Sunteți pe pagina 1din 25

CHILOMICRONII

Chilomicronii (Figura IV.4) se formeaz n enterocite din lipidele alimentare (n principal din trigliceride dar i din colesterol). Au densiti mai mici dect ale serului i, prin pstrarea lor la rece, chilomicronii se ridic la suprafa sub forma unui strat cremos. Ei sunt sintetizai n celulele mucoasei intestinale; din enterocite, chilomicronii sunt eliberai n limf i n circulaia sistemic prin canalul toracic, producnd lactescena serului. Chilomicronii particip la transportul triacilglicerolilor, colesterolului i fosfolipidelor din intestin spre esutul adipos i ficat. Chilomicronii constituie principalele forme de transport a lipidelor exogene (alimentare). Trigliceridele reprezint 90 % din constituienii lor lipidici. Catabolismul chilomicronilor cuprinde hidroliza trigliceridelor sub aciunea unei enzime, lipoprotein lipaza (LPL), localizat la nivelul celulelor endoteliului capilar din esutul adipos, muchiul scheletic i cardiac, glandele mamare, plmni, splin, rinichi, avnd ca rezultat eliberarea acizilor grai liberi. Acetia pot fi utilizai ca surs de energie de aceste esuturi (pe calea -oxidrii), sau pot fi depozitai dup re-esterificare sub form de trigliceride n esutul adipos. Alternativ, acizii grai pot fi legai de albumina seric i transportai spre alte esuturi. Lipoprotein-lipaza este activat de apo C-II, component a chilomicronilor, care este primit n prealabil de la HDL, veritabile "rezervoare de apo C". Afinitatea LPL pentru TAG chilomicronilor difer de la esut la esut. Astfel, LPL din inim are constanta Michaelis KM de 10 ori mai mic dect enzima din esutul adipos. Aceast diferen explic de ce n condiii de inaniie, cnd are loc diminuarea concentraiei TAG, enzima miocardic rmne saturat vizavi de substratul su, iar activitatea enzimei din adipocite scade, ceea ce va determina redistribuia TAG din esutul adipos spre inim, unde vor fi hidrolizai de LPL. Acizii grai rezultai vor fi utilizai n celulele miocardice ca material energetic. S-a observat c LPL este produs i de macrofagele din intima arterelor, existnd date experimentale conform crora LPL din macrofage ar putea juca un rol important n procesul aterosclerozei. Cantitatea de LPL sintetizat de macrofage este influenat de stresul oxidativ. Cercetrile au artat c mutaiile la nivelul genei ce codific LPL pot afecta activitatea enzimei, determinnd o dezvoltare mai rapid a leziunilor aterosclerotice. Pe msur ce trigliceridele din chilomicroni sunt hidrolizate prin aciunea LPL, acetia devin mult mai mici.

Figura IV.4. Metabolismul chilomicronilor Chilomicronii transport trigliceridele alimentare la esuturi, fiind hidrolizai sub aciunea lipoprotein lipazei (LPL). Particulele reziduale sau remanente sunt epurate de ctre ficat. Ele se leag la receptorii particulelor remanente (ce recunosc apo E) la nivelul celulelor hepatice, fiind internalizate i catabolizate. Apolipoproteinele A i apo B-48 sunt sintetizate n celulele intestinale; apo C i apo E sunt cedate sub form de esteri de colesterol (CE). Apoproteina C-II activeaz lipoprotein lipaza. Pe msur ce hidroliza trigliceridelor are loc n interiorul chilomicronilor, apo A, apo C, colesterolul i fosfolipidele sunt eliberate la suprafa i transferate la HDL care esterific colesterolul. Esterii de colesterol sunt transferai n retur la particulele remanente prin schimbul de trigliceride facilitat de ctre proteina de transport a esterilor de colesterol (CETP). AGNE: acizi grai neesterificai; CM: chilomicroni; CETP: proteina care transfer esterii de colesterol ( CETP = cholesteryl ester transfer protein); CHOL: colesterol.

Dup aciunea LPL asupra chi1omicronilor, apo-A, apo C-II, colesterolul i fosfolipidele sunt eliberate de la suprafaa acestor particule i captate mai departe de HDL. Treptat, chilomicronii devin particule reziduale numite chilomicroni remaneni, avnd n compoziia lor mai ales apolipoproteinele B-48 i E. Aceti chilomicroni reziduali, sraci n trigliceride i bogai n esteri de colesterol, sunt epurai din circulaia sanguin de ctre celulele hepatice parenchimatoase. La nivelul ficatului, chilomicronii remaneni depind de recunoaterea apo E de ctre receptorii hepatocelulari specifici numii i receptori LRP (LDL-related receptor protein) i componentele lor lipidice sunt catabolizate sub influena enzimelor lizozomale.

METABOLISMUL VLDL (PRE--LIPOPROTEINE)


Funcia principal a VLDL este transportul trigliceridelor sintetizate n ficat spre esuturile extrahepatice. VLDL se formeaz ntr-o proporie de 80 % n ficat din trigliceridele sintetizate la acest nivel, fie de novo, fie prin re-esterificarea acizilor grai liberi prin esterificarea acizilor grai liberi (Figura IV.5). De asemenea, ntr-o msur mai mic, VLDL se formeaz i n intestin din trigliceridele exogene. Procesul de asamblare a VLDL are loc n reticulul endoplasmic. Pentru acest proces sunt utilizai n principal TAG din citosol. Acizii grai din plasm sunt iniial esterificai pe suprafaa citosolic a reticulului endoplasmic n TAG care intr ntr-o proporie redus n VLDL i trec preponderent n citosol. TAG citosolici sunt hidrolizai de o lipaz specific, iar acizii grai rezultai ptrund n reticulul endoplasmic, unde sunt esterificai sub form de TAG care servesc ca precursori n sinteza VLDL. Prin unirea componentelor lipidice cu apolipoproteinele B-100 i E n reticulul endoplasmatic, rezult particulele prelipoproteice. Acestea trec n aparatul Golgi, unde are loc formarea veziculelor secretoare din care VLDL sunt eliberate n circulaie. n snge, VLDL primesc apolipoproteinele C de la HDL, ntre care apolipoproteina C-II, cofactor al LPL. S-a constatat c diminuarea cantitii de apolipoprotein C-II este asociat cu scderea activitii LPL i acumularea de chilomicroni i VLDL. La nivelul esuturilor extrahepatice, TAG din componena VLDL sunt hidrolizai de LPL n acizi grai i glicerol.

