i care ar funciona nu numai la nivel medular, ci i la nivel bulbar (nucleii rafeului), a substanei cenuii periapeductale, a substanei negre, i la nivel talamic (Hulic). Se apreciaz c acest control ar fi de tip opioid. Controlul descendent include mecanisme mixte opioide (enkefalin-endorfinice) i neopioide (adrenergice, serotoninergice, dopaminergice), cu rol inhibitor, sisteme care se pare c nu acioneaz separat, ci integrat. Unii autori consider c sistemul opioid ar aciona att generalizat prin endorfine, determinnd efecte la distan, ct i precis, localizat, limitat la bulb (substana cenuie

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

periapeductal) i mduv (corn posterior) prin enkefaline. Aceste mecanisme au fost utilizate pentru a explica analgezia de stress sau cea din acupunctur. Efectul analgezic al opioizilor s-ar realiza n parte prin intermediul serotoninei, fapt dovedit experimental: distrugerea neuronilor serotoninergici suprim efectul analgezic al acestora (morfina) (Hulic). De altfel, multe dintre observaiile experimentale i clinice efectuate atest pe de o parte, modificrile complexe biochimice i electrofiziologice implicate n durere, iar pe de alt parte, deschid ci noi pentru realizarea unei analgezii adecvate prin metode farmacoterapeutice, electrostimulative .a. E. ROLUL SISTEMULUI NERVOS SIMPATIC N PROCESELE NOCICEPTIVE. Durerea neuropat; implicaiile neuroplasticitii neuronale. esuturile periferice informeaz SNC prin intermediul neuronilor senzorial i a neuronilor postganglionari simpatici. Acetia din urm inervez n special vasele sangvine dar li se recunoate i un rol legat de procesele nociceptive. n mod normal cele dou tipuri de neuroni acioneaz independent d.p.d.v. funcional. Aceast separaie nceteaz ns n situaia unei leziuni nervoase sau ca urmare a unui traumatism tisular asociat cu un proces inflamator. n aceste condiii se constat modificri de neuroplasticitate neuronal dup cum urmeaz: 1. stimularea neuronilor simpatici poate declana sensibilizarea sau activarea neuronilor senzoriali, 2. receptorii senzoriali pot fi sensibilizai prin intermediul terminaiilor nervoase simpatice independent de factorii lor normali de activare: 3. are loc o modificare a rspunsului reflex la nivelul neuronilor simpatici de la nivel central. Astfel, ca urmare a unui trumatism sau a unei leziuni, neuronii simpatici postganglionari din zona teritorial lezat, pot stabili conexiuni cu neuronii senzoriali afereni ceea ce poate avea drept consecin o sensibilizare a receptorilor adrenergici care la rndul lor pot declana fenomene de sensibilizare ale fibrelor nociceptive aferente. Concomitent se va modifica i activitatea reflex simpatic din respectivul teritoriu. Aceste dou tipuri de modificri realizeaz un circuit feed - back ntre periferie i mduva spinrii circuit ntrerupt n unele condiii patologice. La pacienii atini de traumatisme cu sau fr leziuni nervoase se instaleaz dureri cronice i alte simptome care nmnuncheate formeaz "SINDROMUL DUREROS REGIONAL COMPLEX"(n englez CRPS Complex Regional Pain Syndrome). Aceti termeni au nlocuit denumiri mai vechi precum algodistrofie, cauzalgie, durere ntreinut de simpatic . a. Se consider: CRPS - tip I algodistrofia CRPS - tip II- cauzalgia Pacienii suferinzi de aceste sindroame (n special CRPS tip II) pot prezenta dureri spontane, deficite senzoriale, alodinie, hiperalgezie, hiperpatia iradieri anormale ale durerii i o amplificare persistent a acesteia (wind- up). De remarcat faptul c un blocaj al activitii simpatice n teritoriul afectat determin o ameliorare a acestor simptome i c acestea pot fi reiniiate prin injectarea transcutanat de noradrenalin. La pacienii cu CRPS tip I la care durerile pot aprea dup un traumatism banal chiar n absena unei leziuni nervoase, implicarea mecanismelor simpatice nu este att de tranant dar, este dovedit c simptomele dispar totui dup blocarea simpaticului (farmacologic sau chirurgical). Utilizarea modelelor experimentale a artat diferite posibiliti de cuplare simpato senzorial la diverse niveluri cum ar fi:
9

