Sunteți pe pagina 1din 37

Substante antimicrobiene

Notiuni generale Tipuri de substante antimicrobiene


Antibiotice / chimioterapice Lantibiotice Bacteriocine

Istoric Relatia bacterie antibiotic - macroorganism Clasificari; criterii Mecanisme de rezistenta la antibiotice Criterii in initierea si conducerea antibioterapiei

Notiuni generale
> 250 produse antimicrobiene Toxicitatea selectiva : minima fata de organism, maxima fata de microorganism Efect cid / -static Calitati ale antibioticului ideal
Spectru de activitate suficient de larg Sa nu favorizeze dezvoltarea rezistentei secundare Sa realizeze concentratii active in tesuturi si umori Sa persiste suficient timp in organism Sa nu determine sensibilizarea organismului Sa nu interactioneze cu alte medicamente Sa aiba un pret rezonabil (accesibil)

Tipuri de substante antimicrobiene


Antiseptice si dezinfectante Antibiotice / chimioterapice Lantibiotice Bacteriocine

ANTIBIOTICE / CHIMIOTERAPICE
substante cu efect bactericid sau bacteriostatic, cu toxicitate selectiv obtinute initial prin :
biosintez microbian (antibioticele) prin sintez chimic (chimioterapicele)

termenul de chimioterapic antiinfecios este utilizat astzi pentru orice substan folosit n tratamentul infeciilor, indiferent de origine. introducerea unui nou chimioterapic n practica medical - 200 milioame de dolari, aprox. 10 ani.

ISTORIC
Paul Ehrlich - Printele chimioterapiei antiinfecioase
obine n anul 1909 salvarsanul (compusul 606) activ asupra Treponemei pallidum i altor spirochete.

Fleming
descoper in anul 1929 penicilina, secretat de mucegaiul Penicillium notatum

Florey i Chain (chimisti la Oxford)


introducerea penicilinei n terapie, dup un deceniu

LANTIBIOTICE
polipeptide policiclice cu actiune antimicrobian sintetizate de bacterii gram pozitive: Staphylococcus, Streptococcus, Streptomyces, Bacillus spectru de activitate nalt specific fat de unele bacterii Gram pozitive. dou categorii :
tip A
Sub comanda unor gene localizate cromozomal sau plasmidic Sunt utilizate n industria alimentar si n medicin : - Nisina - gene pe cromozomul celulei bacteriene - conservant pentru vegetale, brnzeturi, carne, peste, buturi alcoolice, vin etc.; - component al preparatelor cosmetice; - agent terapeutic cu aplicare local n infectii bacteriene n medicina veterinar. - Epidermina - gene pe plasmidul pTu32 tratament n cazurile de acnee juvenil si eczeme la om - Gallidermina - Staphylococcus gallinarum cu plasmid Tu3928 n tratamentul foliculitelor, al impetogo-ului.

Tip B ex. lanthiopeptina care are actiune antiviral fat de Herpes simplex virus.

BACTERIOCINE
Substante de natur proteic produse de unele tulpini bacteriene, cu efect bactericid fat de tulpini din aceeasi specie sau din specii nrudite Se ataseaz de peretele celular al bacteriilor sensibile si inhib unul sau mai multe procese esentiale cum ar fi replicarea, transcriptia, translatia sau etape ale metabolismului energetic. Producerea de bacteriocine - mecanism prin care bacteriile ce alctuiesc flora normal a unei nise ecologice fac fat competitiei fat de aceeasi nutrienti Tulpinile productoare de bacteriocine sunt rezistente la actiunea propriilor bacteriocine Exemple de bacterii productoare de bacteriocine: E.coli colicine; Serratia marcescina; Pseudomonas piocina etc Bacteriocinotipia si bacteriocinogenotipia

2. Relatia bacterie antibiotic - macroorganism

ANTIBIOTIC Efecte adverse Farmacocinetica Activitate antibacteriana Rezistenta fata de antibiotice

Aparare antiinfectioasa MACROORGANISM BACTERIE Infectie, patogenitate

2. Relatia bacterie - antibiotic


In vitro
CMI concentratia minima inhibitorie : cantitatea minima de antibiotic care INHIBA cultivarea unei bacterii CMB concentratia minima bactericida : cantitatea cea mai mica de antibiotic care OMOARA 99,9% din bacteriile unei tulpini testate Raport CMB/CMI < 4 : BACTERICID Raport CMB/CMI 4 : BACTERIOSTATIC