Figura IV.5. Metabolismul VLDL VLDL sintetizate n ficat, transport trigliceridele endogene din ficat spre alte esuturi, fiind hidrolizate sub aciunea lipoprotein lipazei. n acelai timp, colesterolul, fosfolipidele, apo C i apo E sunt eliberate i transferate la HDL. n acest fel, VLDL sunt convertite n IDL. Esterii de colesterol sunt transferai de la HDL la IDL cu ajutorul CETP. Cteva IDL sunt epurate de ficat, dar, pentru majoritatea, hidroliza trigliceridelor are loc sub aciunea lipazei pancreatice; ele sunt astfel convertite n IDL. Din aceast cauz, VLDL bogate n trigliceride, sunt precursorii LDL, care conin n principal esteri de colesterol i apo B-100. AGNE: acizi grai neesterificai; CETP: proteina care transfer esterii de colesterol ( CETP = cholesteryl ester transfer protein); CHOL: colesterol.

Endoteliile vasculare ale muchiului scheletic, inimii, esutului adipos i creierului

conin un receptor care recunoate VLDL prin intermediul apolipoproteinei E. Acest receptor poate juca un rol important n catabolizarea VLDL de ctre esuturile periferice. n plasm, VLDL cedeaz de la suprafaa lor, colesterolul liber, triacilglicerolii i fosfolipidele particulelor de HDL. Totodat are loc o deplasare a apolipoproteinelor C i E din VLDL napoi spre HDL. Ca rezultat al acestui schimb i al aciunii LPL, VLDL se transform n lipoproteine intermediare (IDL) coninnd aproape numai apolipoproteinele B-100 i E. O parte din IDL este captat de ficat via receptori LDL. Aceti receptori numii i receptori B, E sunt capabili de a se lega la apo B i apo E. n stare fiziologic exist foarte puin IDL n circulaie datorit captrii lor rapide sau conversiei n LDL. Metabolizarea IDL se poate realiza pe dou ci. O cale const n fixarea IDL de receptorii hepatici specifici. Alt posibilitate are n vedere ptrunderea IDL n spaiile Disse hepatice, unde suport un nou atac lipolitic al lipazei hepatice i pierd apolipoproteina E. n felul acesta IDL devin LDL.

METABOLISMUL LDL (-LIPOPROTEINE)


Lipoproteinele cu densitate mic sunt n principal transportorii de colesterol, n principal n forma sa esterificat, avnd rolul de a furniza colesterol diverselor esuturi. LDL au n structura lor o singur apolipoprotein: apolipoproteina B-100. LDL circul n snge spre ficat sau spre esuturile periferice. n 24 de ore, aproape jumtate din cantitatea de LDL circulant este ndeprtat din plasma uman cu ajutorul ficatului i a esuturilor extrahepatice (n particular glandele suprarenale i esutul adipos). LDL nu sunt sintetizate direct, ci se formeaz din VLDL, via IDL (Figura IV.5). LDL pot trece prin jonciunile intercelulare, ajung ntre celulele endoteliale capilare i se fixeaz pe receptorii LDL din membranele celulare, care recunosc apo B-100. Receptorul LDL n membranele plasmatice este o glicoprotein de 115 kDa, cu 839 aminoacizi. Aceast recunoatere este urmat de endocitarea complecilor receptori - LDL n celul sub form de vezicule care fuzioneaz cu lizozomii. Particulele de LDL sunt degradate de proteazele i lipazele acide lizozomale, cu eliberarea colesterolului liber (figura IV.6). De asemenea, poate avea loc o sintez de colesterol n acest esut, dar enzima limitant hidroximetilglutaril CoA reductaza (HMG-Co A) este inhibat de colesterol, n aa fel nct la adulii sntoi nu exist probabil o sintez de colesterol n celulele periferice.

Colesterolul liber rezultat astfel poate fi implicat n: biosinteza membranelor; inhibiia -hidroxi--metilglutaril-CoA reductazei (HMG-Co A), enzim limitant n sinteza colesterolului; activarea acil-CoA: colesterol aciltransferazei care catalizeaz esterificarea colesterolului intracelular cu acil-CoA; colesterolul reesterificat conine mai ales acid oleic i acid palmitoleic, care sunt acizi grai mononesaturai, n timp ce esterii de colesterol n LDL sunt bogai n acid linoleic; modularea sintezei receptorilor LDL i prin urmare limitarea captrii LDL; depozitarea sa n celul sub form esterificat (atunci cnd este n exces). Receptorii LDL sunt saturabili i supui unui control negativ sub efectul creterii colesterolului intracelular. Gena pentru receptorul LDL, asemntor cu cea pentru reductaz, conine un element reglator sterolic care controleaz rata de sintez a ARNm. Prin urmare, LDL intervine n transportul colesterolului spre organele periferice i n reglarea sintezei colesterolului de novo n situsurile respective. Pe lng reglarea cantitii de coelsterol, metabolismul LDL mai intervine i n reglarea nivelului plasmatic al LDL. Numrul receptorilor pentru LDL variaz n funcie de cantitatea de particule lipoproteice la care sunt expuse celulele; exist o relaie invers ntre concentraia LDL i numrul de receptori. n acest fel, pe de o parte se previne acumularea colesterolului n celule, iar pe de alt parte este posibil acoperirea nevoilor celulare n colesterol n cazul unor concentraii sczute de lipoproteine extracelulare. n mod normal, n stare staionar, numrul receptorilor este mediu iar cantitile de colesterol obinute din LDL mpiedic acumularea n exces a colesterolului. Scderea concentraiei de LDL determin creterea numrului de receptori membranari i intensificarea captrii LDL. Creterea concentraiei LDL provoac efecte inverse. n primul rnd are loc o saturare a receptorilor cu LDL, ceea ce furnizeaz mai mult colesterol celulei. Pe lng inhibiia sintezei de novo a colesterolului, are loc i o scdere a numrului receptorilor LDL, celula revenind la o stare staionar.

Afinitatea receptorilor membranari pentru LDL este foarte mare, se evalueaz c ei funcioneaz maximal la o concentraie a colesterolului-LDL de 25 mg/dl. n organismul uman, valoarea normal a colesterolului LDL este 120 mg/dl, mult superioar celei care asigur funcionarea optim a receptorilor LDL. Acest lucru ar putea fi una din explicaiile incidenei crescute a aterosclerozei la om. Unele LDL nu sunt captate de receptorii pentru apolipoproteinele B / E, deoarece ele au suferit modificri prin peroxidare sau acetilare. Se apreciaz c oxidarea LDL de ctre celule din pereii arterelor joac un rol determinant n patogenia aterosc1erozei i n dezvoltarea sechelelor clinice. Oxidarea LDL este un fenomen complex care ncepe cu extracia unui atom de hidrogen de la un acid gras polinesaturat din particula de LDL. Radicalii peroxil i alcoxil formai pot iniia oxidarea acizilor grai vecini. LDL oxidate sunt catabolizate pe calea receptori1or "scavenger" ai macrofagelor, rezultate din monocitele circulante. Aceti receptori nu sunt inhibai de coninutul intracelular de colesterol i astfel macrofagele pot absorbi un exces de LDL, ncrcndu-se cu lipide. Cnd macrofagele sunt suprancrcate n esteri de colesterol, ele se transform n celule spumoase, constitueni ai plcilor de aterom. Captarea LDL de ctre macrofage la nivelul peretelui arterial constituie una din cauzele de instalare a leziunilor aterosclerotice. La nou nscut, concentraiile plasmatice de LDL sunt mult mai sczute n comparaie cu adultul i captarea celular a colesterolului este probabil n ntregime sub controlul receptorilor. Concentraiile de LDL cresc n timpul copilriei i ating valori normale specifice adultului, dup pubertate. Avnd n vedere rolul LDL ca furnizor de colesterol pentru esuturile extrahepatice, concentraiile colesterolului-LDL i apolipoproteinei B au valoare predictiv mult mai bun dect colesterolemia total ca factori de risc n ateroscleroz. Creterea acestor parametri se coreleaz cu riscul de a face ateroscleroz.

