BETA2011 Modulo 1

CURSO
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MDULO 1
I.
Farmacologa clnica de los bloqueantes de los receptores beta-adrenrgicos
II. Betabloqueantes en Ciruga No Cardiaca III. Betabloqueantes en HTA IV. Betabloqueantes en las Arritmias Cardiacas V. Betabloqueantes en la Patologa Vascular mdico-quirrgica
CURSO
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I.
Dr. Eduardo Alegra Ezquerra
2011

Dr. Juan Tamargo Menndez, Dra. Eva Delpn Mosquera Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina, Universidad Complutense. Madrid
II. Betabloqueantes en Ciruga No Cardiaca

Servicio de Cardiologa. Policlnica Gipuzkoa. San Sebastin Dr. Eduardo Alegra Barrero Servicio de Hemodinmica. Clnica Rotger. Palma de Mallorca Dra. Ana Alegra Barrero Departamento de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona
III. Betabloqueantes en HTA

Dr. Vicente Bertomeu Martnez, Dr. Jess Castillo Castillo Servicio de Cardiologa. Hospital Universitario de San Juan. Alicante
IV. Betabloqueantes en las Arritmias Cardiacas

Dr. Josep Brugada Terradellas, Dr. Juan Fernndez-Armenta Unidad de Arritmias. Hospital Clnic. Barcelona
V. Betabloqueantes en la Patologa Vascular mdico-quirrgica

Dr. Alberto Cordero Fort, Dra. Beatriz Miralles, Dra. M Dolores Masi, Dr. Vicente Bertomeu-Gonzlez Departamento de Cardiologa. Hospital Universitario de San Juan. Alicante
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CURSO
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I.
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Introduccin Mecanismo de accin Clasificacin de los BBA Efectos farmacolgicos de los BBA Farmacocintica Reacciones adversas Contraindicaciones Interacciones farmacolgicas Perspectivas futuras de los BBA Bibliografa
II.
Betabloqueantes en Ciruga No Cardiaca

Introduccin Complicaciones cardiovasculares postoperatorias Evaluacin del riesgo Betabloqueantes para la prevencin de complicaciones aterotrombticas perioperatorias Betabloqueantes para la prevencin de la fibrilacin auricular perioperatoria Recomendaciones de las directrices de prctica clnica Bibliografa
III. Betabloqueantes en HTA

Introduccin Activacin simptica en la aparicin y desarrollo de hipertensin arterial Clasificacin y mecanismo de accin de los frmacos betabloqueantes Betabloqueantes en hipertensin arterial no complicada Escenarios propicios para el uso de betabloqueantes en hipertensin arterial Conclusin Bibliografa
MDULO 1
IV. Betabloqueantes en las Arritmias Cardiacas

Introduccin Control simptico de la actividad elctrica cardiaca Efectos proarrtmicos de la actividad adrenrgica. Modificacin de corrientes inicas Utilidad clnica de los betabloqueantes como antiarrtmicos Conclusiones Bibliografa
41 41 42 44 47 47
V. Betabloqueantes en la Patologa Vascular mdico-quirrgica

Introduccin Epidemiologia y riesgo cardiovascular Implicaciones de los betabloqueantes en la Enfermedad Vascular Perifrica Papel de los betabloqueantes en ciruga de la Enfermedad Vascular Conclusiones Bibliografa
51 51 52 54 56 57
Cuestionario de Acreditacin
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I. FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS

RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS
J. Tamargo Menndez, E. Delpn Mosquera
Introduccin
Los bloqueantes de los receptores -adrenrgicos (BBA) son un grupo de frmacos que producen un bloqueo competitivo y reversible de aquellas acciones de las catecolaminas mediadas a travs de la estimulacin de los receptores -adrenrgicos. En la actualidad los BBA ocupan un importante papel en el tratamiento de diversos procesos cardiovasculares (hipertensin arterial, angina pectoris, arritmias, cardiomiopata hipertrfica, prevencin secundaria de la cardiopata isqumica) y nocardiovasculares (ansiedad, glaucoma, migraa, hipertiroidismo, temblor). Sin embargo, y aunque todos los BBA tienen la misma capacidad para bloquear los receptores -adrenrgicos, existen importantes diferencias en sus propiedades farmacodinmicas (selectividad, actividad simpaticomimtica intrnseca) y farmacocinticas (hidro/ liposolubilidad) (Tabla 1). Conocer estas diferencias es la base para realizar la eleccin del BBA ms adecuado en un paciente determinado.
Mecanismo de accin
Las catecolaminas interactan con dos grandes subtipos de receptores, y -adrenrgicos1-4. Se ha demostrado la existencia de, al menos, tres tipos de receptores -adrenrgicos. Los efectos mediados a travs de la estimulacin de estos receptores se resumen en la Tabla 2. Los receptores 1 y 3 se localizan en la membrana postsinptica de los tejidos inervados, estn bajo control neural y responden a la noradrenalina liberada desde los terminales simpticos (Fig. 1). Los receptores 2 con frecuencia se localizan en tejidos o clulas que reciben una escasa inervacin (tero, msculo esqueltico, plaquetas, linfocitos), por lo que no estn bajo control neural, sino que son estimulados por las catecolaminas circulantes. Tambin se localizan los receptores 2 en la membrana presinptica de
las terminaciones noradrenrgicas, y su estimulacin facilita la liberacin de noradrenalina, aumentando el tono simptico. Los receptores 3 endoteliales median la vasodilatacin producida por el xido ntrico liberado por el nebivolol. Los receptores -adrenrgicos presentan siete segmentos transmembrana con estructura -hlice y se encuentran acoplados a protenas fijadoras de nucletidos de guanina (protenas G)5 (Fig. 2). La noradrenalina liberada desde los terminales simpticos se une a los receptores -adrenrgicos y activa la adenilato ciclasa, enzima que genera AMPc a partir del ATP. El AMPc activa, a su vez, una serina-treonina cinasa dependiente de AMPc, la protena cinasa A (PKA), que fosforila diversas protenas. En el corazn, la fosforilacin de los canales de Ca tipo-L aumenta la entrada de Ca a su travs, la concentracin intracelular de Ca ([Ca]i) y la frecuencia y la contractilidad cardiacas y la conduccin a travs del ndulo aurculo-ventricular. Adems, la PKA aumenta la fosforilacin de la troponina I, lo que acelera la interaccin entre actina y miocina, y la actividad de la ATPasa del retculo sarcoplsmico (SERCA2a), lo que incrementa la incorporacin del Ca en su interior y acelera la velocidad de relajacin durante la distole (efecto lusitrpico positivo). En la clula muscular lisa, la PKA fosforila la cinasa de las cadenas ligeras de la miosina, lo que produce la relajacin muscular y el fosfolambano, aumentando la incorporacin de Ca en el retculo sarcoplsmico; el resultado es una reduccin de [Ca]i y la relajacin celular. A nivel heptico y muscular esqueltico, la fosforilacin de la fosforilasa-cinasa activa esta enzima y estimula la glucogenolisis, mientras que la de la glucgeno-sintetasa determina su inhibicin; el resultado de ambos efectos es un aumento de la glucemia. Los BBA se fijan a los receptores -adrenrgicos e impiden la activacin de la va de sealizacin proteina Gs-adenilil ciclasa-AMPc-PKA por las catecolaminas5. Como consecuencia, reducen los niveles celulares de AMPc e inhiben la activacin de la protena cinasa A y la fosforilacin de diversas protenas celulares.
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Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
TABLA 1. Usos clnico de los betabloqueantes

Betabloqueantes Atenolol, bisoprolol, carvedilol, celiprolol, labetalol, metoprolol, nadolol, nebivolol, oxprenolol, propranolol Atenolol, bisoprolol, carvedilol, celiprolol, nadolol, oxprenolol, propranolol Atenolol, metoprolol, propranolol Uso clnico Antihipertensivos Pacientes con angina, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, fibrilacin auricular, temblor esencial, migraa, hipertiroidismo o embarazo Labetalol I.V.: tratamiento de urgencias hipertensivas Feocromocitoma: propranolol Antianginosos Angina de esfuerzo, perioperatoria o inestable e isquemia silente Prevencin secundaria del IM Antiarrtmicos Taquicardia sinusal Taquicardias supraventriculares: auricular focal, recprocas del ndulo A-V, focal de la unin y la no paroxstica de la unin Taquicardias supraventriculares, taquicardia e hipertensin durante el preoperatorio: esmolol Control de la frecuencia ventricular en taquicardias supraventriculares, flutter y fibrilacin auricular Prevencin de la FA en pacientes con IM, hipertensin o tras la ciruga electiva no cardiaca Arritmias ventriculares inducidas por estrs, IM, perioperatorias o insuficiencia cardiaca Prevencin de las arritmias desencadenantes de la MSC asociadas a cardiopata isqumica, insuficiencia cardiaca y miocardiopatas Sndrome de QT largo congnito Insuficiencia Cardiaca Otros usos cardiacos Diseccin de aorta, prolapso mitral, estenosis artica, tetraloga de Fallot, cardiomiopata hipertrfica, sndrome de Marfan y sncope neurocardiognico Glaucoma de ngulo abierto Usos no cardiacos Ansiedad preoperatoria o situacional: oxprenolol, propranolol Tratamiento sintomtico de las manifestaciones vegetativas del estrs: oxprenolol, propranolol Temblor esencial: propranolol Profilaxis de la migraa: nadolol, metoprolol, propranolol Abstinencia al alcohol Otros: acatisia inducida por antisicticos, narcolepsia y sndrome de Battler Profilaxis de hemorragias gastrointestinales en pacientes con varices esofgicas Hipertiroidismo
Atenolol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, propranolol
Bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol Betabloqueantes Propranolol Betaxolol, carteolol, levobunolol y timolol Betabloqueantes
Oxprenolol, propranolol, nadolol, metoprolol
Propranolol Metoprolol y propranolol
FA: Fibrilacin Auricular; IM: Infarto de Miocardio; MSC: Muerte Sbita Cardiaca
Clasificacin de los BBA

Atendiendo al tipo de receptores que bloquean, los BBA se clasifican en (Tabla 3)1-4: 1) No selectivos, que bloquean los receptores 1 y 2. 2) Selectivos, que a bajas concentraciones, bloquean principalmente los receptores 1. La selectividad es un fenmeno dosis-dependiente, que desaparece
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al incrementar la dosis del BBA. Sin embargo, a las dosis habituales, estos BBA presentan propiedades antihipertensivas y antianginosas similares a las de los no-selectivos. 3) Mixtos, que bloquean los receptores - y -adrenrgicos. Algunos BBA presentan propiedades vasodilatadoras directas secundarias al bloqueo de los receptores -adrenrgicos (carvedilol, labetalol), a la liberacin de xido ntrico
FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS
Figura 1. Localizacin de receptores 1 y 3
Figura 2. Efectos producidos tras la estimulacin beta-adrenrgica en el msculo cardiaco
TABLA 2. Efectos mediados a travs de la estimulacin de los receptores -adrenrgicos

1 Inotropismo positivo Cronotropismo positivo Ndulo A-V : acorta el PR, acelera la VC Produccin de humor acuoso Secrecin de renina Liberacin de ADH Estimula la lipolisis Calorignesis Estimula la apoptosis 2 Vasodilatacin arterio-venosa Broncodilatacin Relajacin intestinal y uterina Relajacin del msculo detrusor Estimula la glucogenolisis Estimula la gluconeognesis Estimula liberacin de NA Temblor Hipopotasemia Liberacin de insulina y glucagn Inhiben la apoptosis 3 Vasodilatacin Liberacin de NO Estimula la lipolisis Estimula la glucogenolisis Calorignesis
TABLA 3. Clasificacin de los bloqueantes -adrenrgicos

1+ 2 Alprenolol* Carteolol* Nadolol Oxprenolol* Propranolol Timolol 1 Atenolol Bisoprolol Celiprolol Esmolol Metoprolol Nebivolol + 1 Carvedilol Labetalol
NA: Noradrenalina; NO: xido ntrico; PR: periodo refractario; VC: velocidad de conduccin
* Presentan actividad simpaticomimtica intrnseca
a (nebivolol) o a la estimulacin de los receptores 2-adrenrgicos (celiprolol). Paradjicamente algunos BBA son capaces de unirse y estimular los receptores -adrenrgicos. Los BBA que se comportan como agonistas-bloqueantes, se dice que presentan Actividad Simpaticomimtica Intrnseca (ASI)1-4. La ASI viene determinada por: a) El tono simptico. Cuando ste es bajo (sueo, reposo), los BBA con ASI pueden aumentar la frecuencia cardiaca, mientras que cuando es alto (estrs, ejercicio, insuficiencia cardiaca) predomina su efecto -bloqueante. b) La dosis. La dosis altas la ASI queda enmascarada por la accin -bloqueante. c) El tejido estudiado. La ASI es ms marcada para estimular los 2-vasculares que los 2-bronquiales o los 1-cardiacos.
Efectos farmacolgicos de los BBA