2. Relatia bacterie - antibiotic


In vivo Nivelul mediu al antibioticului in focar
Tulpini SENSIBILE CMI < 2-4 x nivelul mediu al antibioticului in focar Tulpini REZISTENTE CMI > nivelul mediu al antibioticului in focar Tulpini INTERMEDIARE CMI ~ nivelul mediu al antibioticului in focar Valorile CMI care definesc cele 3 categorii = concentratii critice (puncte de ruptura) stabilite de experti - CLSI (USA), EUCAST (UE) - se revizuiesc periodic cand apar discordante intre testari in vitro si raspunsul terapeutic Un antibiotic are 2 puncte de ruptura in raport cu o specie sau grupa de specii:
SENSIBIL INTERMEDIAR REZISTENT

2. Relatia bacterie - antibiotic


Spectrul antimicrobian al unui antibiotic
Spectrul natural Spectrul actual

Spectrul de sensibilitate / rezistenta al unei bacterii = totalitatea antibioticelor fata de care o bacteri este sensibila / rezistenta

SENSIBIL

INTERMEDIAR

REZISTENT

3. Clasificari
Criterii de clasificare
Dupa modul de obtinere Dupa categoria de microorganisme Dupa efectul asupra microorgansimelor Dupa spectrul de activitate Dupa mecanismul de actiune Dupa structura chimica

3. Clasificari
Dupa modul de obtinere :
Prin sinteza chimica chimioterapice Prin biosinteza naturala antibiotice
In prezent nu mai este valabila deoarece exista substante care se obtin prin sinteza chimica desi initial au fost izolate in urma unor procese de biosinteza naturala la bacterii, fungi sau au fost modificate partial prin reactii chimice dupa obtinerea prin biosinteza

3. Clasificari
Dupa categoria de microorganisme - antibacteriene - antivirale - antifungice - antiparazitare

3. Clasificari
Dupa efectul asupra microorgansimelor - bactericide omoara bacteriile - bacteriostatice - inhiba multiplicarea

3. Clasificari
Dupa spectrul de activitate - Cu spectru ingust active preferential fata de anumite bacterii (ex. Gram pozitive, Acid alcoolorezistente) - cu spectru larg active fata de mai multe grupe bacteriene (ex. Gram pozitive si gram negative)

3. Clasificari
Dupa mecanismul de actiune 1 - inhibarea sintezei peretelui celular 2 - afectarea functiilor membranei citoplasmatice 3 - perturbarea sintezei proteice 4 - blocarea sintezei acizilor nucleici

1. Inhibarea sintezei peretelui celular


1.a. inhibarea sintezei peptidoglicanului
- intracitoplasmatic sinteza precursori - transport transmembranar - sinteza noi molecule de peptidoglican

1.b. inhibarea sintezei acizilor micolici sau arabinoglicanului

1.a. Inhibarea sintezei peptidoglican


1. Beta-lactamice (cele mai numeroase) a) Peniciline b) Cefalosporine (generatii 1 4) - derivati ai cefalosporinei C c) Carbapeneme d) Monobactam (aztreonam) 2. Glicopeptide vancomicina, teicoplanina 3. Fosfomicina 4. Alte (bacitracina, ciclosporina)

1.a.1.a Peniciline
- de biosinteza (benzil-penicilina, fenoximetilpenicilina, benzatin-penicilina) - de semisinteza
- rezistente la penicilinaza stafilococica : meticilina, oxacilina, cloxacilina - aminopeniciline : ampicilina, amoxicilina - cu spectru largit: - carboxipeniciline carbenicilina, ticarcilina; - ureidopeniciline azlocilina, mezlocilina, piperacilina - asociate cu inhibitori de betalactamaze : - Ampiclina + Sulbactam - Amoxicilina + Acid clavulanic - Ticarcilina + Acid clavulanic - Piperacilina + tazobactam

1.a.1.b Cefalosporine
- Generatia I
- parenterale : cefalotin, cefazolin, - orale : cefalexin, cafadroxil