Figura IV.6. Captarea i catabolismul LDL LDL rezult din VLDL via IDL. LDL sunt captate de ficat i de alte esuturi prin recunoaterea apo B-100 de ctre receptorul LDL. Particulele de LDL sunt hidrolizate de enzimele lizozomale, care antreneaz eliberarea colesterolului liber ce inhib HMG-CoA reductaza, enzim limitant a sintezei de colesterol, inhib sinteza receptorului LDL i stimuleaz esterificarea colesterolului prin creterea activitii acil CoA:colestrol acil transferazei (ACAT); AGNE: acizi grai neesterificai.

METABOLISMUL HDL (-LIPOPROTEINELE)


HDL plasmatice (figura IV.7) se sintetizeaz n ficat (80 %) i intestin (20 %), sau se formeaz din chilomicroni i VLDL. n timpul lipolizei se realizeaz schimburi permanente de lipide i apolipoproteine ntre diferite clase de lipoproteine. Exist patru subclase de HDL : HDL1, HDL2, HDL3, i lipoproteine cu densitate foarte mare (VHDL). HDL2 i HDL3 sunt cele mai importante i rezult n urma principalelor transformri metabolice. Primele HDL secretate n circulaia sanguin de hepatocite, numite HDL nscnde, conin fosfolipide, un procent sczut de colesterol, apo E i apo A, dar nu conin esteri de colesterol. Particulele acestor lipoproteine prezint o form discoidal. n circulaie, ele capteaz apo A i apo E de la alte lipoproteine i din esuturile extrahepatice, ceea ce conduce la o form sferic. Treptat, aceste particule se mbogesc n colesterol i n fosfolipide. Pe msura captrii colesterolului celular, are loc esterificarea colesterolului sub aciunea enzimei lecitin : colesterol acil transferaza (LCAT) prezent n HDL nscnde. LCAT catalizeaz reacia dintre colesterol i fosfatidilcolin, conducnd la colesteride. LCAT este o glicoprotein cu M = 59.000 Da. Aceast enzim este asociat cu HDL n plasma sanguin i este activat de apolipoproteina A-1 i inhibat de apolipoproteina A-2 care intr n structura acestor lipoproteine. Cercetri recente au artat c n organismul persoanelor cu risc crescut de ateroscleroz este prezent o LCAT care sintetizeaz esteri de colesterol preferenial pornind de la acizi grai saturai, spre deosebire de enzima de la persoanele normale cu specificitate pentru acizii grai nesaturai. Cu complexul LCAT - HDL este asociat proteina CETP (CETP = cholesteryl ester transfer protein), care favorizeaz transferul esterilor de colesterol din HDL la VLDL sau LDL. CETP reprezint o glicoprotein hidrofob care se sintetizeaz n special n ficat i esutul adipos. Hipercolesterolemia i hipertriacilglicerolemia stimuleaz funcia CETP, iar hipotiroidismul diminueaz aciunea acestei proteine. De asemenea, la subiecii cu afeciuni cardio-vasculare i la cei cu diabet insulino-dependent se observ o cretere a transferului realizat de CETP. Esterii de colesterol formai datorit LCAT, fiind mai hidrofobi, prsesc suprafaa HDL i trec n mijlocul particulelor. Ca rezultat, forma lor discoidal devine sferic, aprnd astfel HDL3. Ele reprezint HDL de talie mic i de densitate mare, fiind capabile de a primi colesterol si de a-l esterifica cu ajutorul LCAT. Aceste lipoproteine se transform n HDL de talie mare, HDL2 cu densitate mai mic dar mai bogate n triacilgliceroli, avnd rolul de a

transporta steridele spre ficat sau spre alte lipoproteine (VLDL i LDL). Deci, HDL2 sunt adevratele lipoproteine antiaterogene, ntruct ele epureaz excesul de colesterol. La nivelul ficatului, colesterolul liber poate fi eliminat n bil sau poate servi pentru sinteza acizilor biliari. Lipaza hepatic hidrolizeaz triacilglicerolii i fosfolipidele din HDL2, permind conversia reversibil a acestora n HDL3, care intr n circulaie.

Figura IV.7. Metabolismul HDL i transportul revers al colesterolului HDL nscnde recupereaz colesterolul liber din celulele hepatice, chilomicroni i VLDL, fiind astfel transformate n HDL3. Colesterolul este esterificat prin LCAT iar esterii de colesterol (CE) sunt transferai ctre particulele reziduale cu ajutorul CETP prin schimb de trigliceride. Particulele reziduale sunt epurate de ficat; la nivel hepatic, colesterolul este excretat n bil, sub form netransformat sau dup transformare n acizi biliari. Cea mai mare parte a HDL este reciclat, dar o parte sunt captate de ficat i catabolizate. AGNE: acizi grai nesaturai; CM: chilomicroni; LH: lipaza hepatic

n concluzie, caracteristicile principale ale metabolismului lipoproteinelor sunt urmtoarele: trigliceridele din alimentaie sunt vehiculate de chilomicroni pn la esuturi, care le utilizeaz ca surs de energie sau le stocheaz; trigliceridele endogene, sintetizate de ficat, sunt transportate de VLDL i sunt de asemenea utilizate de esuturi ca surs energetic sau ca depozite; colesterolul este sintetizat de ficat i transportat la esuturi de LDL, care provine din VLDL; colesterolul din alimentaie este vehiculat pn la ficat de chilomicronii remaneni; HDL recupereaz colesterolul din celulele periferice i din alte lipoproteine i l esterific datorit LCAT. Esterii de colesterol sunt transferai particulelor reziduale, care sunt captate de ficat asigurnd astfel excreia colesterolului.