Los efectos de los BBA son consecuencia de su capacidad para bloquear el tono simptico1-4, estando determinados por: a) El tono simptico previo a su administracin, siendo tanto ms manifiestos cuanto mayor sea el tono simptico preexistente (en situaciones de estrs o ejercicio). b) La patologa previa, siendo sus acciones cardiodepresoras ms marcadas en pacientes con cardiopatas. c) Las propiedades del BBA (selectividad, ASI).
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1. Efectos cardiovasculares En pacientes hipertensos en reposo, los BBA no vasodilatadores disminuyen la frecuencia, la contractilidad, el volumen latido y el volumen minuto cardiacos1-4,6. Durante el ejercicio, inhiben el aumento de la frecuencia y contractilidad cardiacas, pero apenas si modifican el volumen latido, por lo que la reduccin del volumen minuto es consecuencia directa de la disminucin de la frecuencia cardaca. La reduccin de la frecuencia cardiaca y del volumen minuto es menos marcada con los BBA con ASI. En hipertensos la administracin aguda de BBA no vasodilatador produce una reduccin del volumen minuto que no se acompaa durante los primeros das de una disminucin paralela de la presin arterial, ya que las resistencias vasculares perifricas aumentan. Este aumento es debido a que la reduccin del volumen minuto produce por va refleja una respuesta vasoconstrictora y a que el bloqueo de los receptores 2-vasodilatadores produce un predominio del tono -vasoconstrictor. Si en estas condiciones administramos un BBA no selectivo, aumentan los niveles plasmticos de adrenalina (p.ej. estrs mental, tabaquismo, ingesta de caf, hipoglucemia insulnica), sta podra estimular los receptores -vasoconstrictores y aumentar las presiones arteriales media y diastlica. Si por el contrario administramos un BBA selectivo, la adrenalina circulante podra estimular los receptores 2 por lo que la presin arterial diastlica no se modificara o disminuira. Por idnticos motivos, en pacientes con feocromocitoma, los BBA slo se utilizarn despus de haber administrado un bloqueante -adrenrgico. En tratamientos crnicos la presin arterial disminuye y este efecto se acompaa de una reduccin de las resistencias vasculares perifricas (RVP), mientras que el volumen minuto se normaliza o persiste disminuido6,7. Los BBA reducen Figura 3. Mecanismos implicados en el efecto antihipertensivo de los BBA
1. Reducen el volumen minuto cardiaco (PA=VM x RVP) 2. Disminuyen la liberacin de renina (1 - SRAA) 3. Accin simpaticoltica central (septum, hipocampo) 4. Reajuste de barorreceptores 5. Aumentan la liberacin de NO y PGI2 6. Bloquean los receptores 2-presinpticos disminuyendo la liberacin de NA
los flujos sanguneos cutneo, muscular, hepato-esplcnico y renal, mientras que el flujo cerebral no se modifica. Carvedilol y nebivolol presentan acciones vasodilatadoras directas y reducen las resistencias vasculares perifricas y la presin arterial sistlica y diastlica tanto en reposo como durante el ejercicio desde la primera dosis4,6,8. 2. Accin antihipertensiva Los BBA reducen la presin arterial en los pacientes hipertensos4,6,7. Esta accin est relacionada con el bloqueo de los receptores 1-adrenrgicos, ya que los bloqueantes especficos de los receptores 2-adrenrgicos no la disminuyen. Se han propuesto diversos mecanismos para explicar la accin antihipertensiva de los BBA (Fig. 3): 1) Una reduccin del volumen minuto secundaria a la disminucin de la frecuencia y contractilidad cardiacas. Sin embargo, la reduccin del volumen minuto aparece de forma inmediata y el efecto antihipertensor aparece al cabo de varios horasdas; adems, la depresin del volumen minuto es menos marcada con los BBA 1-selectivos o con los que presentan ASI y, sin embargo, a dosis equipotentes todos los BBA producen una reduccin similar de la presin arterial. 2) Una reduccin de la actividad de renina plasmtica (ARP) secundaria al bloqueo de los receptores 1-adrenrgicos en las clulas yuxtaglomerulares renales. Sin embargo, esta inhibicin es muy variable, no existe correlacin entre la magnitud de la respuesta hipotensora y la reduccin de la ARP y los BBA producen su accin antihipertensiva en enfermos con ARP baja, normal o alta. 3) Un efecto central. Los BBA se acumulan en hipocampo y septum interventricular y la administracin intracerebral de propranolol produce una accin antihipertensora inmediata a dosis a las que no modifica la presin arterial por va oral o I.V. Sin embargo, el bloqueo simptico central se acompaa de hipotensin postural, reaccin adversa que no producen los BBA. 4) Un reajuste de los barorreceptores, que aparecera tras administracin crnica. 5) Un aumento de la sntesis y liberacin por las clulas endoteliales de xido ntrico (NO) y prostaglandina I2, que presentan propiedades vasodilatadoras y antiagregantes plaquetarias. La liberacin de NO por la clulas endoteliales parece ser el principal mecanismo responsable del efecto vasodilatador del nebivolol; de hecho, su accin vasodilatadora se antagoniza cuando se bloquea la NO sintasa. Los antiinflamatorios no esteroideos bloquean la sntesis de prostaglandinas e inhiben parcialmente el efecto antihipertensivo de los BBA.
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6) Un bloqueo de los receptores 2-presinpticos, que facilitan la liberacin de noradrenalina desde los terminales simpticos (Fig. 3). Como consecuencia se produce un predominio del tono 2presinptico, que disminuye la liberacin de noradrenalina desde el terminal nervioso y reduce el tono simptico y las resistencias vasculares perifricas al cabo de varios das de tratamiento. Es posible que la accin antihipertensiva de los BBA a sea la suma de varios de estos mecanismos y que su participacin vare de un paciente a otro y quizs con el BBA utilizado. En cualquier caso, a largo plazo, su efecto antihipertensivo sera consecuencia, fundamentalmente, de la reduccin de las RVP. 2.1. Efectos sobre la hipertrofia cardiovascular y la disfuncin endotelial. Los BBA revierten la Hipertrofia Ventricular Izquierda (HVI) en el paciente hipertenso, aunque existe una marcada variabilidad de efectos6. Esta regresin de la HVI podra atribuirse a: 1) Su capacidad para inhibir el tono simptico y la liberacin de renina y la activacin del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), que produce potentes acciones vasoconstrictoras y trficas. 2) Su capacidad para reducir la frecuencia cardiaca y la velocidad del flujo sanguneo, efectos que podran ejercer un efecto protector frente a las fuerzas fsicas (presin, estiramiento, cizallamiento) que ejercen una accin trfica sobre las clulas musculares cardiacas. 3) A sus propiedades antiaterognicas y antiagregantes plaquetarias. En modelos animales de hipertensin arterial (HTA), el atenolol no modifica la fibrosis intersticial y perivascular cardiaca; sin embargo, desconocemos si estos resultados pueden extrapolarse a otros BBA. En ratas espontneamente hipertensas (SHR) o con diabetes tipo I, que presentan disfuncin endotelial, los BBA normalizan la presin arterial y la respuesta vasodilatadora inducida por la acetilcolina, pero no la estructura vascular de las pequeas arterias. Sin embargo, los BBA podran mejorar la disfuncin endotelial por: a) Bloquear los receptores 2-adrenrgicos presinpticos, cuya estimulacin aumenta la liberacin de noradrenalina desde los terminales simpticos. b) Inhibir la liberacin de renina y la SRAA. Ambos mecanismos inhiben la accin vasoconstrictora y la capacidad de la noradrenalina y la angiotensina II para activar la NADPH oxidasa e incrementar la produccin de radicales libres que degradan el NO. c) Reducir la frecuencia cardaca y la velocidad del flujo sanguneo, efectos que ejerceran una accin protectora frente a las fuerzas fsicas (presin,
estiramiento, cizallamiento) que lesionan las clulas endoteliales y musculares lisas vasculares. d) Aumentar la liberacin endotelial de NO. Dos estudios han comparado los efectos del atenolol e inhibidores de la enzima de conversin sobre la estructura y funcin de las arteriolas obtenidas mediante biopsia gltea en pacientes hipertensos8-10. Tras 1-2 aos de tratamiento ambos grupos de frmacos producan una reduccin similar de la presin arterial, pero en el grupo tratado con atenolol no se observaba una reduccin del cociente media/luz vascular, lo que indica que no revierte el remodelado de la pared vascular. Sin embargo, no es posible extrapolar este hallazgo a todos los BBA. De hecho, se ha ha descrito que el carvedilol inhibe la proliferacin de las clulas musculares lisas vasculares inducida por endotelina-1, angiotensina II, trombina o factores de crecimiento epidrmico y plaquetario. 2.2. Utilidad como frmacos antihipertensivos. Los BBA han perdido su papel como frmacos antihipertensivos de primera eleccin, ya que son menos efectivos que otros antihipertensivos para reducir la incidencia de eventos cardiovasculares mayores (p.ej. ictus) y aumentan el riesgo de diabetes de reciente comienzo y depresin (estudio INVEST)6-11. El estudio CAF demostr que, para un mismo nivel de presin arterial braquial, el atenolol reduca la presin arterial artica menos que el amlodipino, lo que podra explicar por qu este frmaco (y algunos otros BBA) reducen menos la incidencia de ictus que otros frmacos antihipertensivos. Otros estudios han demostrado que el atenolol no reduce los eventos coronarios en ancianos hipertensos (MRC Working Party) y es inferior a amlodipino en el estudio ASCOT y a losartn en hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda en el estudio LIFE. En hipertensos con cardiopata isqumica es igual de efectivo que el verapamil, pero a costa de una mayor incidencia de diabetes de reciente comienzo y de depresin. Mujeres, ancianos y pacientes de raza negra responden peor a los BBA. Los BBA son frmacos de eleccin en el tratamiento de la HTA que cursa con volumen minuto elevado, angina de esfuerzo, insuficiencia cardiaca (IC), fibrilacin auricular (FA), taquiarritmias, posinfarto de miocardio, estrs, glaucoma o embarazo6. Por reducir la contractilidad cardiaca y la velocidad de aumento de la presin artica, que facilitan la fisurizacin de la pared, son de eleccin en pacientes con aneurisma disecante de aorta. Los no-selectivos son de eleccin en hipertensos con temblor, hipertiroidismo, migraa o HTA portal asociada. En pacientes con feocromocitoma slo se utilizarn si el paciente est previamente tratado con un bloqueante -adrenrgico. Tambin son de eleccin en la HTA de la embarazada, aunque se ha descrito que pueden producir bradicardia, hipotensin e hipoglucemia fetal, retrasan el tiempo has-
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Figura 4. Efectos antianginosos de los BBA