- active pe coci si bacili gram negativi si gram pozitivi - inactive pe anaerobi, enterococ, Listeria, Haemophilus

-Generatia II
- parenterale : cefuroxim, cefamandol, - orale: cefaclor, cefuroxim-axetil, cefprozil

- active asemanator Generatia I + enterobacter, haemophilus

- Generatia III
- parenterale: cefotaxim, ceftriaxona, ceftazidim - orale: cefixim, cefpodoxim-axetil

- asemanator Generatia II, mai active pe enterobacterii

- Generatia IV :
- cefepima, cefpiroma

- asemanator Generatia III , active pe bacterii gram +, gram ,


inclusiv Pseudomonas aeruginosa

1.a.1.c Carbapeneme
imipenem, meropenem, ertapenem Spectru larg, gram pozitive si negative, aerobe si anaerobe Inactive pe mycobacterii, mycoplasme, chlamydii, rickettsii

1.a.1.d Monobactam
aztreonam Activ numai pe enterobacterii si Pseudomonas

1.a.2. Glicopeptide
Vancomicina, teicoplanina Blocheaza incorporarea a noi subunitati in macromolecula de peptidoglican Efect bactericid in faza exponentiala Nu se absorb digestiv, adm parenterala, elim renala Oto si nefrotoxice

1.a.3. Fosfomicina
Bactericid, in faza precoce a sintezei peptidoglican Spectru bacterii aerobe Gram pozitive si gram negative Adm orala, eliminare renala si fecale Intoleranta digestiva

1.b. inhibarea sintezei acizilor micolici sau arabinoglicanului


Izoniazida
Bactericid fata de bacili intra si extracelulari, inhiba reactii enzimatice sinteza acizi micolici Eliminare renala Hepato si neurotoxic

Pirazinamida
Bactericid numai intracelular, la pH acid hepatotoxic

Etambutol
Bacteriostatic numai extracelular, inhiba sinteza arabinoglican neuropatie periferica

2. Afectarea functiilor membranei citoplasmatice Polimixine (B, E colistin)


Efect bactericid, dezorganizeaza membrana, afecteaza transportul activ si bariera osmotica Nu se absorb intestinal Se concentreaza urinar Ototoxice si nefrotoxice

3. Inhibitori ai sintezei proteice


Fixare pe subunitatea 30S
Aminoglicozide: streptomicina, neomicina, kanamicina, gentamicina, amikacina
Efect bactericid in faza exponentiala de crestere Bacili gram negativi, stafilococi Ototoxice si nefrotoxice

Tetracicline (tetracilina, doxiclicina, rolitetraciclina)


Efect bacteriostatic prin blocare legarii ARNt de complexul ARNm-ribozomi Spectru larg Contraindicate la copii < 8 ani (afecteaza procesul de crestere a oaselor lungi si coloreaza smaltul dentar) si la gravide;

3. Inhibitori ai sintezei proteice


Fixare pe subunitatea 50S
Fenicoli : Cloramfenicol, tiamfenicol
Efect bacteriostatic; blocheaza atasarea aminoacizilor la ARNt Spectru larg asemanator tetraciclinelor Toxic medular, eliminare renala

Macrolide : spiramicina

Eritromicina,

claritromicina,

azitromicina,

Efect bacteriostatic, asemanator cloramfenicol Spectru variabil pe coci si bacili grampozitivi aerobi si anaerobi (eritromicina inactiva pH acid, claritromicina activa pH acid H. pylori) Intoleranta digestiva, eliminare biliara

- Ketolide, lincosamide (lincomicina si clindamicina), streptogramine (pristinamicina, quinupristina/dalfopristina), oxazolidinone (linezolid)

- Alte mecanisme : acid fusidic, mupirocin

4 - blocarea sintezei acizilor nucleici


Chinolone Generatia I (acid nalidixic negram) enterobacterii Generatia II (norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina) - Bacili gram negativi, stafiloccoci meticilino sensibili Generatia III (levofloxacina) G II + Streptococcus pneumoniae Generatia IV (trovafloxacina) G III + anerobi Blocheaza ADN giraza si topoizomeraza IV care intervin in replicarea ADN