EXPLORAREA BIOLOGIC A METABOLISMULUI LIPIDIC


La natere, concentraia plasmatic n colesterol este foarte sczut (colesterol total sub 2,6 mmol/l, colesterol LDL sub 1,0 mmol/l). Aceste valori cresc rapid n primul an de via. Valoarea medie a colesterolului, observat n timpul copilriei este de 4,2 mmol/l. n societile de consum, concentraia colesterolului crete pe msur ce vrsta nainteaz. O concentraie crescut de colesterol n snge reprezint un factor major de risc cardiovascular. Unul din principalii factori de risc pentru cardiopatia ischemic este nivelul crescut al colesterolului total (CT) din ser i al colesterolului coninut n LDL. Comparnd nivelul colesterolului seric i mortalitatea prin cardiopatie ischemic n comunitile umane din 17 ri ale lumii, N.Wald i M.Law (1994), n studii la scar internaional, au evideniat c rile unde se ating supranivele de CT circulant au cele mai nalte rate de decese prin cardiopatie ischemic. Dup studiul din Framingham, persoanele cu colesterol total (CT) de 300 mg/dl (7,8 mmol/l) sunt afectate de cardiopatia ischemic de 3-5 ori mai frecvent, comparativ cu persoanele prezentnd valori de 150 mg/dl (5,2 mmol/l). 90 % din pacienii cu valori ale colesterolului peste 300 mg/dl (7,8 mmol/l) prezint anse de a dezvolta cardiopatia ischemic n urmtorii 16-30 de ani. n timp ce exist o relaie bine stabilit ntre colesterol (n particular colesterol-LDL) i creterea riscului cardiovascular, se observ o relaie invers ntre HDL i acelai risc

cardiovascular. Principalii factori fiziologici care influeneaz colesterolul-LDL i colesterolulHDL pot fi urmrii n tabelul IV.3. Tabelul IV.3. Factorii care influeneaz variaia lipoproteinelor plasmatice F: femei ; B: brbai Factori Sex Vrst Raport alimentar acid gras polinesaturat / acid gras saturat Exerciii Obezitate Alcool Estrogeni endogeni Colesterol HDL F>B Colesterol LDL F=B Trigliceride F<B

moderat (F) sau fr efect


semnificativ


Fr efect semnificativ Fr efect semnificativ

sau fr efect semnificativ

Hipertrigliceridemia reprezint i ea un factor de risc cardiovascular (probabil mai mult la femei dect la brbai). Hipertrigliceridemia ce implic LDL mici i dense, bogate n trigliceride (LDL3), adesea regsite n contextul diabetului de tip 2, prezint o mare importan deoarece aceste particule sunt mult mai aterogene dect celelalte clase de LDL. Valori ale trigliceridemiei mai mari de 10 mmol/l reprezint un factor de risc pentru pancreatit. Trigliceridele, colesterolul total i colesterolul HDL pot fi uor dozate n laborator. Colesterolul LDL poate fi calculat pornind de la formula lui Friedewald:

Colesterol LDL= Colesterol total (Colesterol HDL + Trigliceride/2,2)


n care concentraiile sunt exprimate n mmol/l

Aceast formul nu se aplic atunci cnd concentraia n trigliceride depete 4,5 mmol/l.

Separarea lipoproteinelor prin ultracentrifugare nu este o tehnic uoar, de rutin, fiind rezervat cercetrii. Cealalt metod, separarea lipoproteinelor prin electroforez, a fost larg utilizat, ns ea nu ne d dect informaii calitative i de aceea o putem considera demodat. Analiza genotipic sau fenotipic a apo E este necesar pentru confirmarea diagnosticului de disbetalipoproteinemie. Dozarea activitii lipoprotein lipazei i determinrea apo C-II sunt indicate n diagnosticul hiperchilomicronemiei. Aspectul serului constituie pentru un biolog primul element de investigare a unei anomalii lipidice. Fiziologic, jeun, serul este limpede. Dup ingestia de alimente, el devine adesea opalescent, datorit proprietilor de dispersie a luminii de ctre chilomicroni i VLDL. Pornind de la o concentraie n trigliceride de 4 mmol/l, turbiditatea serului crete din ce n ce mai mult. n hipertrigliceridemiile severe, serul ia un aspect lptos (lipemic). Dac serul este lsat n repaus, chilomicronii plutesc la suprafa, lsnd partea inferioar clar, iar VLDL rmn n suspensie. LDL nu disperseaz lumina i, chiar la concentraii mari ale acestora, serul rmne clar.

PATOLOGIA METABOLISMULUI LIPIDIC


Dislipidemia, situaie anormal a fraciunilor lipidice din plasm, reprezint unul dintre factorii cu mare prevalen, incluznd o serie de tulburri ale metabolismului lipidic mai mult sau mai puin acceptate ca fiind responsabile de inducerea i ntreinerea fenomenului aterosclerotic: de la anomaliile clasice (creterea colesterolului total, a LDL-colesterolului i scderea HDL-colesterolului) la mai noile elemente ale dezechilibrului lipidic (modificrile apolipoproteinelor, creterea numrului de particulele LDL mici i dense, a lipoproteinelor bogate n trigliceride i a fragmentelor acestora). Se cunosc numeroase maladii ereditare rare, asociate printre altele cu o acumulare tisular de lipide, dar i altele, caracterizate printr-o diminuare a concentraiei plasmatice a anumitor clase de lipoproteine. n acelai timp, cele mai frecvente sunt de departe hiperlipidemiile. Hiperlipidemia este definit ca o stare n care concentraiile de lipide din ser depesc valorile normale. Hiperlipidemiile sunt clasificate n forme primare, ce cuprind afeciunile cu determinism

genetic stabilit, i formele secundare sau hiperlipidemiile dobndite (cauzate de boal sau de
factorii de mediu).

Hiperlipidemiile sunt obinuit mprite n 5 tipuri dup recomandrile Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS), pe baza clasificrii lui Fredrickson (Tabelul IV.4). Este vorba de o clasificare fenotipic bazat pe observaia anomaliilor metabolismului lipoproteinelor. n decursul timpului, au aprut numeroase insuficiene: n anumite hiperlipidemii ereditare, acelai genotip poate exprima numeroase fenotipuri n funcie de individ; n aceeai msur, fenotipurile asociate hiperlipidemiilor secundare sunt variabile; n formele primare sau secundare, tratamentul medicamentos poate modifica fenotipul, iar clasificarea nu ine cont de colesterolul HDL. Tabel IV.4. Clasificarea dup Fredrickson a dislipidemiilor. Tip I IIa LDL IIb III IV V Colesterol Trigliceride Colesterol Trigliceride Colesterol Trigliceride Trigliceride Colesterol Creterea fraciunii lipoproteinei implicate Chilomicronii Fenotipul bilanului lipidic Trigliceride Hiperchilomicronemie familial Hipercolesterolemie familial Deficit familial de apo Hiperlipemie combinat familial LDL, VLDL LDL sau beta-VLDL VLDL VLDL i chilomicroni Hiperlipemie combinat familial Disbetalipoproteinemie familial Hipertrigliceridemie familial Hiperlipemie combinat familial Hipertrigliceridemie sever familial Afeciunea familial

