Le systme du Complment

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I. Introduction

PLAN

II. Les protines du complment III. Les voies dactivation du complment - La voie classique - La voie alterne Le complexe dattaque - La voie des lectines membranaire IV. Rgulation V. Consquences biologiques de lactivation du complment VI. Exploration du systme du complment

I.

Le systme du Complment fait partie intgrante du systme immunitaire, Introducti

on

Le complment a t identifi en premier comme des molcules thermo-labiles dans le srum qui a complt la fonction des anticorps dans la lyse des bactries. En fait le Complment est constitu d'un ensemble de protines. Ds lors il convient de parler de systme du complment. Systme complexe de plus de trente protines plasmatiques et membranaires.

hpatocytes qui sont la source principale.

II. Les protines du complment Il existe une synthse extrahpatique de certaines de ces protines :
monocytes/macrophages, les cellules pithliales du tube digestif et de l'appareil gnitourinaire, les fibroblastes.

La demie-vie de beaucoup de facteurs (C3, C4, B...) est courte, estime autour de 24h. Le complment a donc une synthse rapide qui reflte une consommation permanente. Dnomination :
Certaines sont dsignes numriquement de C1 C9 (selon lordre de dcouverte). Dautres sont dsignes par des lettres capitales: Properdine : P, Facteur B : B, Facteur D : D. Les protines de rgulation sont symbolyses par des lettres majuscules ou des abrviations : Facteur I : I, Facteur H : H. Decay Accelerating Factor : DAF. Membrane Co-factor Protein : MCP Les rcepteurs du complments sont dsigns soit : - selon la nature de leurs ligands : Rcepteur de C5a, - selon un systme de numrotation : CR1 CR4 (Complement

Les fonctions biologiques II. Les protines du sont des aux fragments de dgradation (dgradation = activation = consommation)

complment

Les protines sriques sont toutes leur tat inactif sauf le facteur B. Lactivation du systme du complment : se droule en cascade : - La protine passe dun tat inactif un tat actif - Le 1er composant acquiert une activit protolytique, il clive le 2me composant en deux fragments dont un acquiert une activit protolytique spcifique pour le composant suivant. Les fragments de clivage sont dsigns par des lettres minuscules (exemple C3a, C3b). - le plus petit, souvent appel ..a, action distance sur lactivation et le chimiotactisme des phagocytes. - le plus gros, souvent appel ..b, action enzymatique locale Les fragment ayant une activit enzymatique sont indiqus par une barre au dessus (exemple : C4b2a) La lettre i dsigne un fragment inactiv aprs clivage (exemple : C3bi

III. Les voies dactivation du complment

Voie alterne

Voie classiq ue

C
Classique : intervention de C1q.
Via les COMPLEXES IMMUNS : le plus souvent Via CRP, Certaines bactries, cellules apoptotiques

Voie des lectine s

Alterne : pas dintervention de C1q

Nombreuses bactries, champignons, virus, cellules tumorales

Mannose binding lectin

Micro-organismes qui contiennent des groupes mannoses terminaux

VOIE CLASSIQUE
Fixation de C1q aux complexes Ag-Ac

VOIE DES LECTINES

Fixation de la MBL des sucres (mannose)

VOIE ALTERNE
Fixation de C3b une surface activatrice

C4

C2

C3
Fonctions Effectrices

III. Les voies dactivation du complment 1La voie

Activateurs : classique

- Complexes immuns,
- Cellules apoptotiques, - Certains virus et bacteries gram ngatif, - C-reactive protein (CRP).

IgG IgM

Le complexe C1
C1 est form de trois molcules distinctes C1q : dpourvu dactivit enzymatique, se lie au domaine Fc des IgM et des IgG C1r : srine protase C1s : srine protase ou srine estrase

Activation du complment par voie classique :

Le complexe C1r2C1s2 non li C1q est inactif. Cest la fixation sur C1q qui rvle lactivit enzymatique de C1r qui active son tour le C1s La fixation de C1q sur des complexes immuns permet ce changement de conformation

Complexes immuns IgM les IgM sont des pentamres Les sites de fixation au C1q ne sont exposs que si lIgM est lie un antigne

Complexes immuns IgG les IgG sont des monomres chaque molcule dIgG possde un seul site de fixation au C1q La liaison de C1q une seule IgG nest pas suffisante pour modifier sa conformation, il faut 02 molcules dIgG adjacentes La liaison de C1q deux Ig ou plus nest possible que si ces dernires appartiennent un mme complexe immun ou si elles sont fixes sur une mme surface

NB : La portion Fc dune immunoglobuline libre (sans antigne fix sur le Fab) est incapable de lier C1. Les fragments Fab ou F(ab)2 sont incapables dactiver le complment.