VMO2: frecuencia y contractilidad cardiacas y la presin arterial (postcarga) flujo coronario subendocrdico: - la frecuencia ( distole) y la contraccin cardiacas Inhiben la agregacin plaquetaria Mejoran el metabolismo cardiaco: - la lipolisis y la captacin de cidos grasos libres (proarrtmicos) Son ansiolticos y antiarrtmicos
ta la respiracin espontnea del feto, prolongan el parto y reducen el peso fetal. El labetalol i.v. es de eleccin en el tratamiento de urgencias hipertensivas (asociadas a embarazo, angina o infarto de miocardio-IM). 3. Accin antianginosa Los BBA reducen las demandas miocrdicas de O2 (MVO2) en el miocardio isqumico al disminuir la frecuencia y contractilidad cardiacas y la presin arterial sistlica, particularmente, durante el ejercicio4,12 (Fig. 4). Tambin reducen el flujo sanguneo coronario total, ya que disminuyen la presin arterial y las MVO2 y bloquean los receptores 1 vasodilatadores en los grandes vasos coronarios epicrdicos. Sin embargo, aumentan el flujo coronario subendocrdico y el cociente flujo subendocrdico/flujo epicrdico. Ello es debido a que disminuyen la contractilidad (reducen las resistencias extravasculares coronarias) y la frecuencia cardaca (aumentan la duracin de la distole y el tiempo de perfusin coronaria efectiva) y producen una desviacin preferencial del flujo coronario hacia el subendocardio. Los BBA exhiben, adems, otras propiedades que contribuyen a sus propiedades antianginosas4,12 1) Inhiben la agregacin plaquetaria inducida por ADP, adrenalina, cido araquidnico o el ejercicio. 2) Mejoran el metabolismo en el miocardio isqumico, disminuyendo la liplisis y la captacin cardiaca de cidos grasos (que incrementan las MVO2 y el consumo de fosfatos de ATP, disminuyen la contractilidad y facilitan la aparicin de arritmias cardiacas), a la vez que aumentan la glucolisis. 3) Exhiben propiedades analgsicas y ansiolticas.
Los BBA han demostrado su efectividad en el tratamiento de: a) Angina de esfuerzo crnica estable. Los BBA son el tratamiento de eleccin en estos pacientes para controlar la isquemia, prevenir el infarto y mejorar la supervivencia12. Los BBA reducen el nmero de ataques y el consumo de nitroglicerina, aumentan la tolerancia al ejercicio (prolongan el tiempo de ejercicio hasta la aparicin de angina y para deprimir el segmento ST 1 mm y el tiempo total de ejercicio), suprimen las arritmias y reducen el rea de infarto. Los BBA suprimen, adems, el aumento de la frecuencia cardiaca y de la presin arterial, as como los episodios de angina que se producen en las horas que preceden y siguen al despertar; es decir, que suprimen el ritmo circadiano de la isquemia cardiaca13. Los BBA son tratamiento de primera eleccin en pacientes con angina crnica estable y/o infarto de miocardio (IM) previo o funcin ventricular deprimida. Su efectividad es superior a la de los nitratos y similar o superior a la de los calcioantagonistas, aumentando su efectividad cuando se asocian12-14. Los BBA inhiben la taquicardia refleja producida por las dihidropiridinas, aunque esta asociacin incrementa el riesgo de hipotensin, bradicardia, bloqueo AV y depresin de la contractilidad cardiaca; el riesgo de cardiodepresin es mayor cuando se asocian con verapamilo y diltiazem, por lo que se evitar esta combinacin. Los BBA bloquean la taquicardia refleja de los nitratos y stos, por su accin venodilatadora, atenan el aumento
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Figura 5. Efectos antiarrtmicos de los BBA