Hiperlipidemiile secundare
Hiperlipidemiile secundare sunt frecvente i, n msura n care normalizarea bilanului lipidic este o consecina unui tratament adecvat a cauzei subiacente, supravegherea lor trebuie s fie de natur cauzal. Cu toate c prezena unei anomalii primare este asociat cu istoricul

familial, important este ntotdeauna excluderea unei origini secundare n explorarea unui pacient dislipidemic. Uneori, o etiologie secundar poate coexista cu o anomalie primar i poate exacerba manifestrile acesteia din urm. Astfel de hiperlipemii pot apare n condiii extrem de variate, avnd cauze diferite: Endocrine: diabet zaharat, hipotiroidism, sindrom Cushing, boala Addison, acromegalia, hormoni estrogeni, progesteron; Renale: sindrom nefrotic, insuficien renal cronic; Hepatice: colestaz, insuficien hepatocelular; Nutriionale: diet bogat n grsimi saturate, obezitate, sedentarism, consumul n exces de alcool; Medicamente: beta-blocante, diuretice tiazidice, steroizi, ageni inductori ai sistemului enzimatic microzomal; Modificrile cele mai frecvente asociate celor ai ntlnite dislipidemii secundare sunt prezentate n tabelul IV.5. Tabel. IV.5. Principalele tulburri asociate celor mai frecvente hiperlipidemii secundare N - normal ; m - moderat ; - cretere ; - scdere Cauze secundare Anomalii lipidice Colesterol-HDL Colesterol LDL Trigliceride

Obezitate N Alcoolism N Diabet zaharat N N / m Hipotiroidie N N Sindrom nefrotic Insuficien renal cronic N/ Colestaz N N n cele ce urmeaz sunt discutate doar cteva hiperlipoproteinemii secundare mai frecvent ntlnite. Hiperlipemia din diabetul zaharat Diabetul zaharat antreneaz de cele mai multe ori anomalii ale profilului lipidic, iar depistarea acestuia la pacientul dislipidemic este important deoarece aceast asociere comport un risc cardiovascular crescut, ct i un risc precoce de complicaii macrovasculare. n diabetul de tip 1 n stadiul iniial, atunci cnd este perturbat echilibrul glicemic, se poate adesea ntlni o hipertrigliceridemie marcat (manifestat prin creterea concentraiei

lipoproteinelor cu densitate foarte joas VLDL, uneori a chilomicronilor), legat de diminuarea activitii lipoprotein lipazei (stimulat de insulin) i creterea activitii lipazei hormonosensibil (inhibat de insulin). n final are loc creterea fluxului de acizi grai ne-esterificai plecnd de la esutul adipos, ei reprezentnd n acelai timp i substratul pentru sinteza hepatic de trigliceride. Cele dou fenomene sunt reversibile sub tratament insulinic. Astfel, hipertrigliceridemia este destul de bine corelat la echilibrul glicemic. Concentraiile lipoproteinelor cu densitate joas (LDL) pot fi i ele crescute, n timp ce acelea cu densitate nalt (HDL) sunt sczute. Prezena unei hiperlipoproteinemii la diabeticul insulinodependent echilibrat poate sugera asocierea unei dislipidemii primare. Diabetul zaharat de tip 2 (noninsulinodependent) i, implicit, ansamblul anomaliilor metabolice aprute n cadrul sindromul metabolic, constituie cea mai frecvent cauz de dislipidemie secundar. Diabetul zaharat de tip 2 se prezint cu o ntreag gam de anomalii lipidice, dintre care hipertrigliceridemia este dominant, fiind datorat n principal creterii sintezei hepatice. Studiile arat c 30-40 % dintre diabetici prezint valori ale trigliceridelor plasmatice mai mari de 200 mg/dl, iar 10 % valori de peste 400 mg/dl. n acest caz, hipertrigliceridemiei i se asociaz i un nivel ridicat al VLDL colesterolului, LDL colesterol cu valori normale sau crescute (particule mici, dense, cu potential aterogen crescut) i HDL colesterol plasmatic redus. Controlul strict al diabetului mbuntete frecvent i controlul hiperlipidemiei, dar avnd n vedere c hiperlipidemia constituie un factor de risc cardiovascular major la diabetici, aceasta trebuie tratat agresiv pentru a reduce acest risc. O serie de studii, dintre care citm UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, arat c n ciuda frecvenei nalte cu care apare hipertrigliceridemia (valoare medie de 159 mg/dl) la pacienii cu diabet zaharat de tip 2, analiza multivariat nu nscrie nivelul trigliceridelor printre factorii predictori ai evenimentelor cardiovasculare. LDL-colesterolul s-a dovedit cel mai puternic factor predictor independent al bolii cardiace ischemice, acesta fiind urmat de HDL-colesterol. Hipertrigliceridemia devine un obiectiv primar de tratament la valori mai mari de 500 mg/dl, atunci cnd exist riscul unei pancreatite. Modificrile profilului lipidic descrise mai sus apar frecvent i la persoanele cu intoleran la glucoz, cu insulinorezisten sau sindrom metabolic, la care diabetul franc nu este prezent. De fapt, se pare c sindromul metabolic asociaz trsturi ale hiperlipidemiei familiale i trsturi ale diabetului. Trialurile clinice aleatoare au demonstrat indubitabil c

tratamentul cu statine s-a dovedit eficient n prevenia bolii coronariene la diabetici i poate reduce excesul de mortalitate prin infarct miocardic la acetia. Recent, unele studii au artat c tratamentul cu statine a ntrziat chiar instalarea diabetului la anumite subgrupuri populaionale supuse studiului.

Hiperlipemia din hipotiroidism Hiperlipidemia din hipotiroidism este caracterizat cel mai frecvent prin niveluri ridicate ale colesterolului total i n special a fraciunii sale LDL. Se pare c acest lucru se datoreaz reducerii numrului de receptori pentru LDL i IDL i, implicit, unei ncetiniri n procesul de captare i catabolizare a acestor lipoproteine. De asemenea, este perturbat i transformarea colesterolului n acizi biliari. Mobilizarea de acizi grai din esutul adipos i sinteza de trigliceride din ficat sunt diminuate, dar din cauza unui deficit exprimat al mecanismului de hidroliz a trigliceridelor plasmatice (activitatea lipoproteinlipazei i mai ales a lipazei hepatice mult reduse), nivelul trigliceridelor poate crete. Hipertrigliceridemia i clasica cretere a fraciunii HDL sunt inconstante. Aceste variaii individuale sunt, probabil, expresia predispoziiei genetice individuale. Avnd n vedere prezentarea clinic insidioas a acestei entiti, la pacienii care prezint hipercolesterolemie trebuie avut n vedere determinarea tireotropinei (TSH) plasmatice ca metod de screening. Prezentm cteva situaii n care dozarea TSH este indispensabil: 1. menopauz, tratament cu amiodaron; 2. semne clinice minore sau izolate de hipotiroidism; 3. caracterul acut al hiperlipidemiei (bilan lipidic normal dovedit n antecedente); 4. absena antecedentelor familiale de dislipidemie; Dozarea hormonilor tiroidieni T4 i T3 liberi nu este recomandat datorit costurilor nejustificate. Terapia de substituie hormonal tiroidian normalizeaz hipercolesterolemia. Pacienii hipotiroidieni care rmn dislipidemici n ciuda tratamentului asociaz probabil o dislipidemie primar i vor necesita administrarea de hipolipemiante. Depistarea hipotiroidismului prezint importan din cel puin dou motive: terapeutic (trebuie inut cont de posibilitatea amplificrii afectrii musculare la iniierea tratamentului cu

statine) i cel legat de riscul cardiovascular (hipotiroidismul n sine este un factor de risc cardiovascular chiar n situaiile n care este subclinic).