4 - blocarea sintezei acizilor nucleici


Rifampicina Inhiba sinteza ARN se leaga de ARN polimeraza ADn dependenta Mycobacterii, Legionella Administrare orala, penetrabilitate tisulara si in LCR Eliminare renala si biliara Eruptii cutanate, icter

4 - blocarea sintezei acizilor nucleici


Metronidazol Bactericid in conditii anaerobe prin produsi rezultati sub actiunea nitrat reductazei bacteriene Activ pe bacterii anaerobe si microaerofile Sulfamide : sulfametoxazol, ftalil-sulfatiazol, dapsona Bacteriostatic inhiba sinteza acid folic Spectru larg (coci si bacili gram negativi si pozitivi, M. leprae) Nu Pseudomonas si anaerobi Cotrimoxazol (biseptol) asociatie sinergica: sulfametoxazol trimetroprim) Bactericid inhiba sinteza acid folic interactiune cu dihidrofolatreductaza Bine tolerat Nitrofurani (nitrofurantoin, furazolidon) Bactericid Administrare orala, absorbtie buna la nitrofuran, slaba la furazolidon Intoleranta digestiva uneori si

Mecanisme de rezistenta la antibiotice


1. NATURALA caracter de specie 2. DOBANDITA caracter de tulpina 1. MECANISME
Permeabilitate scazuta a structurilor de invelis (micobacterii fata de antibiotice active pe baterii Ne Acido-alcoolorezistente) Absenta tintei de atac (ex micoplasme fata de antib care inhiba sinteza peretelui celular) Prin enzime constitutive (ex. Klebsiella pneumoniae fata de aminopeniciline)

Mecanisme de rezistenta la antibiotice


1. 2. 2.

NATURALA caracter de specie DOBANDITA caracter de tulpina MECANISME


Modificarea permeabilitatii peretelui celular -modificari porine si LPS (ex Ps aeuruginosa fata de carbapeneme, alti bacili gram negativi: tetracicline, aminoglicozide) Excluderea activa din celula a antibioticului (pompa pt tetracicline, macrolide, fluorochinolone) Modificarea biochimica a tintei (camuflajul tintei) modificarea subunitatii 300S sau 50 S, a ADN girazei, a ARN polimerazei Substituirea tintei de atac (eschivare metabolica) enterococ rezistent la vancomicina, produc o enzima care sintetizeaza un precursor pentapeptidic cu afinitate scazuta pt antibiotic Inactivarea enzimatica a antibioticului (ex betalactamaze, acetil transferaze, fosforilaze etc)

Substrat genetic: mutatii ale genelor indigene sau transfer de material genetic de la alte tulpini (transformare, transductie, conjugare)

5. Criterii in initierea si conducerea antibioterapiei

Oportunitatea tratamentului antibacterian


Sindroame clinice Criterii de laborator (leucocitoza > 10000 / mm3 CRP, VSH fibrinogen crescute)

Recoltarea produselor patologice inaintea instituirii antibioterapiei Alegerea antibioticului in functie de :


sensibilitatea agentului etiologic (naturala, este o urgenta alegere empirica, statistica, temorizare tratat tinit daca starea clinica o permite) Metode de testare: vezi LP
- calitative (difuzimetrica: Kirby Bauer) - cantitative (det CMI - difuzimetrica: E test, dilutii in mediu lichid sau solid)
detectarea betalactamazelor

Sediul infectiei Particularitati individuale: varsta, stari fiziologice, stari patologice (alergice, imunodepresie, alte tare organice Criterii ecologice Criteriul economic

Criterii in initierea si conducerea antibioterapiei

Utilizarea asocierilor de antibiotice


Tratament empiric al infectiilor grave Infectii mixte Pt efect sinergic Prevenirea selectiei de mutante rezistente in tratamente de lunga durata NU SE ASOCIAZA
Penicilina cu Tetraciclina Aminoglicozide cu polimixine Doua antibiotice betalactamice

Dozarea serica a antibioticelor metode chimice sau imunologice Aprecierea eficacitatii tratamentului
- Criterii clinice - Criterii paraclinice de laborator
- VSH, CRP, Leucograma

- microbiologice - Nivel de eficienta bactericida

5. Criterii in initierea si conducerea antibioterapiei

Tratamentul cu antibiotic nu exclude tratamentul chirurgical si cel patogenic