Frecuencia sinusal - Suprimen los marcapasos ectpicos y los postpotenciales tempranos y tardos Ndulo AV: la VC y prolongan el PRE Miocardio isqumico: - Suprimen el automatismo ectpico - Prolongan de forma homognea la DPA y el PRE - suprimen las arritmias por reentrada - el flujo sanguneo subendocrdico (accin anti-isqumica) - Inhiben la lipolisis y la captacin de cido grasos - Aumentan el umbral de fibrilacin ventricular - Bloquean la hipopotasemia pos-IM
DPA: duracin del potencial de accin; IM: Infarto de Miocardio; PRE: periodo refractario efectivo; VC: velocidad de conduccin
de la precarga producido por los BBA. El efecto de los BBA sobre el pronstico de los pacientes con angina estable no ha sido estudiado de forma especfica. Sin embargo, un tercio de los pacientes incluidos en los estudios pos-IM presentaban angina previa y en ellos los BBA reducan la mortalidad (especialmenta de la muerte sbita) y el reinfarto, incluso en pacientes sin IM previo. b) Angina inestable. Los pacientes con sndromes coronarios agudos (SCA) sin elevacin del segmento ST (particularmente si presentan HTA y aumento de la frecuencia cardiaca) deben ser tratados con BBA tan pronto como sea posible, para controlar la isquemia y prevenir el IM/reinfarto y continuar el tratamiento de forma crnica (prevencin secundaria)15. c) Isquemia silente. Los BBA sin ASI reducen la frecuencia y duracin de los episodios, siendo su efectividad es similar o superior a la de nitratos y calcioantagonistas, aunque dicha efectividad aumenta cuando estos frmacos se combinan. Los BBA reducen el pico matutino de isquemia que se asocia a un aumento del tono simptico. Sin embargo, desconocemos si esta reduccin de la isquemia silente conlleva un mejor pronstico de la cardiopata isqumica. Los BBA estn contraindicados en la angina asociada a vasoespasmo coronario, ya que el bloqueo de los receptores coronarios facilita el predominio del tono -vasoconstrictor coronario. 4. Efectos electrofisiolgicos4,6,17 Los BBA inhiben el automatismo cardiaco, ya que aplanan la inclinacin de la fase 4 de lenta despolarizacin diastlica de las clulas automticas cardiacas y suprimiendo la actividad de los marcapasos ectpicos del ndulo au-
rculo-ventricular (A-V) y del sistema His-Purkinje a dosis a las que reducen la frecuencia sinusal. Tambin suprimen el automatismo anormal que aparece en tejidos cardiacos anormalmente despolarizados (isquemia, fibrosis) y la actividad desencadenada por postpotenciales tempranos y tardos inducidos por catecolaminas o frmacos que prolongan el intervalo QT del ECG (Fig. 5). En el miocardio no isqumico, los BBA no modifican la velocidad de conduccin o la duracin de los potenciales de accin, ni los periodos refractarios auriculares o ventriculares (no modifican el QRS). A nivel del ndulo A-V, los BBA deprimen la velocidad de conduccin y prolongan el periodo refractario (prolongan el PR y QT del ECG), pero no modifican la conduccin retrgrada a travs del nodo A-V o el periodo refractario de las vas accesorias. En el miocardio isqumico, los BBA (Fig. 5): a) Prolongan de forma homognea la duracin del potencial de accin y de los periodos refractarios ventriculares, reducen la dispersin de la repolarizacin y del QT (un marcador de inestabilidad elctrica) y suprimen la reentrada del impulso cardiaco. b) Suprimen los postpotenciales tardos y el automatismo anmalo inducidos por las catecolaminas en tejidos isqumicos-despolarizados, que en ocasiones son el desencadenante de taquiarritmias ventriculares de alto riesgo. c) Aumentan el umbral de fibrilacin ventricular, por disminuir las MVO2, mejorar la perfusin subendocrdica e inhibir la agregacin plaquetaria, la lipolisis y la captacin miocrdica de cidos grasos. d) Disminuyen la frecuencia cardiaca. Existe una correlacin entre la bradicardia producida y la reduccin de muerte sbita, de tal forma que los BBA con ASI, que son los que menos reducen la frecuencia cardiaca, tambin son los que menos reducen la muerte sbita. e) Los BBA no selectivos suprimen la hipopotasemia inducida por las catecolaminas en las fases tempranas del infarto de miocardio. Todas estas acciones Figura 6. Disminucin de la mortaliadad total y muerte sbita en pacientes con IM previo tratados con frmacos antiarrtmicos
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facilitan la supresin de las arritmias por reentrada y explican la reduccin en la incidencia de taquiarrtmias ventriculares y muerte cardiaca sbita en pacientes con infarto de miocardio previo (Fig. 5). 4.1. Efectividad antiarrtmica Los BBA son tiles en el tratamiento de: 1) Taquicardias sinusales sintomticas asociadas a un aumento del tono simptico (ejercicio, ansiedad, hipertiroidismo, feocromocitoma, anestesia general, IM previo o estados pre/postoperatorios)4,6,17. 2) Taquicardias supraventriculares: auricular focal, recprocas del ndulo A-V, paroxsticas precipitadas por emociones o ejercicio, focal de la unin y la taquicardia no paroxstica de la unin. Sin embargo, los BBA estn contraindicados en las arritmias asociadas al sndrome de Wolff-Parkinson-White pues no modifican la conduccin antergrada a traves de la va accesoria y en pacientes con enfermedad del seno o sndrome bradicardia/taquicardia, ya que se puede precipitar una parada sinusal con sncope18. 3) Por deprimir la velocidad de conduccin y prolongar el periodo refractario del ndulo AV pueden: a) suprimir las taquicardias supraventriculares en las que el nodo AV forma parte del circuito de reentrada, en particular aquellas asociadas a HTA, angina o post-IM y b) controlar la frecuencia ventricular, tanto en reposo como durante el ejercicio, en enfermos con taquiarrtmias supraventriculares (taquicardias
auriculares ectpicas, flutter y fibrilacin auricular-FA)18. 4) Tambin son tiles para mantener el ritmo sinusal tras la cardioversin de FA, particularmente en pacientes con IC, IM previo o HTA, siendo de eleccin en la profilaxis de la FA perioperatoeria. 5) Extrasstoles y taquicardias ventriculares (TV) asociadas a un aumento del tono simptico, cardiopata isqumica o post-IM, prolapso mitral, miocardiopata hipertrfica, IC, diversas miocardiopatas o la intoxicacin digitlica19. 6) Los BBA tambin son de eleccin en las arritmias del sndrome de QT largo congnito (en particular, en los cuadros asociados a mutaciones en los canales de potasio) o inducido por frmacos y en taquicardias ventriculares polimrficas catecolaminrgicas16,17,19. 4.2. Prevencin de la muerte cardiaca sbita Los BBA estn indicados para prevenir la FV y la muerte sbita cardiaca (MCS) en pacientes con IM agudo, IC congestiva o funcin ventricular izquierda deprimida. Tras el infarto agudo de miocardio, los BBA reducen la mortalidad total y la MCS, por lo que su uso est recomendado en todos los pacientes para la prevencin primaria de la MCS. Un anlisis reciente de 31 estudios, los BBA reducan la MCS en 45% comparados con el grupo de control. Los BBA son frmacos de eleccin para la prevencin de la MCS4,19 en pacientes con prolapso de vlvula mitral, miocardiopata dilatada, sndrome del QT largo, TV polimrfica y catecolaminrgica, fibrilacin ventricular idioptica o con marcapasos y desfibriladores implantables. 5. BBA en pacientes con Insuficiencia Cardiaca (IC) 5.1. Papel del tono simptico en la IC1-4 El paciente con IC presenta un incremento del tono simptico que: 1) Incrementa la contractilidad y la frecuencia cardiacas y las MVO2. 2) Produce una vasoconstriccin perifrica, que aumenta la precarga y la poscarga y disminuye la perfusin tisular. 3) Disminuye la densidad de los receptores 1-cardiacos. 4) Ejerce una accin txica directa por aumentar la concentracin intracelular de Ca2+ ([Ca2+]i), que facilita la necrosis/apoptosis de las clulas cardiacas, 5) Estimula la liberacin de renina y la activacin del SRAA, es decir, incrementa la activacin neurohumoral. 6) Disminuye el umbral de fibrilacin ventricular y aumenta la incidencia de arritmias ventriculares y de MCS.
Figura 7. Cambios en la sealizacin beta-adrenrgica producida por la insuficiencia cardiaca
Menor densidad de receptores 1: -Disminuye la contractilidad cardiaca
Menor densidad de receptores 2: -Disminuye la contractilidad -Disminuye la apoptosis
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Figura 8. Beta-bloqueantes en pacientes con insuficiencia cardiaca
Programa US Carvedilol
COPERNICUS
CIBIS-II
MERIT-HF
(Das)
7) Acelera la progresin de la placa de ateroma y 8) Facilita la aparicin de fenmenos tromboemblicos ya que activa la coagulacin y la agregacin plaquetarias, a la vez que disminuye la fibrinolisis. Todos estos efectos aceleran la progresin de la IC y explican la correlacin existente entre el aumento de los niveles plasmticos de catecolaminas y la mortalidad del paciente. Por todo lo anterior, parece lgico pensar que los BBA pudieran ejercer un efecto beneficioso en el tratamiento de la IC. El aumento en los niveles circulantes de catecolaminas, a su vez, produce cambios importantes en la sealizacin de los receptores 1-adrenrgicos5 (Fig. 7): 1) Una disminucin en la expresin y/o la internalizacin de los receptores 1-adrenrgicos, cambios que, si bien, intentan proteger a los cardiomiocitos del exceso de la activacin simptica efectos disminuyen la contractilidad cardiaca. Estos cambios implican la activacin de una cinasa acoplada a dichos receptores (GRK2) que fosforila los receptores y permite su unin a unas protenas intracelulares denominadas -arrestinas. stas desacoplan el receptor 1-adrenrgico de la protena Gs, lo que
conduce a una reduccin de la contractilidad cardiaca y aumentan la expresin de protenas Gi, que inhiben la activacin de la adenilil ciclasa y disminuyen el nmero de receptores 1-adrenrgicos. 2) Un aumento en la densidad de receptores 2 que ejercen un efecto inhibitorio sobre la contractilidad cardiaca mediado a travs de una excesiva formacin de protena Gi y la hiperfosforilacin de los canales de Ca2+ del retculo sarcoplsmico (RyR2), que facilita la liberacin del Ca almacenado a este nivel. Esta mayor liberacin de Ca unido a una menor activacin de la SERCA2a incrementa la [Ca2+] intracitoplasmtico durante la distole, lo que retrasa la relajacin ventricular, aumenta la tensin de la pared ventricular y las MVO2 y facilita los procesos de necrosis y apoptosis de los cardiomiocitos. 3) Un aumento en la expresin de receptores 3adrenrgicos que reduce la contractilidad cardiaca debido a una excesiva produccin de xido ntrico (NO).
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5.2. Papel de los BBA Todos los pacientes con IC crnica producida por miocardiopatas, isqumicas o no, con fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo (VI) reducida (NYHA clase II-IV), con disfuncin sistlica del VI, con o sin insuficiencia cardiaca sintomtica tras un IM agudo y con insuficiencia cardiaca crnica y funcin ventricular izquierda conservada deben ser tratados con BBA, so pena que exista alguna contraindicacin4,20. En pacientes con insuficiencia cardiaca (clase funcional II-III, fraccin de eyeccin < 35%) tratados con digoxina, diurticos y un IECA, algunos BBA (bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol) reducen los sntomas, producen una mejora funcional y hemodinmica (disminuyen la poscarga, la frecuencia cardiaca y la presin capilar pulmonar y aumentan la fraccin de eyeccin) y disminuyen las dimensiones ventriculares, las hospitalizaciones, la progresin de la insuficiencia cardiaca y la mortalidad total (Fig. 8), cardiovascular o sbita. Estos efectos beneficiosos son independientes de la edad, sexo, clase funcional, fraccin de eyeccin del ventrculo izquierdo y etiologa isqumica/no isqumica, en diabticos y no diabticos. Los pacientes de raza negra pueden constituir una excepcin. 5.3. Mecanismo de accin de los BBA El efecto beneficioso de los BBA sera la resultante de su capacidad para1-4: 1) Bloquear las acciones cardiotxicas de las catecolaminas que contribuyen a la progresin de la enfermedad. 2) Aumentar la densidad de receptores -adrenrgicos cardiacos, lo que mejorara la respuesta hemodinmica a las catecolaminas circulantes y a los -estimulantes (dopamina, dobutamina). Sin embargo, algunos BBA (carvedilol) no modifican la densidad receptorial, lo que indica que ste no es el nico mecanismo implicado. 3) Inhibir la activacin neurohumoral: disminuyen los niveles plasmticos de noradrenalina, renina, angiotensina, aldosterona y vasopresina. 4) Disminuir la frecuencia cardiaca, lo que aumenta el aporte coronario de O2 y disminuye las MVO2. 5) Inhibir el aumento de la [Ca2+]i y la apoptosis de los cardiomiocitos inducida por la estimulacin 1-adrenrgica. 6) Presentar propiedades antianginosas y antiisqumicas, antiarrtmicas, antihipertensivas y antiagregantes plaquetarias. 7) Mejorar la utilizacin energtica del miocardio al inhibir la lipolisis inducida por las catecolaminas y facilitar la glucolisis. 8) Inhibir la expresin de GRK2 y aumentar la actividad de la adenilil ciclasa, lo que se traduce en un aumento de la funcin contrctil.
9) Disminuir la hiperfosforilacin del retculo sarcoplsmico y la liberacin de Ca2+ desde ste durante la distole, a la vez que aumentan la actividad de la SERCA2a; ambos efectos reducen la [Ca2+]i y mejoran la relajacin ventricular. 10) En pacientes con cardiomiopata dilatada los BBA bloquean los anticuerpos circulantes anti-receptores 1-adrenrgicos. 5.4. Efecto sobre el remodelado ventricular Los BBA mejoran el remodelado ventricular en pacientes con IM previo o con IC, disminuyendo los volmenes telesistlicos y telediastlicos, a la vez que aumentan la fraccin de ejeccin y los ndices de contractilidad de la pared ventricular21. Estos efectos, que se observan incluso en pacientes tratados con inhibidores de la enzima de conversin, contribuyen a la reduccin de la mortalidad observada en estos pacientes. 5.5. Insuficiencia cardiaca con funcin sistlica conservada Debido a la ausencia de datos, la utilizacin de BBA en estos pacientes es emprica y est basada sobre todo en el posible beneficio obtenido al disminuir la frecuencia cardiaca, controlar la presin arterial y mejorar la isquemia miocrdica. 6. -bloqueantes e infarto de miocardio Los BBA limitan el tamao del infarto, reducen las taquiarritmias potencialmente mortales, alivian el dolor y reducen el reinfarto y la mortalidad (20-25%) cardiaca y sbita. Por ello, los BBA estn recomendados en el tratamiento a largo plazo (de forma indefinida) en todos los pacientes que se recuperen del IM y que no presenten contraindicaciones. La reduccin de la mortalidad producida por los BBA era independiente de la edad, raza, frecuencia cardaca, fraccin de eyeccin, funcin renal o de la presencia de enfermedad pulmonar, diabetes tipo 1, EPOC o HTA. El beneficio a largo plazo es mayor en los pacientes de alto riesgo, p. ej., pacientes con IM importante o anterior, taquiarritmias ventriculares y ancianos. En pacientes con diabetes y enfermedad coronaria la administracin de BBA durante 3 aos reduca la mortalidad total (44%) y cardiaca (42%). En otro estudio realizado en pacientes diabticos con IM previo, se demostr que los BBA reducan la mortalidad a 1 ao (10% vs 23%). Sin embargo, los BBA siguen prescribindose menos de lo que se debera en esta poblacin quizs porque se piensa que podran empeorar la situacin metablica. El mecanismo responsable de su efecto beneficioso es desconocido, aunque se ha atribudo a su capacidad para revertir los efectos deletreos de aumento del tono simptico, as como a sus propiedades antihipertensivas, antianginosas y/o antiarrtmicas. Estos efectos parecen ser ms manifiestos con los BBA que no presentan ASI, a pesar de que son los que producen los mayores cambios en el perfil lipdico.
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7. Otras aplicaciones cardiacas Los BBA estn indicados en los pacientes con sospecha o diagnstico de diseccin artica para obtener un rpido control de la presin arterial. En pacientes con miocardiopata hipertrfica los BBA (propranolol, atenolol, metoprolol, sotalol o nadolol) han sido utilizados para aliviar los sntomas, mejorar la capacidad funcional, controlar la frecuencia cardaca y las arritmias y son tiles para tratar la insuficiencia cardiaca y prevenir la MCS. Tambin estn indicados en el tratamiento de la HTA perioperatoria, la isquemia y las arritmias identificadas en el pre/postoperatorio. 8. Efectos metablicos Los BBA no modifican los niveles plasmticos de glucosa o insulina en pacientes no diabticos en ayunas, ni aumentan la incidencia de hipoglucemia en pacientes diabticos tratados con insulina o hipoglucemiantes orales. Sin embargo, los BBA no selectivos inhiben los sntomas de hipoglucemia (temblor, ansiedad y palpitaciones; la sudoracin puede aumentar) y retrasan la recuperacin de la glucemia tras la administracin de insulina. Ello es debido a que inhiben la glucogenolisis y la liberacin de cido lctico y glicerol desde el msculo esqueltico, que constituyen el sustrato para la gluconeognesis heptica. Por tanto, en diabticos se prefieren los BBA 1-selectivos, que al, no modificar las respuestas 2-metablicas (ver Tabla 1), no retrasan de forma importante la recuperacin de la glucemia (Fig. 9). Adems, los BBA clsicos (atenolol y metoprolol) aumentan la incidencia de diabetes de reciente comienzo, algo que no ha sido demostrado con nebibolol o carvedilol, que incluso pueden mejorar la resistencia a la insulina. Los BBA son los nicos frmacos que disminuyen la mortalidad (23% vs. 10%) en diabticos con infarto de miocardio previo. Los BBA, en particular los no-selectivos, disminuyen la tolerancia al ejercicio. Ello es debido a que el bloqueo de los receptores 2 disminuye el aumento del flujo muscular esqueltico e inhibe las respuestas (gluconeognesis, glucogenolisis), mientras que el bloqueo de los receptores 1 disminuye el volumen minuto e inhibe la lipolisis y la liberacin de cidos grasos libres producidas por las catecolaminas durante el ejercicio. Los 1-selectivos no inhiben las respuestas metablicas y disminuyen menos la vasodilatacin de la musculatura esqueltica durante el ejercicio submximo, por lo que producen menos fatiga y disminuyen menos la tolerancia al ejercicio que los no selectivos. Los BBA incrementan los niveles plasmticos de triglicridos y VLDL-colesterol y disminuyen los de HDLcolesterol (en particular de la subfraccin HDL2) y el cociente HDL/(LDL + VLDL); los niveles de colesterol total y LDL-colesterol habitualmente no se modifican o aumentan. Los BBA 1-selectivos y el carvedilol no modifican los niveles plasmticos de triglicridos y colesterol e incluso pueden incrementar los de HDL-colesterol, siendo de elec-