Hiperlipemia din bolile renale Insuficiena renal cronic reprezint cea mai frecvent cauz de hiperlipidemie n cadrul bolilor renale i se prezint ca o hipertrigliceridemie moderat cu sau fr hipercolesterolemie (alterarea lipolizei i al clearance-ului lipidic). Screening-ul acestei afeciuni prin determinri sistematice ale creatininemiei este justificat la pacienii peste 60 de ani deoarece aproximativ 30 % din acest grup populaional prezint alterri ale filtrrii glomerulare. Pe de alt parte, exist argumente experimentale i epidemiologice solide c dislipidemia constituie un factor important de progresie a insuficienei renale. Anomaliile lipidice din boala renal terminal au o amplitudine modest, ns aceti pacieni prezint un risc nalt de evenimente cardiovasculare i, n consecin, instituirea unei terapii hipolipemiante trebuie luat n considerare (gradul disfunciei renale nu se coreleaz cu intensitatea dereglrii lipidice). Dislipidemia din sindromul nefrotic este mai pronunat i este caracterizat de creteri ale trigliceridelor, colesterolului (hiperproducie hepatic de VLDL) i fosfolipidelor. Analiza detaliat evideniaz o cretere important a LDL-colesterolului i a apoproteinei B, asociat cu o cretere a VLDL, realiznd cel mai adesea fenotipul dislipidemiei IIb. Nu sunt rare i cazurile n care predomin hipertrigliceridemia, realizndu-se aspectele fenotipurilor IV i V. Aceste modificri sunt corelate cu gravitatea proteinuriei i tind s revin la normal atunci cnd survine o remisiune a sindromului nefrotic sau cnd hipoalbuminemia este corectat cu infuzie de albumin. Toate acestea conduc la concluzia c hiperlipoproteinemia nefroticilor este secundar pierderii de proteine pe cale renal. Scderea concentraiei albuminei i, n consecin, a presiunii coloid-osmotice, constituie un important stimul pentru sinteza de proteine i delipoproteine n ficat. Rezoluia sindromului nefrotic amelioreaz profilul lipidic, dar n cele mai multe situaii clinice introducerea medicaiei hipolipemiante este imperios necesar. Hiperlipemia alcoolicilor Efectele consumului de alcool asupra profilului lipidic sunt foarte variabile; pattern-ul cel mai frecvent ntlnit fiind hipertrigliceridemia (ca urmare a inhibrii oxidrii acizilor grai la

nivel hepatic, cu stimularea produciei hepatice de VLDL), creterea colesterolului total (cu sau fr creterea fraciunii LDL), dar i creterea HDL (mecanism incomplet cunoscut). n unele cazuri, dup un puseu acut de alcoolism, plasma poate deveni lactescent, iar aceast hipertrigliceridemie sever este nsoit de creteri ale fosfolipidelor i ale colesterolului liber. O bun parte din bolnavii cu pancreatit acut sunt consumatori cronici de alcool i grsimi. Manifestrile pancreatice sunt asociate cu hipertrigliceridemie. Oprirea consumului de alcool i de grsimi conduce la o scdere spectaculoas a trigliceridelor i la normalizarea spectrului lipoproteinelor serice. n cazul n care trigliceridele nu revin la normal, se poate bnui c o hiperlipoproteinemie cu caracter primar a preexistat episodului de pancreatit declanat de consumul de alcool. Hiperlipemia din colestaz n cazul obstruciei cilor biliare, se remarc creteri ale colesterolului liber i ale fosfolipidelor. La electroforez, apare o fuzionare a benzilor pre- i , iar compoziia devine patologic. n icterul obstructiv, lipoproteinele cresc i apare un LDL anormal, caracterizat printr-o proporie crescut n colesterol liber i fosfolipide, dar cvasi-lipsit de trigliceride i colesterol esterificat. Un astfel de complex a fost descris pentru prima oar de Switzer i analizat n detaliu de Seidel, care de altfel l-a i denumit lipoproteina X (LP-X). La electroforeza n gel de agaroz, complexul migreaz napoia lipoproteinelor de care se difereniaz cu greu. n schimb la electroforeza n gel de agar, LP-X este singura lipoprotein care migreaz spre polul negativ. LP-X este prezent n toate formele de colestaz. A fost sugerat faptul c LP-X este mai crescut n colestazele extrahepatice fa de cele intrahepatice. n ultima stare patologic, se constat apariia unei lipoproteine cu migrare ncetinit. Valoarea diagnostic a lipidelor i lipoproteinelor n procesele colestatice este redus n comparaie cu modificrile specifice referitoare la creterea acizilor biliari, ale fosfatazei alcaline i -glutamiltransferazei. Hiperlipemia prin consumul de medicamente Numeroase medicamente pot, de asemenea, provoca sau crete o hiperlipidemie, motiv pentru care le vom prezenta doar pe cele frecvent folosite n practica clinic. Diureticele tiazidice pot determina creteri ale trigliceridelor plasmatice. Betablocantele, n special cele neselective, cresc trigliceridele i determin reduceri ale HDL colesterolului. -blocantele cu activitate simpatomimetic intrinsec sau -blocantele ar trebui utilizate pentru tratamentul hipertensiunii la pacienii cu hiperlipidemii. Estrogenii pot crete