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

- cuplajul chimic ntre terminaiile nervoase postganglionare i senzoriale lezate. Acest cuplaj poate interveni la locul leziunii sau la distan. Terminaiile neuronilor lezai pot burjona, degenera sau regenera, timp n care neuromediatorii sau neuropeptidele acestor neuroni pot suferi diverse modificri cantitative cu semnificaii fiziopatologice importante. Dac dup o leziune nervoas (sau dup o ligatur de trunchi) se creeaz posibilitatea regenerrii, atunci se constat o activare viguroas a fibrelor aferente nemielinizate de ctre fibrele simpatice prin intermediul noradrenalinei ce se fixeaz pe receptorii adrenergici de la nivelul nevromului.. - cuplajul terminaiilor nervoase post ganglionare i senzoriale nelezate dup o leziune nervoas parial a fost demonstrat experimental la iepure i a pus n eviden o sensibilizare a nociceptorilor polimodali nelezai din urechea de iepure ca urmare a lezrii pariale a nervului marele auricular. Sensibilizarea se realizeaz ca urmare a stimulrii simpatice prin intermediul noradrenalinei, (receptori 2) i apar la 4-10 zile i se menine cel puin 150 zile. -cuplajul realizat n ganglionii rdcinii dorsale (GRD) ntre fibrele simpatice i cele senzoriale dup leziuni nervoase periferice. Experimental s-a observat, dup ligatura sciaticului la obolan, c numeroase terminaii axonale simpatice ptrund n ganglionul rdcinii dorsale i nconjoar cu butoni terminali corpurile neuronilor ai cror axoni au fost lezai. Sunt vizai n speciali neuronii magnocelulari de diametru mare. Aceast proliferare este pus n legtur cu semnalele trofice generate de celulele senzoriale cu axonii lezai sau de ctre celulele Schwan nconjurtoare posesoare a unor receptori pentru NGF (factorul de cretere nervoas). Aceast activitate este crescut n primele sptmni de la producerea leziunii pentru ca apoi s se observe o deprimare a acesteia - cuplajul indirect ntre terminaiile nervoase simpatice i nociceptori n periferie. Dup un traumatism nervos se observ schimbri importante ale microcirculaiei n jurul nociceptorilor, schimbri ce sunt consecina denervrii i apoi a reinervrii zonei afectate. De altfel este important de semnalat faptul c unii autorii consider c terminaiile nervoase simpatice ar juca un rol deosebit n sensibilizarea nociceptorilor printr-un mecanism total diferit de cele cunoscute pn acum. Pe baza unor experiene efectuate la obolan pe un model mecanic de hiperalgezie post bradikininic apare clar implicarea inervaiei simpatice cutanate a labei testate (simpatectomia chirurgical sau pretratamentul cu indometacin, determin antagonizarea acestui efect). Astfel, se contureaz o interrelaie noradrenalina - prostaglandine (cotransmitori) mai puin cunoscut pn acum la care se adaug i ipoteza dup care nociceptorii cutanai ar fi modulai n sensul creterii sau scderii sensibilitii lor de ctre medulosuprarenal. - modificri ale activitii neuronale simpatice la nivel central. Observaiile clinice au dovedit c schimbrile asociate cu plasticitatea sistemului nervos simpatic posterioare unei leziuni nervoase pot determina apariia unor sindroame dureroase. Modificrile tipurilor (pattern), activitii reflexe simpatice ar reflecta schimbri produse la nivel central. Se efectueaz cercetri n acest sens pe un model experimental la pisic, cercetri ce tind s arate s arate c leziunile periferice pot genera modificri centrale traduse prin schimbarea tipurilor de activitate a neuronilor simpatici. Durerea central Relativ recent publicaiile IASP consider durerea central ca o form a durerii neuropate. Leziunile n acest tip de durere pot fi la nivel spinal, trunchi cerebral, nuclei subcorticali i chiar scoara cerebral. Lezarea cilor spinotalamice este condiia obinuit a acestui tip de durere. Studiul durerii centrale este deosebit de dificil, de un real folos fiind datele obinute prin tomografia cu emisie de pozitroni, tomografia cu emisie de fotoni,
10