Figura 9. Efecto de los BBA sobre la glucemia y la sensibilidad a la insulina
cin en hipertensos con hiperlipidemia. La importancia de estos cambios del perfil lipdico se desconoce, ya que a pesar de los cambios que producen en el perfil lipdico, los BBA reducen la progresin de las placas aterosclerticas en modelos animales y en pacientes con infarto de miocardio previo, propranolol y metoprolol no slo reducen el reinfarto, sino tambin el nmero de complicaciones aterosclerticas en cerebro y extremidades inferiores. Los BBA podran retrasar la progresin de la aterosclerosis y prevenir la rotura de la placa porque: a) Reducen el estrs de la pared vascular al disminuir la frecuencia y contractilidad cardiacas y la presin arterial sistlica. b) Reducen la permeabilidad endotelial para las lipoprotenas y el acmulo de LDL-colesterol en la pared vascular.
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c) Inhiben la proliferacin de la musculatura lisa vascular y el acmulo de Ca intravascular, d) Inhiben la agregacin plaquetaria que las catecolaminas producen en pacientes diabticos, con infarto de miocardio, angina inestable o accidentes cerebrovasculares. En situaciones de estrs, politraumatismos, hipotermia o en la fase temprana pos-IM, el aumento de catecolaminas circulantes estimula los receptores 2 y la actividad ATPasa-Na+/K+ - dependiente, de la membrana de las clulas musculares esquelticas, favoreciendo la captacin de K por las mismas. El resultado es una hipopotasemia que aumenta la incidencia de arritmias ventriculares y de muerte sbita en enfermos con IM previo. El bloqueo de la hipopotasemia podra ser otro mecanismo por el que, los BBA no selectivos, podran reducir la mortalidad post-IM. 9. Otros efectos 9.1. Hormonales El propranolol inhibe la conversin perifrica de tiroxina en triyodotirosina y disminuye los niveles de sta, a la vez que aumenta los de tiroxina y T3r. Adems, bloquea los signos del hipertiroidismo secundarios a la hiperactividad adrenrgica (taquicardia, ansiedad, temblor, nerviosismo), lo que explica su utilizacin en pacientes con crisis tireotxicas. 9.2. Oftalmolgicos Los receptores 1 regulan la produccin del humor acuoso, por lo que los BBA (betaxolol, carteolol, levobunolol y timolol), son frmacos de eleccin en el tratamiento del glaucoma de ngulo abierto. En forma de colirio, los BBA pasan a travs del canal lacrimo-nasal y se absorben a travs de las mucosas nasal y gastrointestinal. 9.3. Respiratorios En pacientes con asma o Enfermedad Obstructiva Pulmonar Crnica (EPOC) los BBA aumentan la resistencia de las vas areas y disminuyen el volumen mximo espiratorio expulsado en 1 seg (FEV1) y la capacidad vital. El riesgo de broncoconstriccin es menor con los BBA 1selectivos y sus efectos pueden revertirse ms fcilmente con agonistas 2-adrenrgicos (terbutalina, salbutamol). Por ello, en pacientes fumadores crnicos, con broncoespasmo o enfermedades pulmonares crnicas, los BBA de eleccin son los 1-selectivos a dosis bajas. Sin embargo, todos los BBA estn contraindicados en pacientes asmticos. 9.4. Efectos renales Los BBA aumentan las resistencias vasculares renales (disminuyen la presin arterial y el volumen minuto y facilitan el predominio del tono -adrenrgico vasoconstrictor) y disminuyen el flujo sanguneo renal y la velocidad de filtracin glomerular, pero no modifican la fraccin de filtracin. Estos efectos (que no aparecen con nadolol o carvedilol) no tienen trascendencia clnica en hipertensos con funcin
renal normal o deprimida, ya que no modifican los niveles plasmticos de creatinina. El bloqueo de los receptores 1adrenrgicos reduce tanto la secrecin basal de renina como la inducida tras depleccin de volumen (hemorragia, diurticos), por vasodilatadores o una dieta hiposdica. 9.5. Aplicaciones neuropsiquitricas Los BBA no-selectivos suprimen los sntomas somticos (palpitaciones, temblor, hipertensin arterial, sudoracin, diarrea) y psquicos de ansiedad (tensin, miedo, dificultad de concentracin, etc.). Los BBA son muy efectivos para suprimir la ansiedad pre/postoperatoria o situacional (hablar en pblico, realizar exmenes, conducir coches, tocar un instrumento, etc.) y, a diferencia de las benzodiacepinas, no producen sedacin, somnolencia, alteraciones del comportamiento, dependencia o abuso. Los BBA no-selectivos tambin son tiles en pacientes con temblor esencial o sintomtico (asociado a ansiedad, hipertiroidismo, agonistas -adrenrgicos, litio, metilxantinas, Prkinson, morfina o alcohol) y en el mioclono esencial familiar. La supresin del temblor es consecuencia del bloqueo de los receptores 2 localizados en la musculatura esqueltica. El propranolol mejora los sntomas del sndrome de retirada de narcticos y alcohol. La administracin profilctica de BBA sin ASI reduce la intensidad, duracin y frecuencia de los ataques de migraa. Sin embargo, no son tiles cuando el ataque ya ha comenzado. El mecanismo responsable implicara la supresin de la fase de vasodilatacin de los vasos extracraneales, la inhibicin de la liberacin de 5-HT o una accin estabilizadora de membrana que reducira la sensacin dolorosa. 9.6. BBA en la hipertensin portal Los BBA no selectivos reducen el flujo sanguneo esplcnico y la presin portal. Ello es debido a que el bloqueo de los receptores 1 reduce el volumen minuto y el de los receptores 2 produce una vasoconstriccin esplcnica a la que tambin colabora el aumento del tono -vasonstrictor. El propranolol reduce tambin el flujo a travs de las colaterales portosistmicas y disminuye el gradiente de presin portal y la presin de las varices esofgicas. La respuesta al propranolol es muy variable, respondiendo peor los pacientes con episodios previos de hemorragia por varices o con ascitis. La ausencia de respuesta al propranolol es posiblemente debida a un aumento de la resistencia de los vasos portocolaterales que atena la reduccin de la presin portal que acompaa el descenso del flujo esplcnico.
Farmacocintica
Existen importantes diferencias en las propiedades farmacocinticas de los BBA que vienen determinadas por el grado de liposolubilidad de su molcula (Tabla 4):
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1. BBA liposolubles. Estos TABLA 4. Propiedades farmacocinticas de los BBA frmacos (alprenolol, U.P.P. Semivida Va de Vd labetalol, metoprolol, Frmaco F (%) Tmax (h) Fr (%) (%) (h) (L/kg) eliminacin oxprenolol, propranoAlprenolol (a) 10 2 85 3-4 3.3 H 15 lol y timolol) se absorben de forma rpida y Atenolol (c) 55 2-4 <5 6-9 0.7-1.2 R 100 completa por va oral, Betaxolol (b) 85 2-4 50 18 8 H 15 pero se biotransforman en la pared intestinal y Bisoprolol (b) 85 1-4 33 9-12 3 H/R 50 en el hgado (efecto de Carteolol (c) 85 1-4 20-30 3-7 2.5/7 H/R 50-70 primer paso), por lo que Carvedilol (b) 25 1-3 95 6-10 1.5-2 H 1 su biodisponibilidad oral es baja (10-30%). Celiprolol (b) 50 1-3 22 4-6 -H/R 40 El efecto de primer paso Esmolol (c) -0.15 55 0.13 3.5 EP <1 es un fenmeno muy variable, lo que explica Labetalol (c) 20-40 2-4 50 4-8 3.2-13.5 H/R <5 las marcadas diferencias Metoprolol (a) 50 0.5-3 12 3-5 5.5 H 3 interindividuales en los niveles plasmticos (de Nadolol (c) 30 1-4 30 14-24 2.1 R 75 hasta 10-20 veces), efecNebivolol (b) 12-96 1-3 98 24 1.5 H <1 tividad y duracin de Oxprenolol (b) 25-60 0.5-1.5 80-90 1-3 1.3 H <5 sus acciones, porqu se precisan dosis menores Propranolol (a) 30 1-3 90-95 3-6 3.6 H <1 cuando se administran Timolol (b) 50-75 0.4-3 10 3-5 1.8-3.5 H/R 20 por va I.V. que por va oral y la necesidad de Liposolubilidad: (a) alta, (b) moderada y (c) baja; ajustar de forma indiviF: biodisponibilidad oral; Fr: Fraccin de frmaco que se elimina sin biotransformar por dual la dosis para alcanva renal; UPP: unin a protenas plasmticas; Tmax: tiempo hasta alcanzar las zar la respuesta terapuconcentraciones plasmticas mximas; Vd: volumen de distribucin; H: heptica; R: renal; EP: esterasas plasmticas. tica deseada. Se unen en una alta proporcin a protenas plasmticas y se difunden ampliamente, 2. BBA hidrosolubles (acebutolol, atenolol, carteolol, atravesando las barreras placentaria y hematoennadolol, sotalol). Se absorben de forma incompleceflica. Ello explica la alta incidencia de reacciota (50%) por va oral, pero apenas sufren efecto de nes adversas centrales que producen; por ello, en primer paso, por lo que sus niveles plasmticos pacientes con historia previa de depresin se depresentan pocas variaciones interindividuales. Se ben utilizar BBA hidrosolubles. Se biotransforman unen poco a protenas plasmticas, atraviesan mal casi en su totalidad en el hgado (a travs del citola barrera hematoenceflica, razn por la que precromo CYP2D6), eliminndose, el frmaco y sus sentan menos efectos indeseables centrales y una metabolitos, por va renal. Por ello, es necesario resemivida ms prolongada (nadolol). Se eliminan ducir la dosis en pacientes con hepatopatas graves por va renal sin apenas biotransformarse, por lo o con reduccin del flujo heptico (insuficiencia que su excrecin depende directamente de la vecardaca, ancianos, cirrosis). La rpida y marcada locidad de filtracin glomerular. Por tanto, en anbiotransformacin explica su corta semivida (1-5 cianos y en enfermos con insuficiencia renal debe h); sin embargo, tras 2-4 semanas de tratamiento reducirse la dosis administrada o administrarse un el sistema de biotransformacin heptica se satura, BBA liposoluble. lo que unido a la disminucin del volumen minuto 3. BBA lipo-hidrosolubles. Bisoprolol y celiprolol y del flujo sanguneo heptico aumentan su biodispresentan propiedades comunes a los dos grupos: ponibilidad oral hasta un 25-70%. Este aumento, buena disponibilidad oral (80-90%), atraviesan unido a que se acumulan en los terminales nermal la barrera hematoencefalica y presentan una vioso simpticos, explica por qu en tratamientos semivida prolongada (11-18 h). Se eliminan en un crnicos, la duracin del efecto -bloqueante (de50% por biotransformacin heptica y el resto por terminada por el tiempo en que la taquicardia inva renal sin biotransformar, lo que permite su uso ducida por el ejercicio est bloqueada) es muy suen pacientes con insuficicencia heptica y/o renal. perior a la semivida farmacocintica del frmaco.
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4. BBA de accin ultracorta. El esmolol es un BBA que se metaboliza rpidamente por esterasas eritrocitarias, siendo su semivida es de 9 minutos, razn por lo que sus efectos teraputicos o adversos, desaparecen al cabo de 30 minutos. Por va I.V. es un frmaco til para controlar taquicardias supraventriculares y la taquicardia e hipertensin perioperatorias (asociada a laringoscopia, intubacin traqueal o intervenciones quirrgicas), la cardiotoxicidad por cocana, las crisis tireotxicas o para predecir la tolerancia oral a los BBA en pacientes con cardiopata isqumica. Los BBA ms cardioselectivos (bisoprolol, nebivolol), los vasodilatadores (carvedilol, nebivolol), los que presentan una semivida ms prolongada (nadolol, carvedilol, bisoprolol) y las formulaciones de liberacin retardada son de eleccin en el tratamiento de los pacientes hipertensos o con angina de pecho.
Nerviosos: insomnio, parestesias, cefaleas, fatiga, depresin, cansancio, mareos y pesadillas nocturnas. Estas reacciones adversas son ms marcadas con los BBA liposolubles, y menos frecuentes con los hidrosolubles, evitando administrarlos por la tarde. En algunos pacientes, la fatiga puede estar relacionada con la reduccin de flujo sanguneo en la msculatura esqueltica; en otros casos puede ser secundaria a un efecto sobre el SNC. Digestivos: nuseas, estreimiento o diarrea. El labetalol produce hepatopatas e incluso necrosis heptica. Respiratorios: los BBA producen una intensa broncoconstriccin que contraindica su utilizacin en pacientes asmticos. Estos efectos son ms marcados con los BBA no-selectivos, que pueden producir una grave broncoconstricccin que responde slo a la administracin de altas dosis de agonistas 2-adrenrgicos o de teofilina. Metablicos: los BBA no selectivos pueden aumentar los niveles plasmticos de triglicridos y VLDL-colesterol y disminuyen los niveles de HDL- colesterol. Tambin aumentan los niveles plasmticos de cido rico. Estos cambios no aparecen con los BBA 1-selectivos y con carvedilol o nebivolol. Sin embargo, desconocemos la repercusin clnica de estos cambios. Impotencia: su incidencia es muy variable, siendo menor con los BBA selectivos o carvedilol y no aparece con nebivolol. Otras reacciones: erupciones cutneas. Sndrome de retirada: la supresin brusca del tratamiento con BBA puede producir un sndrome de retirada que en hipertensos cursa con HTA, taquicardia, diaforesis, ansiedad y temblor y en pacientes con cardiopata isqumica puede producir angina o infarto de miocardio. Este cuadro, que se ha atribuido a un aumento en el nmero de receptores y de la agregacin plaquetaria durante el tratamiento con un BBA, es menos marcado con los que presentan una semivida ms prolongada. Por tanto, el tratamiento antihipertensivo o antianginoso con un BBA se discontinuar siempre de forma gradual, recomendando al paciente restringir el ejercicio fsico durante ese periodo.
Reacciones adversas
Los BBA producen reacciones adversas que son predecibles, por lo que podemos de antemano excluir aquellos pacientes en los que estn contraindicados. Las principales reacciones adversas son: Cardiovasculares: pueden producir hipotensin, bradicardia, bloqueo A-V, disfuncin sinusal e insuficiencia cardiaca. Estos efectos se observan principalmente en pacientes con disminucin de la funcin del nodo sinusal y de la conduccin a travs del ndulo A-V y rara vez al administrar un BBA por va I.V. a pacientes con IM o por va oral a pacientes con IC crnica. Los BBA selectivos o con ASI deprimen menos la frecuencia sinusal, por lo que seran de eleccin en hipertensos con bradicardia en reposo o en ancianos; sin embargo, pueden incrementar la frecuencia cardaca cuando el tono simptico es bajo (en reposo, durante el sueo), estando contraindicados en pacientes con angina nocturna y en hipertiroideos. En el sndrome de Wolff-Parkinson-White, los BBA deprimen el nodo AV, pero apenas si modifican la va accesoria; por ello, si el cuadro se asocia a fibrilacin auricular, los BBA podran aumentar la conduccin antergrada a travs de la va accesoria y, por tanto, la frecuencia ventricular. Los BBA pueden producir calambres, sensacin de frio o cansancio en las extremidades, propiciar el fenmeno de Raynaud y empeorar los sntomas en pacientes con enfermedad perifrica vascular grave. Este aumento del tono vascular es ms marcado con los BBA no selectivos, que bloquean los receptores 2-vasodilatadores y 1-cardiacos (disminuyen el volumen minuto), y producen un predominio del tono -vasoconstrictor, que con los 1-selectivos. La reduccin de los flujos regionales es mnima con los BBA que presentan propiedades vasodilatadoras (carvedilol, nebivolol).
Contraindicaciones
Los BBA estn contraindicados en enfermos con asma o EPOC y broncoespasmo, bradicardia (45 lpm), enfermedad del seno, bloqueo seno-auricular, bloqueo A-V de segundo o tercer grado (PQ > 0.24 seg), insuficiencia cardiaca descompensada (que requiere la administracin I.V. de frmacos inotrpicos positivos), hipotensin (PAS < 90 mm Hg), choque cardiognico o estenosis artica.
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La dosis de BBA debe reducirse 24 horas antes de realizar ciruga mayor pues bloquean los reflejos cardiovasculares simpticos y deprimen la contractilidad y frecuencia cardaca, a la vez que potencian las acciones cardiodepresoras de los anestsicos generales. Se utilizarn con precaucin en pacientes con EPOC sin actividad broncoespstica, diabetes insulino-dependiente, vasculopatas perifricas o bloqueo AV de primer grado.
-adrenrgicos (ergotamina, fenilefrina), includos en numerosos preparados antigripales. Los antiinflamatorios no esteroideos, en particular la indometacina, reducen el efecto antihipertensivo de los BBA por inhibir la sntesis de prostaciclina (PGI2) y producir retencin de Na. El esmolol aumenta la digoxinemia y retrasa la recuperacin del bloqueo neuromuscular producido por la succinilcolina, mientras que la morfina aumenta hasta en un 50% los niveles plasmticos de esmolol.
Interacciones farmacolgicas
1. Farmacocinticas La biodisponibilidad oral de propranolol y metoprolol disminuye cuando se asocian a anticidos que contienen sales de aluminio o a colestiramina. La biodisponiblidad, los niveles plasmticos y la semivida de los BBA liposolubles aumenta cuando disminuye el flujo sanguneo heptico (IC, ancianos, cirrosis) o se administran frmacos que inhiben su biotransformacin heptica (cimetidina, hidralazina, anticonceptivos orales, verapamilo). Por el contrario, los inductores enzimticos (tabaco, barbitricos, alcohol, rifampicina) disminuyen la biodisponibilidad, los niveles plasmticos y la semivida de estos BBA. En estas situaciones deben utilizarse BBA hidrosolubles, que apenas sufren biotransformacin heptica. La biodisponibilidad de los BBA hidrosolubles disminuye en presencia de ampicilina y de antinflamatorios no esteroideos. Propranolol y metoprolol reducen el volumen minuto y el flujo sanguneo heptico y retrasan su biotransformacin heptica y la de otros frmacos que se biotransforman en el hgado (teofilina, lidocana, verapamilo), aumentando sus niveles plasmticos y la incidencia de reacciones adversas. Los niveles plasmticos de propranolol aumentan cuando se asocia a diltiazem, clorpromazina o furosemida y disminuyen en hipertiroideos. Los BBA reducen la excrecin urinaria de digoxina; esta interacin no se observa con el nadolol y el carvedilol, que aumentan el flujo renal. 2. Farmacodinmicas Los BBA potencian los efectos de otros frmacos antihipertensivos y la reduccin de la presin arterial producida por nitratos, fenotiazinas, antidepresivos tricclicos y anestsicos generales (halotano, fluotano) e inhiben la taquicardia refleja inducida por diversos vasodilatadores. Tambin potencian las acciones cardiodepresoras de los anestsicos generales. La asociacin de BBA y antagonistas del Ca o antiarrtmicos del grupo I incrementa el riesgo de hipotensin, bradicardia, bloqueo A-V y depresin de la contractilidad cardivaca. La digoxina aumenta el riesgo de bradicardia y bloqueo A-V. Los BBA no selectivos potencian la hipoglucemia inducida por antidiabticos orales o insulina y el efecto hipotensor de la primera dosis producido por los bloqueantes -adrenrgicos, as como la respuesta vasoconstrictora e hipertensora de los agonistas
Perspectivas futuras de los BBA