semnificativ HDL-colesterolul plasmatic, iar uneori pot determina i hipertrigliceridemie. i anumii progestativi, utilizai n contracepia oral, prezint efecte secundare asupra lipidelor plasmatice. Alturi de medicamentele de mai sus merit menionate i neurolepticele care favorizeaz apariia sindromului metabolic. Hiperlipemia indus de factorii nutriionali i stilul de via n practica clinic, multe dislipidemii, altele dect formele genetice pure, prezint o component de mediu notabil. Factorii ce contribuie la apariia obezitii (dieta hipercaloric, bogat n grsimi saturate, zaharuri rafinate, sedentarismul) sunt determinani importani ai nivelelor lipidice i lipoproteice plasmatice n populaie. Se consider c modificrile aduse stilului de via (dieta, exerciiul fizic, reducerea obezitii abdominale) reprezint cheia tratamentului n majoritatea dislipidemiilor. Cu toate acestea, aplicabilitatea practic a acestor indicaii este dificil i de cele mai multe ori cu ele nu se obin dect reduceri modeste ale lipidelor plasmatice. n rezumat, n cazul unui pacient dislipidemic, excluderea uneia sau mai multor cauze secundare este esenial. Anamneza i examenul clinic se vor asocia unui bilan biologic minim: glicemie, creatininemie, TSH plasmatic, eventual testarea toleranei la glucoz. Cercetarea proteinuriei se va indica n funcie de contextul clinic. Tratamentul unei dislipidemii secundare are ca principal obiectiv nlturarea/ameliorarea factorului cauzator cu tratamentul bolii de baz. Dac cele de mai sus nu sunt posibile sau dac pacientul este la risc nalt pentru complicaii, atunci introducerea terapiei hipolipemiante constituie un mijloc terapeutic indispensabil. Dieta, efortul fizic, modificarea stilului de via constituie aparent mijloace facile n managementul dislipidemiilor, dar de cele mai multe ori att pacientul ct i medicul le teoretizeaz beneficiile fr a avea rbdarea necesar ateptrii lor, fr a le monitoriza eficiena.

Hiperlipidemiile primare
Atunci cnd poate fi exclus caracterul secundar i cnd rudele subiectului prezint i ele anomalii ale lipidelor serice, se poate afirma existena unei dereglri cu caracter primar.

Dei astfel de anomalii sunt cauzate de mutaii care afecteaz receptorii celulari, apoproteinele sau enzimele implicate n metabolismul lipoproteinelor, factorii genetici nu pot explica n totalitate aspectele clinice i de laborator, iar n multe cazuri, factorii de mediu contribuie i ei la dezvoltarea acestor aspecte. n fapt, un anumit tip de hiperlipoproteinemie prezentnd aspecte caracteristice ale lipidelor i lipoproteinelor serice poate fi produs prin mecanisme diferite, tot aa cum una i aceeai boal de baz poate da aspecte lipoproteice diferite. Hipercolesterolemia familial Aceast afeciune se caracterizeaz printr-o colesterolemie crescut, prezent din copilrie, fiind independent de factorii de mediu. Corespunde dislipidemiei de tip IIa n varianta creterii izolate a colesterolului total. Transmiterea sa este autozomal dominant, cu o prevalen n Frana sau Anglia de ordinul 1/500. Diferite mutaii pot afecta sinteza de LDL, transportul, legarea de ligand .a. toate ns exprimnd un fenotip similar. Deficitul familial n apo B-100, n care o mutaie a genei apo B diminu afinitatea LDL pentru receptorul su, determin de asemenea, un fenotip asemntor. n toate cazurile, se ntlnete un deficit al captrii i al catabolismului LDL, iar concentraia lor plasmatic crete. La heterozigoi, colesterolemia total se situeaz clasic, n intervalul 7,5-12 mmol/l. Diagnosticul se sprijin pe evidenierea la pacient, a unei hipercolesterolemii (> 7,5 mmol/l la adult [colesterol LDL > 4,5 mmol/l]). Subiecii heterozigoi dezvolt aceast patologie, n medie cu 20 de ani, naintea populaiei generale. Sub aspect clinic, copii sunt asimptomatici (rar apar xantoame tendinoase n primii 10 ani de via); n decada a doua sau a treia de via, la 10- 15 % din copii apar xantoame situate la nivelul tendonului lui Ahile sau tendonului extensor al minii. Adulii manifest boal coronarian precoce, episoade de angin pectoral dup vrsta de 30 de ani i infarct miocardic acut ntr-un procent de 50 % pn la vrsta de 60 de ani. La homozigoi, aceast afeciune este mai rar (1/1.000.000) iar receptorii sunt abseni. Colesterolemia este excesiv, putnd atinge valori crescute de 20 mmol/l. Xantoamele apar de la natere sau din mic copilrie, se asociaz cu depozite lipidice la nivel retinian i la nivel valvular aortic. Aceti pacieni prezint o patologie coronarian nc din copilrie, iar n absena tratamentului, ating rar vrsta adult.

Hipercolesterolemia comun sau poligenic n hipercolesterolemia familial, distribuia valorilor hipercolesterolemiei la rudele pacientului este bimodal, cu o diferen net ntre indivizii heterozigoi i cei normali. Atunci cnd sunt studiate familiile unui subiect hipercolesterolemic se observ frecvent o distribuie continu, care sugereaz c numeroase gene influeneaz concentraia plasmatic n colesterol. Aceast form a fost numit hipercolesterolemie comun sau poligenic. n aceast afeciune, hipercolesterolemia nu este att de crescut ca cea din hipercolesterolemia familial, ns este foarte mult influenat de factorii de mediu (de exemplu, de alimentaie). Aceast patologie este n egal msur asociat riscului cardiovascular, iar principiile monitorizrii sale sunt similare celor din hipercolesterolemia familial. n hipercolesterolemia poligenic, controlul dietei conduce uneori la stabilirea unei colesterolemii n valori acceptabile. Disbetalipoproteinemiile familiale Pe plan biochimic, caracteristica acestor afeciuni este prezena n exces a IDL i a chilomicronilor remaneni. Sunt adesea prezeni i chilomicronii. Colesterolemia total i trigliceridemia sunt crescute, n general n aceeai proporie. La electroforeza lipoproteinelor din ser se observ o band beta lat, deoarece particulele reziduale antreneaz formarea unei bande continue ntre fraciunea pre- (corespunztoare VLDL) i fraciunea (LDL). Aceast patologie se caracterizeaz pe plan clinic prin prezena depozitelor lipidice la nivelul pliurilor palmare i printr-o xantomatoz tuberoas., ce survine la nivelul protuberanei osoase. Semnele clinice nu sunt sistematice. Pacienii cu aceast dislipidemie prezint o cretere a riscului cardiovascular i a celui pentru afeciunile cerebrale i periferice. Exist un polimorfism apo E. Fenotipul cel mai comun este E-3/E-3. Disbetalipoproteinemia familial este asociat fenotipului E-2/E-2, care determin un defect de captare a IDL de ctre ficat. Faptul c regsim acest fenotip la 1/100 din populaia normal, n timp ce disbetalipoproteinemia este o anomalie rar (prevalena 1/10.000), presupune i influena altor factori, i din nefericire, dei varianta de apoprotein este prezent nc de la natere, patologia nu se exprim clinic naintea vrstei adulte. Aceti factori sunt obezitatea, alcoolismul, hipotiroidia i diabetul. Cu toate c diagnosticul este puternic sugerat de aspectele clinice i de bilanul biochimic, ideal pentru confirmarea lui ar fi genotiparea apo E. Interesul polimorfismului apo E nu se limiteaz doar la metabolismul lipidic. Astfel, o cretere a frecvenei alelei E4 este regsit la pacienii cu maladie Alzheimer familial.