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

magnetoencefalogrfia i RMN.Cu aceste metode se pot urmri modificrile fluxului sanguin i ale metabolismului cerebral n formele de durere central, dar interpretarea lor las de dorit, mai ales datorit insuficienei cunoateri a proceselor biochimice i fiziologice normale de la acest nivel. Astfel, va fi de un real folos descifrarea rolului hipotalumusului i intervenia pe cile descendente adrenergice, serotoninergice i enkefalinergice n modularea fenomenului algezic. Se caut de asemenea o coroborare a datelor experimentale cu cele clinice deoarece, deocamdat, exist numeroase observaii clinice care nu se pot explica n lumina datelor experimentale obinute la animal. Neurochimia plasticitii neuronale. Durerea neuropat consecutiv lezrii unui nerv periferic se prelungete i dup cicatrizarea aparent a leziunii datorit unor modificri neurochimice. Exist numeroase cercetri experimentale efectuate prin axotomia nervului sciatic i urmrirea dinamicii mediatorilor, receptorilor i a altor molecule conexe implicate n generarea i transmiterea durerii, ulterior interveniei amintite. Aceste modificri se realizeaz att n ganglionul rdcinii dorsale ct i la nivelul cornului posterior medular. Analiza datelor a permis a se constata c dinamica acestor molecule active este diferit n durerea de tip neuropat, fa de cea de tip inflamator dei, uneori, sunt implicate acelei molecule dar care pot aciona pe receptori diferii. Astfel, Hkfelt i colaboratorii emit ipoteza dup care exist dou sisteme de aprare antialgezic situate diferit: cel contra durerii neuropate este la nivelul ganglionului rdcinii dorsale, iar cel ce se opune durerii inflamatorii este situat la nivelul cornului posterior medular. Modul n care moleculele active i receptorii lor se comport postlezional este prezentat n tabelul de mai jos, cu meniunea c pentru unele substane datele sunt incomplete, iar pentru altele difer n funcie de specie. Suntem convini c cercetrile efectuate n anii urmtori vor completa golurile existente i vor ndrepta eventualele erori. Dintre toate substanele prezentate n tabel, ai sublinia rolul important al galaninei ca molecul analgezic endogen potenial cu posibil rol benefic n tratamentul durerilor neuropate (CRPS II). Un rol important revine de asemenea NGF-ului i receptorilor si n procesele de origine a neuroplasticitii dezvoltate n cursul durerii cronice, mai ales la nivelul cornului posterior dar cu rezonana pe fascicolele ascendente care conduc informaia nociceptiv la nivel supraspinal. De aceea, obinerea unor molecule active care s ntrerup aceast transmisie, ar constitui un mijloc de analgezie n durerea cronic. Exist n experiment o molecul "himeric", care cupleaz receptorul Trk A cu o imunoglobulin (Trk A- IgG) care are capacitatea de a neutraliza NGF n periferie. Se ateapt realizarea unor molecule capabile s realizeze antagonizarea receptorului menionat i la nivel central. F. DUREREA VISCERAL - PARTICULARITI Capacitatea de a percepe durerea de la nivelul organelor interne este comun la numeroase specii animale i la om. Inervaia aferent a viscerelor mediaz controlul reflex al acestora i constituie legtura dintre ele i sistemul nervos central. Cteva caracteristici ale durerii viscerale comparativ cu cea somatic merit subliniate: - stimulii care determin durerea somatic (de ex. tiere, zdrobire) nu determin durere la nivel visceral. La acest nivel durerea este generat de distensie, ischemie sau inflamaie (n
11

Durerea - Repere fiziologice, curs an III BFKT

ultima situaie fiind sensibilizai aa numiii receptori "mui" (silent receptors); - de regul, are o localizare vag; - are uneori caracter spasmodic, de colic; - se poate proiecta i n alte zone ale corpului. Senzaia de durere este condus tot de fibre A delta i C care nsoesc aferenele vegetative ce ptrund n mduva spinrii pe la nivel toracic, lombar superior i sacral. Aceste aferene dau colaterale care se ramific la nivel superior i inferior i ptrund n substana cenuie la nivelul laminelor I i V. De la acest nivel transmisia spre etajele superioare se realizeaz prin aceleai ci ascendente ca i pentru informaia de tip somatic ceeace explic faptul c durerea visceral se proiecteaz pe anumite zone somatice. (Stannard 1998) (Cervero 1994). Asupra modului de producere i receptare a durerii viscerale s-au emis de-a lungul timpului mai multe teorii. Ele se mpart n dou grupe mari: teorii "centraliste" i teorii "periferaliste". n primul caz se consider c activarea aferenelor viscerale ar determina schimbri de excitabilitate la nivelul centrilor nervoi ("iritare" sau "comoie") ce ar duce la rspunsuri motorii i vegetative. n funcie de teorie centrii sunt considerai la nivel spinal, talamic sau chiar cortical. Teoriile "periferaliste" consider c durerea visceral este consecina unor factori vasoactivi "sensibilizatori" eliberai la nivel tegumentar sau mai profund, factori ce determin hiperalgezie i durerea proiectat ("referred pain"). n aceste teorii se acord atenie reflexelor de exon i dihotomici unor fibre nervoase ce se proiecteaz att pe structuri somatice ct i viscerale. Ambele tipuri de teorii sunt sprijinite de argumente neuroanatomice, electrofiziologice, comportamentale i clinice. De aceea ntr-un excelent review Ness i Gebhart (1990), ncearc s contopeasc aceste dou teorii ntr-una singur propunnd un mecanism mixt al durerii viscerale. Particularitile durerii pentru fiecare organ n parte vor fi tratate detaliat ntr-un viitor volum de algeziologie special.

12