Desde su introduccin hace ya 50 aos, los BBA han ocupado un importante papel en el tratamiento de diversas enfermedades cardiovasculares, tales como la hipertensin arterial, la cardiopata isqumica, las arritmias y la insuficiencia cardiaca. Sin embargo, los BBA son una familia de frmacos que presentan importantes diferencias entre s que deben ser consideradas en cada situacin clnica. Como norma general, el BBA de eleccin es el que tiene un beneficio demostrado en una situacin clnica concreta. En los ltimos aos, el atenolol y los BBA de primera generacin han perdido su papel como primer escaln de tratamiento de la HTA, pero siguen ocupando un papel muy importante en el tratamiento de los pacientes con cardiopata isqumica, insuficiencia cardiaca o arritmias cardiacas, as como en la prevencin secundaria del infarto de miocardio. A pesar de que en los ltimos aos ha aumentado de forma progresiva su utilizacin, en nuestro medio, los BBA se utilizan menos de lo esperado y pensamos que este curso podra facilitar el uso racional de los BBA en la prctica clnica.
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II. BETABLOQUEANTES EN CIRUGA NO CARDIACA

E. Alegra Ezquerra, E. Alegra Barrero, A. Alegra Barrero
Introduccin
Las complicaciones cardiovasculares aterotrombticas (sobre todo infarto agudo de miocardio y mortalidad cardiovascular) no son infrecuentes en pacientes sometidos a intervenciones vasculares importantes y a otras operaciones de riesgo. Tambin es una complicacin postoperatoria frecuente, aunque de menor riesgo, la fibrilacin auricular. Las causas de ambas son dobles: por un lado la sobrecarga cardiaca que suponen la anestesia y la intervencin; por otro, la posible existencia previa de enfermedad cardiaca (frecuente en pacientes con arteriopata perifrica o aneurismas) no descubierta o asintomtica o de factores de riesgo de desarrollarla. Tanto las complicaciones cardiovasculares aterotrombticas como la fibrilacin auricular postoperatorias estn muy relacionadas con la activacin del sistema nervioso simptico. De ah que sea fisiopatolgicamente plausible y clnicamente lgico, intentar prevenirlas bloqueando dicho sistema, en concreto con betabloqueantes. La presente revisin pretende poner al da los datos clnicos, las directrices y la aplicacin prctica de los betabloqueantes en el periodo perioperatorio de intervenciones no cardiacas.
aortocoronaria y al 50% en la ciruga valvular4,5- es poco frecuente en intervenciones no cardiotorcicas. Aunque escasos, los estudios reportan frecuencias entre 0,2% en ciruga ortopdica y 0,8% en neurociruga6,7; en las intervenciones vasculares es ms frecuente, con incidencias de 4% en ciruga arterial perifrica8 y hasta del 10% en la reparacin quirrgica de los aneurismas abdominales9. El riesgo principal en estos casos es el ictus isqumico, cuya incidencia se duplica si se desarrolla fibrilacin auricular10. Patogenia La isquemia miocrdica y la trombosis coronaria son las causas inmediatas principales del infarto de miocardio preoperatorio. A la isquemia contribuyen principalmente la hipoxia (que disminuye el aporte de oxgeno al miocardio) y el aumento del consumo de oxgeno causado por la liberacin de catecolaminas y cortisol relacionada con el trauma quirrgico entendido en sentido amplio (traumatismo tisular, anestesia, dolor, anemia, hipoglucemia, etc). La trombosis coronaria, por su parte, se atribuye a fenmenos reolgicos tambin relacionados con las catecolaminas, la situacin de hipercoagulabilidad y la liberacin de factores inflamatorios durante la intervencin3. En la gnesis de la fibrilacin auricular postoperatoria intervienen otros factores diferentes, varios de los cuales no estn relacionados directamente con el sistema simptico. Entre ellas pueden citarse complicaciones isqumicas o funcionales cardiacas, infecciones, episodios hipotensivos, anemia, diselectrolitemias, acidosis, hipoxia, fiebre y otros7.
Complicaciones cardiovasculares postoperatorias

Incidencia Se calcula que la incidencia de infarto agudo de miocardio en ciruga no vascular es de un 0,3-0,5% aproximadamente, pero puede llegar al 3% en intervenciones vasculares importantes1. An ms elevada es la incidencia de infartos silentes puestos de manifiesto por elevaciones de troponina2 o aparicin de ondas Q, que alcanza hasta el 10-25% en la ciruga vascular3. Por su parte, la fibrilacin auricular postoperatoria -importante problema en ciruga cardiaca, en la que su incidencia puede llegar al 30% en las operaciones de derivacin
Evaluacin del riesgo

La evaluacin del efecto preventivo de cualquier procedimiento que pretenda reducir un determinado riesgo, debe partir del clculo de ste en la poblacin a la que se pretende aplicar aqul. En el caso de las intervenciones quirrgicas no cardiacas este riesgo tiene un doble origen:
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TABLA 1. Gradacin del riesgo cardiaco (mortalidad cardiaca o infarto de miocardio en los primeros 30 das) en las intervenciones quirrgicas extracardiacas11
Bajo (<1%) Mama Odontolgicas Endocrinolgicas Oftalmolgicas Ginecolgicas Reconstructivas Ortopdicas (menores) Urlogicas (menores) Intermedio (1-5%) Abdominales Cartidas Angioplastia perifrica AAA (reparacin endovascular) Cabeza y cuello Neurolgicas Ortopdicas (mayores) Urolgicas (mayores) Pulmonares Trasplante de rin e hgado
a) el riesgo de complicaciones cardiacas inherente a la intervencin a practicar; y b) el riesgo cardiovascular del propio paciente. Por eso, debe evaluarse por separado desde estos dos puntos de vista. Riesgo de complicaciones cardiacas de las intervenciones extracardiacas En lo que respecta a la estratificacin del riesgo de complicaciones cardiovasculares en la ciruga no cardiaca, las intervenciones se clasifican en tres grupos (Tabla 1)11. La ciruga vascular, escenario en el que -como ms adelante se detalla- se han realizado casi todos los estudios con betabloqueantes, est incluida en el grupo de riesgo alto. Riesgo del paciente El riesgo de sufrir una complicacin cardiaca durante una intervencin extracardiaca est en relacin fundamentalmente con la existencia de patologa cardiaca previa o de factores de riesgo de la misma12. La consideracin de paciente de alto riesgo es fcil de detectar con parmetros clnicos sencillos. Se consideran pacientes de alto riesgo los que tienen angina de pecho, infarto de miocardio antiguo, insuficiencia cardiaca, antecedentes de ictus o accidente isqumico transitorio, insuficiencia renal o diabetes avanzada1,11. Ms discutida ha sido la estratificacin del riesgo en pacientes sin antecedentes de enfermedad cardiovascular. Hay algunos parmetros o procedimientos simples que permiten predecir el riesgo, entre ellos la capacidad funcional13,14, los pptidos natriurticos15 y el electrocardiograma16. Las directrices de prctica clnica sobre los diferentes procedimientos de imagen para la evaluacin de la funcin ventricular o la induccin y deteccin de isquemia en el preoperatorio se limitan a sealar las mismas indicaciones que en otros contextos, en funcin del riesgo basal de los pacientes. En concreto, las consideran indicadas en pacientes
que van a someterse a una intervencin de alto riesgo y tienen ms de dos o tres de los factores de riesgo mencionados antes11,17. Alto (>5%) La disponibilidad de nuevas tcAorta nicas quiz deba hacer cambiar Vasculares (mayores) este planteamiento18. En cuanto Vascular perifrica a la coronariografa preoperatoria, solamente est indicada preoperatoriamente en los pacientes en quienes lo estara fuera de esta circunstancia segn los antecedentes o los resultados de los estudios incruentos11. De hecho, no se ha demostrado que la revascularizacin coronaria profilctica en pacientes de alto riesgo con enfermedad coronaria mejore los desenlaces tras intervenciones vasculares importantes en comparacin con el tratamiento mdico adecuado19.
Betabloqueantes para la prevencin de complicaciones aterotrombticas perioperatorias