Liaison de C1q des Ig

C1qrs

C1rs

Constitution de la C3 convertase classique C4b intervient dans lancrage la membrane

C2 et C4 sont deux substrats de C1s

Hydrolyse de C3 par la C3 convertase

Liaison thioester avide dlectrons

Liaison covalente avec les glycoprotines de la surface cellulaire

Amplification par C3b et constitution de la C5 convertase classique

Une partie des C3b diffuse et se fixe sur des complexes immuns solubles et des microorganismes : opsonisation

Formation du MAC (membrane attack complex) (C5-C9)

La voie classique peut parfois tre active via C1q mais par autre chose que des complexes immuns

Dans certains cas C1q peut se lier directement Certaines cellules Certaines bactries (certains steptocoques) Cellules apoptotiques Dans dautres cas, C1q est activ par une protine qui nest pas une immunoglobuline : la CRP
Protine de la phase aigu de linflammation (acute phase protein) Synthtise par le foie Marqueur de linflammation trs couramment utilis en biologie clinique

III. Les voies dactivation du complment 2- La voie alterne Non lie la fixation de C1q sur un complexe immun donc indpendante de limmunit adaptative. Constituant de limmunit inne. Aboutit lactivation du MAC sans lintervention danticorps VOIE ALTERNE B
Fixation de C3b une surface activatrice

C3
Fonctions Effectrices

 Prsence physiologique de petites quantits de C3b dans le plasma (hydrolyse spontane bas bruit de la liaison thioester instable) Le C3b soluble est rapidement inactiv : C3bi, Le C3b qui se fixe sur une surface dite activatrice (Bactris, Virus) fixe le facteur B et initie ainsi la cascade dactivation, Le C3b se fixe aussi sur les cellules autologues mais il est rapidement inactiv par les protines de rgulation.

Sur une surface activatrice : Facteur B, une fois fix sur C3b, devient le substrat du facteur D (protase quivalent du C1s) C3bBb : C3 convertase de la voie alterne Properdine : augmente la vie de la C3 convertase de la voie alterne (530 minutes)

Voie classique

Voie alterne

Voie classique

vs

voie alterne

III. Les voies dactivation du complment 3- La voie des lectines

Fait intervenir la MBL = MBP (mannose binding protein) qui devient lquivalent de C1q de la voie classique. La MBP qui est une lectine srique se lie au groupements mannoses des bactries. Une fois lie, la MBP recrute des protases : les Mannose binding associated serine-proteases (MASP1 et MASP2) qui sont les quivalents de C1r et C1s et dont les substrats sont C4 et C2.

Activation indpendante des Anticorps

Le complment et les voies dactivations

Voie classique CI C1 q C1qr2s 2 C4 C2 MBL Mannos e MASP Voie lectine Complexe C1like C3a, C4a, C5a C5 C4b C4b2a
(C3 cc)

C3 (MAC ) C4b2a3b
(C5cc)

C5b6789 C9 C8 C7 C6 C5b

PS

C3

C3 b B

C3bBb3b C3bB (C3ca) b C3

(C5ca)

Voie alterne

IV. Rgulation
Une activation intempestive du complment peut tuer un individu ou altrer gravement ses organes molcules trs labiles une fois actives nombreux systmes de contrle

L inhibiteur de C1 (=inhibiteur de C1 estrase = C1 Inh)

Dficit gntique en C1 INH : activation intempestive de C4 et de C2 dme Angioneurotique.

Physiopathologie de lOAN

Gne C1 INH anormal

fonction inhibition

C1r et C1s

Plasmine
XIIa Facteur dclenchant

Kallicrin e

C4 C2

Activation C1 ,C2 et C4

XII

Kininogne HPM

Peptide vasoactif ( C2 k ) Bradykinine

Permabilit vasculaire

Angidme

Clinique :
L'OAN se manifeste par des dmes sous cutans ou sous muqueux : maximum en quelques heures et disparition en 1 3 jours. Facteurs dclenchants : traumatisme physiques et/ou psychiques. L'intensit, la frquence et la topographie des accs sont variables. Ces dmes sont localiss (mains, avants -bras ou face) ou gnraliss : - Tractus digestif : syndrome occlusif . - Larynx : risque ddme de Quincke. - Visage (+++), organes gnitaux externes : L'dme est blanc, mou, gardant le godet sans urticaire associe. En dehors des crises : - la peau est rigoureusement normale, - les signes digestifs sont absents et - l'examen abdominal est normal. L'OAN peut toutefois demeurer asymptomatique.