Hiperchilomicronemia familial Prezena chilomicronilor jeun este regsit n dou hiperlipidemii rare, cu transmitere autozomal recesiv. n unul din cazuri se observ un deficit de lipoprotein lipaz, iar n cellalt un deficit de apo C-II, necesar pentru activarea acestei enzime. n ambele cazuri rezult o cretere marcat i persistent a concentraiei chilomicronilor i a trigliceridelor. Patologia se declaneaz din copilrie, cu xantoame (depuneri de trigliceride n esuturi) eruptive, dureri abdominale recurente legate de accese de pancreatit, i uneori hepatosplenomegalie. Hiperchilomicronemia este ntlnit i la pacienii care prezint o predispoziie genetic pentru hipertrigliceridemie, mai ales atunci cnd aceasta este exacerbat prin obezitate, diabet zaharat, hiperuricemie sau alcoolism. Un efect similar l au i medicamentele tiazidice. Complicaia principal a hiperchilomicronemiei este apariia recurent a pancreatitelor i, n msura n care acestea sunt rare la concentraii mai mici de 10 mmol/l, se consider uneori c nu este necesar obinerea unei normalizri stricte a concentraiei chilomicronilor. Hipertrigliceridemia familial Aceast afeciune, care are o prevalen de 1/600, este asociat cu un exces de VLDL plasmatic, bazele moleculare nefiind nc bine cunoscute. Are loc o cretere a sintezei hepatice de VLDL. Transmiterea acestei maladii este autozomal dominant. Concentraiile n trigliceride nu depesc n general 5 mmol/l dar, n cazurile severe, n care sunt implicai i ali factori (de exemplu obezitatea i alcoolismul), acestea sunt mult crescute. Poate fi asociat i o hiperchilomicronemie, i n acest caz apare i o expresie clinic a acesteia, cum ar fi de exemplu xantoamele eruptive i lipemia retinian. Nu exist o legtur cert ntre hipertrigliceridemia familial i creterea riscului cardiovascular, chiar dac concentraia n HDL este adesea diminuat. n cazurile severe apare riscul de pancreatit. Hipertrigliceridemia familial sever Nu se cunoate defectul metabolic al bolii, ns ea se caracterizeaz prin trigliceridemie crescut, att pe seama chilomicronilor ( ce transport lipidele exogene), ct i pe seama VLDL (care transport lipidele endogene). De obicei, este evident clinic la vrsta de adult, prezentndu-se cu xantoame eruptive, hepatosplenomegalie i dureri abdominale. Subiecii pot prezenta episoade recurente de pancreatit acut sever. Riscul este crescut pentru boli vasculare aterosclerotice.

Hiperlipidemia combinat familial Hiperlipidemia combinat familial este consecina unei supraproducii hepatice de apo B, care conduce la creterea secreiei de VLDL i la transformarea VLDL n LDL. Colesterolul i/sau trigliceridele plasmatice pot fi crescute. Printre prinii afectai, 1/3 prezint o cretere a LDL, 1/3 o cretere a VLDL, iar 1/3 ambele tipuri de lipoproteine n exces. Pot fi prezente i semne cutanate de hiperlipidemie, n toate cazurile existnd o cretere a riscului cardiovascular. Fenotipul acestei afeciuni corespunde dislipidemiilor tip IIa, IV sau IIb. Prevalena acestei afeciuni este de 1/200, iar transmiterea se realizeaz probabil autozomal dominant. Nu se observ semne clinice evidente, diagnosticul fiind prezumtiv, stabilit pe baza creterii colesterolului i a trigliceridelor, n absena xantoamelor tendinoase sau a unei etiologii secundare de hiperlipidemie. Hiperalfalipoproteinemia familial n acest caz, hipercolesterolemia este datorat doar creterii fraciunii HDL, care se regsete i la ali membrii ai familiei. Riscul cardiovascular este diminuat, nefiind necesar tratamentul. Aceast situaie particular arat importana determinrii colesterolului HDL la pacienii hipercolesterolemici. n general, dac colesterolul depete 7 mmol/l, i fraciunea LDL este crescut. Determinarea HDL ajut la supravegherea riscului cardiovascular.

Hipolipoproteinemiile familiale
n cadrul hipolipoproteinemiilor se ntlnesc trei deficite ereditare. Abetalipoproteinemia n abetalipoproteinemie, exist un deficit de sintez de apo B din chilomicroni i VLDL. Tabloul lipidic sanguin este modificat n sensul unei hipolipidemii totale, fiind reduse trigliceridele, colesterolul i fosfolipidele. Sunt absente n plasm VLDL i LDL.

Deficitul enzimatic la nivel intestinal are ca rezultat imposibilitatea formrii chilomicronilor, a absorbiei intestinale a trigliceridelor i a altor lipide exogene. Tabloul clinic prezint, pe lng manifestrile digestive, i tulburri neurologice, oftalmologice, hematologice, determinate n cele din urm de deficiena organismului n lipide. Hipobetalipoproteinemia n hipobetalipoproteinemie apare un deficit parial de apo B, n timp ce chilomicronii, VLDL i LDL sunt prezeni, dar n concentraii slabe. Maladia Tangier Caracteristica maladiei Tangier este diminuarea nivelului de HDL. Nivelul anormal de sczut al HDL-colesterolului reprezint cea mai frecvent anomalie lipidic i ar putea fi originea a aproape jumtate din cazurile de coronaropatii ischemice. Pentru a stabili originea acestei anomalii, mai multe echipe au cercetat prezena mutaiilor la nivelul genei ABC1 (gena ATP-binding-cassette transporter 1), gena care aparine superfamiliei de gene ABC, ce codific proteine de transport transmembranare. Gena ABC1 codific n mod specific proteina CERP (Cholesterol-Efflux Regulatory Protein, Proteina Reglatoare a Efluxului de Colesterol), care joac un rol cheie n efluxul colesterolului: CERP este esenial pentru transportul invers al colesterolului, ce const n colectarea acestuia din celulele periferice i aducerea lui n ficat i n organele cu rol n metabolizarea sterolilor. Un prim studiu (Young and Fielding, 1999) a stabilit c maladia Tangier, form rar dar grav, ce corespunde unei absene aproape complete a apo-A1, este consecina mutaiilor la nivelul genei ABC1. Un al doilea studiu (Marcil et al., 1999), condus asupra a 5 familii, a artat c mutaiile genei ABC1 ar sta i la originea formelor familiale de hipocolesterolemie HDL, mai frecvent ntlnite. Aceste descoperiri sunt promitoare n ceea ce privete punerea la punct a unor tratamente viznd amplificarea expresiei genei ABC1 sau a activitii CERP, cu scopul de a obine o cretere a nivelului colesterolului HDL cu rol ateroprotector. Clinic, aceast afeciune este caracterizat prin prezena amigdalelor hipertrofice, de culoare orange, i prin acumularea esterilor de colesterol n alte esuturi reticulo-endoteliale. Este vorba de un catabolism accelerat al apo A-I.