Fundamento La anestesia y la intervencin quirrgica aumentan la actividad simptica y la liberacin de catecolaminas. La traduccin clnica evidente es el aumento de la presin arterial y de la frecuencia cardiaca3,20,21. Ello llev a aplicar betabloqueantes durante la intervencin para frenar dicha hiperactividad simptica. Inicialmente se utilizaron betabloqueantes de accin breve por va endovenosa u oral para estabilizar la situacin cardiovascular en la propia operacin y el postoperatorio inmediato, documentndose disminuciones del consumo de oxgeno y de la isquemia miocrdica, as como prevencin de la hipertensin y la taquicardia relacionadas con la anestesia y las intervenciones22-24. Posteriormente se emprendieron ensayos clnicos aleatorizados con frmacos diversos. A la hora de analizar y comparar los resultados de los diversos estudios clnicos realizados, deben tenerse en cuenta diversos factores que influyen sobre los efectos de los betabloqueantes, resumidos en la Tabla 2 y que sern objeto de atencin en la discusin que sigue. Estudios retrospectivos y de casos y controles El ms numeroso fue el de Lindenauer et al, que estudiaron retrospectivamente los desenlaces de 782.969 pacientes sometidos a intervenciones extracardiacas importantes, de los que el 85% no tenan contraindicacin para tratamiento con betabloqueantes aunque solamente se les administr al 18%; el riesgo preoperatorio se etiquet de bajo en el 14%
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BETABLOQUEANTES EN CIRUGA NO CARDIACA
TABLA 2. Factores a considerar al analizar los resultados de los estudios sobre betabloqueantes preoperatorios
Caractersticas de la poblacin estudiada Riesgo de la intervencin Riesgo de los pacientes Tratamiento previo con betabloqueante Caractersticas del betabloqueante estudiado Duracin de accin Dosis Pauta de administracin del betabloqueante Va de administracin Intervalo entre el inicio del tratamiento y la intervencin Duracin del tratamiento Resultado del tratamiento betabloqueante Frecuencia cardiaca alcanzada Porcentaje de abandonos Protocolo del estudio Periodo de seguimiento Definicin de los desenlaces
los pacientes y de alto en el 44%. El resultado mostr que los betabloqueantes disminuan significativamente el riesgo de mortalidad en los pacientes de alto riesgo pero la aumentaban en los de bajo riesgo25. En cambio, Kaafarani et al en un estudio de casos y controles menos numeroso (238 pacientes tratados con betabloqueante y 408 controles emparejados) sometidos a intervenciones de riesgo bajo o moderado, encontraron aumento de la mortalidad y del infarto con los betabloqueantes, que se achac a la elevada frecuencia cardiaca que presentaban26. Otro estudio de cohortes demostr que las dosis altas de betabloqueantes y las frecuencias cardiacas bajas se relacionaban significativamente con menor: mortalidad, liberacin de troponinas e isquemia perioperatoria en 272 pacientes intervenidos de ciruga vascular27. Estudios prospectivos Se han realizado siete estudios aleatorizados de tratamiento preoperatorio con betabloqueantes en pacientes sometidos a intervenciones importantes, sobre todo vasculares, que han analizado la morbimortalidad cardiovascular. Sus caractersticas y resultados principales pueden consultarse en revisiones especficas11,28 y se describen brevemente a continuacin. El estudio McSPI incluy a 200 pacientes de alto riesgo (antecedentes coronarios o ms de dos factores de riesgo) tratados aleatoriamente con placebo o atenolol endovenoso inmediatamente antes de la operacin (40% vascular) y
durante una semana despus por va oral a dosis fijas. La mortalidad a los seis meses se redujo a la mitad29. En el estudio DECREASE I se incluyeron 112 pacientes seleccionados (ecocardiograma con dobutamina positivo) intervenidos de ciruga vascular tratados con placebo o bisoprolol desde 7 das antes de la intervencin hasta un mes despus, con titulacin de la dosis para conseguir frecuencias cardiacas menores de 60 lpm. La variable primaria (mortalidad cardiaca o infarto) a los 30 das se redujo del 34% al 3,4%30. Este mismo grupo ha publicado despus otros estudios similares en pacientes de alto riesgo no seleccionados con resultados igualmente positivos con bisoprolol frente a placebo31. Con metoprolol se han realizado dos estudios similares, el POBBLE32 y el MaVS33 en 103 y 496 pacientes, respectivamente, no seleccionados intervenidos de ciruga vascular tratados con placebo o el citado betabloqueante iniciado el da anterior a la operacin y continuado durante una semana despus. En ninguno de los dos se observ efecto beneficioso significativo sobre la mortalidad ni el infarto a los 30 das ni los seis meses en el segundo de ellos. Otro estudio con metoprolol, el DIPOM, circunscrito a 921 pacientes diabticos con inicio del tratamiento 18 horas antes de la ciruga (solamente un 7% vascular) tampoco encontr efectos favorables a los 30 das ni a los 18 meses de seguimiento34. El estudio BBSA analiz el efecto de bisoprolol iniciado el da anterior a intervenciones bajo anestesia epidural en 219 pacientes con cardiopata isqumica o ms de dos factores de riesgo; la dosis se titul segn la frecuencia cardiaca en el postoperatorio hasta el dcimo da. La escassima incidencia de complicaciones cardiovasculares graves impidi comparar los desenlaces entre los grupos de tratamiento betabloqueante y de placebo35. El ms numeroso de los estudios realizados con betabloqueantes preoperatorios ha sido el POISE, que compar placebo con metoprolol iniciado tres horas antes de la intervencin y continuado durante un mes a dosis fijas en 8.351 pacientes de alto riesgo por tener cardiopata isqumica, otra manifestacin aterosclertica o tres o ms factores de riesgo o intervenirse de ciruga vascular (41% de ellos). Se document reduccin significativa del riesgo de infarto de miocardio (cociente de riesgos [CR] = 0,73; intervalo de confianza [IC] al 95% de 0,60 a 0,89) pero aumento del riesgo de ictus (CR = 2,17; IC al 95% de 1,26 a 3,74) y de mortalidad (CR =1, 33; IC al 95% de 1,03 a 1,74) a los 30 das. Ello se traduce en la prevencin de 15 infartos por cada 1000 pacientes tratados al precio de causar 8 decesos y 5 ictus en el periodo de 30 das tras la intervencin36. La probable explicacin de este efecto bifronte es que dosis excesivamente altas de metoprolol administradas solamente 2-4 horas antes de la intervencin reduciran de forma importante la frecuencia cardiaca y la presin arterial, lo que protegera frente al infarto pero reducira de forma excesiva el flujo cerebral aumentando el riesgo de ictus.
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Metanlisis Los metanlisis de los citados estudios estn lastrados por la gran desproporcin de tamao entre el estudio POISE y el resto, lo que ha trado como consecuencia que los resultados de los mismos remeden los del citado estudio y sus inherentes deficiencias de diseo antes comentadas37. Por eso se han realizado anlisis incluyendo o no dicho estudio37-39. Adems, los estudios realizados son muy heterogneos. En el contexto perioperatorio se han evaluado al menos ocho betabloqueantes distintos, administrados por diferentes vas y formas (oral, liberacin prolongada, inyeccin endovenosa, perfusin), inicindose desde semanas antes de la intervencin hasta en la propia induccin anestsica. El resumen de los mismos pone de manifiesto algunas conclusiones y controversias38. La primera es que, en general, los betabloqueantes reducen la mortalidad en pacientes sometidos a ciruga no cardiaca de alto riesgo mientras que tienen poco o ningn efecto en los casos de bajo riesgo39. Tambin queda patente la directa relacin entre la reduccin de las complicaciones cardiacas y la frecuencia cardiaca alcanzada, lo que viene a significar que el riesgo de complicaciones cardiovasculares perioperatorias est directamente asociado con la taquicardia25,30,38,40. En lo que respecta a los betabloqueantes ms aconsejables en esta indicacin, parece que los betabloqueantes de accin prolongada (atenolol y bisoprolol bsicamente) reduciran en un 10% ms el infarto y la mortalidad en comparacin con los de accin breve (metoprolol, carvedilol)38,41; el esmolol por va endovenosa sera el que menos efectos adversos causara40. En algunos estudios pareci que los efectos cardioprotectores de los betabloqueantes en el postoperatorio solamente seran evidentes en pacientes que no los tomaban previamente42, mientras que otros han demostrado que suspenderlos antes de la operacin en los pacientes ya tratados43 o la fase inicial del postoperatorio aumenta la mortalidad44. En cuanto a cul es el momento ideal para iniciar el tratamiento, desde luego no parece lo mejor hacerlo el da anterior, salvo que se utilicen formas de accin corta o endovenosa. Se ha demostrado que el inicio del tratamiento al menos una semana antes de la intervencin se asocia con menor frecuencia cardiaca y mejores desenlaces en comparacin con hacerlo con una antelacin de menos de una semana45.
betabloqueantes podran incrementar las complicaciones cerebrovasculares, se ha confirmado en un estudio que los betabloqueantes no tienen efecto ni favorable ni perjudicial sobre la incidencia de ictus isqumicos en pacientes intervenidos de ciruga no cardiaca47.
Recomendaciones de las directrices de prctica clnica

El resumen de las directrices de prctica clnica sobre tratamiento preoperatorio con betabloqueantes puede formularse como exponemos a continuacin11,28,38 (Tabla 3). Los pacientes en quienes estn indicados los betabloqueantes para prevenir complicaciones cardiovasculares deben tomarlos tambin para prevenirlas durante una operacin importante: si ya lo hacen deben continuar con el tratamiento y no suspenderlo en el postoperatorio salvo complicaciones hemodinmicas; si no, deben prescribrseles salvo contraindicacin o razn fundada que los desaconseje. Se incluyen en este grupo los pacientes en quienes se documenta isquemia en estudios previos (cuyas indicaciones especficas TABLA 3. Resumen de las recomendaciones sobre tratamiento betabloqueante previo a intervenciones vasculares o importantes
Indicacin S Pacientes que ya lo vienen tomando Pacientes que deberan tomarlo (cardiopata isqumica, disfuncin sistlica) Pacientes en quienes se demuestra isquemia en estudio preoperatorio Generalmente s Pacientes con ms de dos factores de riesgo cardiovascular Generalmente no Pacientes sin factores de riesgo cardiovascular significativos Momento de iniciarlo Si el paciente ya lo toma Continuar Ajustar dosis para FC basal = 50-60 lpm Si el paciente ya lo toma Comenzar bisoprolol (5 mg) una semana antes de la operacin Aumentar dosis hasta FC basal = 50-60 lpm Si la operacin es urgente Valorar esmolol e.v. si FC > 100 lpm
Betabloqueantes para la prevencin de la fibrilacin auricular perioperatoria

Las mismas consideraciones que para la prevencin del infarto o la mortalidad cardiaca serviran para la prevencin de la fibrilacin auricular postoperatoria con betabloqueantes, aunque no hay estudios formales al respecto. En algunos estudios se ha demostrado efecto favorable sobre la prevencin de la fibrilacin auricular con metoprolol46. Tras la preocupacin surgida en algunas series de que los
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Modificado de ref. 11 y 28
no cabe discutir aqu y pueden encontrarse en las guas11,28). Hay pacientes sin indicaciones formales para el tratamiento betabloqueante pero con elevada probabilidad de complicaciones cardiovasculares en funcin de la presencia de varios factores de riesgo principales. En ellos podra valorarse la prescripcin de tratamiento betabloqueante exclusivamente para la intervencin. En los pacientes de bajo riesgo no deben prescribirse betabloqueantes previamente a ninguna intervencin aunque sea de riesgo11,28,38 (Fig. 1). Si un paciente necesita tomar un betabloqueante previamente a una operacin, debe iniciarse varios das antes para evitar hipotensiones durante la intervencin, frecuentes si se inici el tratamiento demasiado cerca de la operacin y no hubo tiempo de titular la dosis. En cuanto al frmaco a utilizar, metoprolol y, sobre todo, bisoprolol son los que ms experiencia han acumulado. Las dosis de inicio de bisoprolol desde 5 mg/da en una sola toma, titulando la dosis para alcanzar frecuencias cardiacas en reposo de 60 lpm. Figura 1. Esquema del manejo preoperatorio del tratamiento betabloqueante en ciruga no cardiaca11,28,38
Situacin del paciente
Inestable
Riesgo alto1
Riesgo intermedio2
Riesgo bajo
Estudio completo Optimizar tratamiento
Si ya lleva B: - seguir con el B - cambiar a esmolol por va e.v.3 - o aadir esmolol por va e.v.3
Si no toma B: - iniciar bisoprolol 1 semana antes - o utilizar esmolol por va e.v.3
No tratamiento B
Antecedentes de infarto, accidente cerebrovascular, arteriopata perifrica o insuficiencia cardiaca o dos o ms factores de riesgo: diabetes, hipertensin arterial, dislipidemia, tabaquismo, insuficiencia renal. 2 Uno de los citados factores de riesgo. 3 y continuar con bisoprolol por va oral en el postoperatorio (riesgo alto).
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III. BETABLOQUEANTES EN HTA

V. Bertomeu Martnez, J. Castillo Castillo
Introduccin
La base fisiopatolgica que sustenta el uso de betabloqueantes (BB) como tratamiento farmacolgico de la hipertensin arterial (HTA) en su ms amplio espectro se basa principalmente en sus efectos inhibidores sobre el sistema nervioso simptico (SNS). Su eficacia antihipertensiva qued demostrada en los primeros ensayos realizados en los cuales se observ una reduccin de eventos cardiovasculares. Sin embargo, la introduccin de otros grupos farmacolgicos ha puesto en duda la eficacia de los BB para el tratamiento de la HTA no complicada, por lo que las actuales recomendaciones limitan su uso en este contexto, aunque mantiene un papel relevante en las situaciones en las que la HTA se asocia a cardiopata isqumica, insuficiencia cardiaca y fibrilacin auricular. El objetivo del presente captulo es aportar una visin actualizada del papel de los BB para el tratamiento de la HTA a travs de una revisin de las bases fisiopatolgicas que apoyan su uso, los mecanismos de los diferentes frmacos, la eficacia en los distintos escenarios de la HTA y las indicaciones en cada uno de ellos.
en el aumento de las cifras de tensin arterial, desarrollo de dao subclnico de rgano diana y evolucin de la enfermedad cardiovascular establecida (Fig. 1).
Figura 1. Papel de la activacin del sistema nervioso simptico en el continuum cardiovascular.
Eventos CV: Eventos cardiovasculares Adaptado de Grassi G1
Activacin simptica en la aparicin y desarrollo de hipertensin arterial