Diagnostic :

CH50 : , peut tre Normal en dehors des crises. C3 : N C4 :

Facteur H Facteur I

Protine S (vitronectine) protine soluble qui lie le complexe C5b67 et lempche de sinsrer dans la membrane cellulaire

Homologous restriction factors : HRF = CD59

V. Consquences biologiques de lactivation du complment cibles (micro-organismes, cellules) - Lyse des

Opsonisation-Phagocytose Rponse inflammatoire Clearance des complexes immuns Rgulation des rponses immunes

- Lyse des cibles (micro-organismes, cellules)

- Bactries Gram ngatif - Virus envelopps (herpesvirus, retrovirus,...) Peu defficacit contre les bactries Gram+ et les cellules nucles (notamment tumorales) Neutralisation de certains virus par la fixation de certains composants du complment indpendemment de lactivation du MAC

- Opsonisation-Phagocytose

Principale opsonine : C3b/Rcepteur CR1

- Clearance des complexes immuns

Le C3b et les hmaties (riches en CR1) interviennent pour liminer les complexes immuns via les cellules phagocytaires de la rate et du foie

- Rponse inflammatoire

C3a, C4a et surtout C5a sont des anaphylatoxines, des facteurs solubles qui initient la rponse inflammatoire Dgranulation des basophiles et des mastocytes tissulaires. Libration damines vasoactives (en particulier dhistamine). Vasodilatation, augmentation de la permabilit vasculaire. Contraction des muscles lisses bronchiques. Adhrence des neutrophiles et des monocytes au cellules endothliales, leur extravasation, et leur activation sur le site inflammatoire.

VI. Exploration du systme du complment

Ltude des nombreux composants du complment peut tre faite : - globalement en valuant la capacit du srum lyser des globules rouges recouverts danticorps : CH50. - ou de faon analytique par le dosage de chacun de ses composants. 1. Conditions de prlvement : Ltude est faite sur le srum. Lchantillon doit tre rapidement achemin au laboratoire. (Dans les 03 h qui suivent le prlvement). Si lexamen doit tre diffr, le srum doit tre conserv -70C. 2. Mthodes de mesure : a) Dosage fonctionnels Ils mesurent lactivit hmolytique de la voie classique ou CH50 (quantit de srum ncessaire pour la lyse de 50% des hmaties recouvertes danticorps). Lactivit de la voie alterne peut tre value par lAP 50 qui mesure la capacit du srum lyser les globules rouges de lapin qui activent la voie alterne chez lhomme.
On peut ainsi doser isolment chacun des composants du complment en ajoutant un excs dun srum dficient pour le composant doser.

b) Dosages immuno-chimiques Ils permettent de dterminer les concentrations des composants C1q, C3, C4 et de B (Mancini, nphlomtrie laser)

c) Rsultats : Les valeurs de la CH50 et des diffrents composants sont variables dun laboratoire lautre et doivent tre interprts en fonction des rsultats normaux fournis par le laboratoire. complment : affections inflammatoires ou infectieuses: rhumatisme articulaire, arthrite rhumatode, priatrite noueuse etc... Hypocomplmentmie peut survenir dans diffrentes situations. - Elle correspond, Le plus souvent un excs de catabolisme, rarement un dficit gntique. - Une diminution du taux des composants de la voie classique (C1, C4, C2, C3) est habituellement observe dans le lupus rythmateux dissmin, de nombreuses maladies avec complexes immuns circulants et dans les cryoglobulinmies mixtes. - Une diminution du taux de C3 et du facteur B sans abaissement de C1 et C4 se rencontre au cours des activations de la voie alterne en particulier lors des glomrulonphrites membrano-prolifratives et des septicmies germes Gram (-). En prsence dune hypocomplmentmie persistante confirme par au moins deux dosages, on recherchera un dficit congnital.

Les dficits en C1q, C2 et C4 : maladies auto-immunes en particulier de lupus rythmateux (dficit en C2 et C4) syndrome de Gougerot-Sijren, diabte insulino-dpendant, hpatite auto-immune (dficits en C4). Ces dficits sont frquents: dficit en C2 (0,6% de la population); dficit en C4 (10 25% de la population). Les dficits en MBP infections graves et rcidivantes chez les nourrissons et parfois chez ladulte. Les dficits en C3, B et P infections bactriennes rcidivantes. Les dficits en C5, C6, C7 ou C8 infections par Neisseria. Les dficits en C9 sont asymptomatiques ! Les dficits en facteurs H ou I infections rcidivantes et parfois durticaire, danmie hmolytique et de glomrulonphrite. Les taux de C3 sont effondrs. Les dficits en DAF et autres inhibiteurs du MAC fix la membrane hmoglobinurie paroxystique nocturne, avec augmentation de la susceptibilit des hmaties la lyse par le complment. Un dficit dexpression de CR1 sur les hmaties certaines maladies auto-immunes.

Complement regulators :