El concepto de que la HTA se debe en parte a alteraciones en los mecanismos de regulacin simptica responsables de mantener la homeostasis de la misma ha sido consistentemente apoyado por estudios experimentales y clnicos durante dcadas. Esto ha permitido reconocer en la activacin del SNS uno de los mecanismos ms importantes involucrados en la aparicin de HTA1. Las ltimas evidencias sugieren que la activacin simptica tiene un papel directo tanto en fases precoces de la HTA como en estadios avanzados de enfermedad cardiovascular establecida a travs de la mecanismos directamente implicados
Hiperactivacin simptica en estadios precoces de la hipertensin arterial En los ltimos aos se han desarrollado diversas investigaciones en torno al papel que juega la activacin simptica en la patognesis de la HTA. En pacientes con una cifras de tensin arterial borderline o que presentan una elevacin ligera ya existe una elevacin de los niveles plasmticos de norepinefrina paralelos a un aumento de la frecuencia cardiaca y un aumento de la actividad simptica a nivel nervioso2. La hiperactivacin simptica es proporcionalmente mayor en estadios ms avanzados de HTA, como la HTA complicada1,3, y es un determinante fundamental del perfil circadiano de la tensin arterial y de la variabilidad de la misma, hecho puesto de manifiesto por diversos estudios que relacionan la hiperactivacin simptica con
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un menor descenso nocturno de tensin arterial y con un patrn raiser4. Hiperactivacin simptica y dao subclnico de rgano diana El papel que la hiperactivacin simptica juega en la gnesis de dao subclnico de rgano diana ha sido puesta de manifiesto por diversos estudios experimentales, tanto en humanos como en animales. En este sentido se ha establecido una relacin directa entre el aumento de la actividad adrenrgica y el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda independientemente de las cifras de tensin arterial5,6. El hecho de que los niveles de noradrenalina se relacionen con el riesgo de desarrollar hipertrofia ventricular izquierda sugiere una relacin de causa efecto7. Adems, a nivel vascular, la hiperactivacin simptica juega un papel importante en la gnesis de dao vascular contribuyendo a una prdida de distensibilidad y compliance8. Hiperactivacin simptica y enfermedad cardiovascular establecida La hiperactivacin simptica juega un rol fundamental en el desarrollo y evolucin de la enfermedad cardiovascular establecida. Varios estudios han mostrado un incremento de la actividad simptico-adrenrgica en diferentes contextos clnicos como sndrome coronario agudo, ictus o insuficiencia cardiaca, en los cuales guarda una relacin estrecha e independiente con el pronstico de la enfermedad9-11. En el caso concreto de la insuficiencia cardiaca esta activacin es directamente proporcional al estadio de la enfermedad, de forma que es ms intensa en fases ms avanzadas de la misma12, siendo una de las razones fundamentales de la eficacia del tratamiento betabloqueante en este contexto.
lativamente cardioselectivo, pero con un notable antagonismo sobre el receptor 2 adrenrgico a altas dosis. Este hecho imposibilita la extrapolacin de estos resultados a frmacos con mayor selectividad sobre el receptor 1 (bisoprolol) o con actividad vasodilatadora (nebivolol o carvedilol). El descenso de la tensin arterial se relaciona fundamentalmente con el bloqueo de los receptores 1 adrenrgicos a nivel cardiaco y renal. Uno de los mecanismos principales, a travs de los cules los BB exhiben un efecto hipotensor, es la reduccin del gasto cardiaco secundario al descenso de la frecuencia cardiaca y del volumen latido. A nivel renal existen receptores 1 adrenrgicos, que en respuesta a diversos estmulos, activan sistema renina-angiotensina-aldosterona (Fig. 2). El bloqueo de estos receptores por los frmacos BB promueve una prdida de sal y agua que trae como resultado el descenso de volemia y de presin sangunea. Adicionalmente, los BB ejercen acciones a nivel del sistema nervioso central (fundamentalmente los ms liposolubles), provocan un reajuste de los barorreceptores, bloquean los receptores 2 presinpticos (favorecedores de la liberacin de noradrenalina) y aumentan la sntesis endotelial de xido ntrico (nebivolol). Figura 2. Relacin del sistema nervioso simptico y del sistema renina-angiotensiva-aldosterona. En lnea punteada se
expresan vas de inhibicin; en lnea punteada slida, vas de estimulacin
Clasificacin y mecanismo de accin de los frmacos betabloqueantes

La base fisiopatolgica que sustenta el uso de BB en el caso concreto de la HTA y en la enfermedad cardiovascular ampliamente considerada, se basa principalmente en sus efectos inhibidores sobre el SNS (Tabla 1). Existen tres generaciones de BB disponibles para el uso clnico. La primera generacin (p.ej. propanolol) bloquea ambos receptores betaadrenrgicos (1 y 2), por lo que no son cardioselectivos. La segunda generacin de BB (p.ej. metoprolol, atenolol o bisoprolol) son frmacos, en mayor o menor medida selectivos para el receptor 1, por lo que poseen unos efectos cardiacos relativamente mayores y especficos. Por ltimo, los BB de tercera generacin (p.ej. labetalol, carvedilol, nebivolol, bucindolol) poseen acciones vasodilatadoras a travs del bloqueo de los adrenoreceptores alfa y/o de la liberacin de xido ntrico. Como se ver en apartados posteriores, la mayora de los estudios realizados en HTA se basan en el uso de BB no selectivos o de atenolol, un betabloqueante re-
Betabloqueantes en hipertensin arterial no complicada

Eficacia en la reduccin de eventos cardiovasculares Los primeros ensayos realizados con BB demostraron un claro beneficio sobre la mortalidad. El estudio STOP compar la eficacia de una terapia basada en la combinacin de BB y diurtico mostrando una reduccin del riesgo de presentar algn evento cardiovascular del 38%, adems de una reduccin del 35% del riesgo de ictus13,14. Posteriormente, diversos estudios compararon la eficacia de los frma-
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BETABLOQUEANTES EN HTA
cos BB nicos o en combinacin con diurticos tiazdicos en relacin con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAs) y con calcioantagonistas (diltiazem). Ninguno de estos ensayos demostr una superioridad tanto de IECAs como de calcioantagonistas sobre el tratamiento basado en BB y tiazida15,18. Sin embargo, ms de dos tercios de los pacientes que comenzaron el tratamiento con BB finalizaron el periodo de estudio con la combinacin de BB y tiazida, por lo que no se pudo saber el beneficio real del tratamiento con BB. Estudios posteriores han demostrado que la terapia basada en un frmaco BB reporta un menor beneficio que la terapia con otros grupos farmacolgicos como calcioantagonistas o antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II). En este sentido, el estudio ASCOT evalu la eficacia de un tratamiento basado en atenolol versus amlodipino. El tratamiento con atenolol se asoci a un incremento del 14% y 23% del riesgo de eventos coronarios e ictus, respectivamente19. Previamente, el estudio LIFE mostr un aumento relativo de mortalidad e ictus en los pacientes tratados con atenolol en comparacin con losartn20. Varios metanlisis recientes han confirmado la falta de eficacia de los BB en el escenario de la HTA no complicada. Comparados con placebo, los BB no han mostrado un beneficio en trminos de reduccin de mortalidad e infarto21,22. El nico beneficio absoluto del tratamiento antihipertensivo basado en BB es la reduccin del riesgo de presentar ictus; aunque en trminos relativos esta eficacia es un 16% menor comparada con la eficacia de otros grupos farmacolgicos21,22.
Posibles causas que explican la relativa ineficacia de los betabloqueantes en hipertensin arterial no complicada El atenolol es el BB ms usado en los estudios englobados en la mayora de los metanlisis (75% de los estudios)22. Debido a que los BB son un grupo heterogneo de frmacos que difieren en la selectividad del receptor betaadrenrgico, la actividad simpticomimtica extrnseca y las capacidades de vasodilatacin, las conclusiones derivadas de estos anlisis deberan ser tomadas con cautela. Atenolol no es un BB altamente cardioselectivo, ya que 100 mg diarios bloquean el 80% de los receptores 1 y el 25% de los receptores 2, en contraste con bisoprolol que posee una capacidad de bloqueo sobre este ltimo virtualmente nula23. El bloqueo del receptor 2 provoca una vasoconstriccin perifrica que puede subyacer a la limitada eficacia antihipertensiva, el deficiente control de la tensin arterial de 24h, la nula capacidad para el descenso de la tensin arterial central y la elevada incidencia de efectos dismetablicos, fenmenos que podran justificar la baja eficacia de atenolol en el escenario de la HTA no complicada. Modesto efecto antihipertensivo. Aunque atenolol disminuye las cifras de tensin arterial con respecto a placebo, su eficacia es subptima si la comparamos con la de otros grupos de frmacos antihipertensivos22. En el estudio LIFE el objetivo de tensin arterial se alcanz en menos de la mitad de los pacientes randomizados al brazo de tratamiento con BB, mientras que este porcentaje no lleg ni al 10% en los pacientes que tomaban BB en monoterapia20. El estudio ASCOT-BPLA puso de manifiesto una superioridad de amlodipino con respecto a atenolol para el control de la tensin arterial, lo que pudo explicar parcialmente la reTABLA 1. Efectos de los diferentes frmacos antihipertensivos sobre el sistema nervioso simptico duccin de eventos a diferentes niveles observado en el Accin sobre el SNS Accin sobre el SNS Accin sobre el SNS grupo de pacientes central perifrico cardiaco tratados con amlodipino19. El relativo Simpaticolticos centrales antagonismo sobre -Bloqueantes = /= el receptor 2 observado con atenoDiurticos tiazdicos = lol podra justificar estos resultados, ya Antialdosternicos = que la eficacia ob-Bloqueantes servada con un BB altamente cardioCalcioantagonistas (VMC) selectivo como bisoprolol (5-10 mg Calcioantagonistas (VML) /= /= diarios) provoca IECAs = = un efecto anlogo al de un IECA soARA-II = bre las resistencias vasculares perifSNS: Sistema nerviosos simptico; IECAs: Inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina; ricas23, desciende ARA-II: Antagonistas del receptor de la angiotensina II; VMC: Vida media corta; VML: Vida media larga; =: sin efecto; : reduccin; : reduccin marcada; : incremento; : marcado incremento. la tensin arterial 1
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ms eficazmente que atenolol24 y es ms eficaz que otros este fenmeno, a travs de un empeoramiento relativo de frmacos antihipertensivos en ciertos escenarios en los la compliance vascular. En este sentido, tanto los BB con cules predomina una hiperactivacin simptica, como actividad vasodilatadora (nebivolol, pindolol o celiprolol) sucede en individuos jvenes25. como los BB altamente cardioselectivos (bisoprolol), meControl de la tensin arterial de 24 horas. La ausencia joran la elasticidad vascular y presumiblemente podran del descenso nocturno de la tensin arterial se encuentra ser ms eficaces que atenolol para descender la tensin ntimamente ligado a la actividad simptico-adrenrgica y arterial central23. se relaciona con la mayor aparicin de eventos cardiovasEfectos dismetablicos secundarios. El uso de BB se culares4. Por lo tanto, el control circadiano de la tensin arasocia a la aparicin de intolerancia hidrocarbonada, material es particularmente importante en las primeras horas, yor incidencia de diabetes mellitus y dislipemia. en las que aparece un pico de actividad adrenrgica. Aunque las cifras de tensin arterial diurnas no se modifiquen Figura 3. Efectos comparativos de nebivolol y metoprolol sustancialmente, un descenso adecuado de la tensin arterial nocturna puede dar como resultado en un descenso sobre la resistencia a la insulina marcado de los eventos cardiovasculares. En este sentido, nicamente en un tercio de los pacientes tratados con atenolol se logra un adecuado control de la tensin arterial de 24 horas, mientras que este porcentaje es del 78% en los pacientes tratados con bisoprolol23. Ineficacia para la reduccin de la tensin arterial central. El estudio ASCOT-CAF sugiri que la tensin arterial central se relaciona mejor con la aparicin de eventos cardiovasculares como ictus o infarto de miocardio, que la medida de la tensin arterial braquial26. Este estudio evalu la eficacia de atenolol frente a amlodipino en el control de la tensin arterial central en sujetos hipertensos con al menos otros tres factores de riesgo adicionales. Aunque la diferencia en el descenso de la tensin arterial Adaptado de Taylor30 braquial fue discretamente inferior en los paTABLA 2. Condiciones que favorecen el uso de unos frmacos antihipertensivos frente a otros cientes tratados segn las actuales recomendaciones de la Sociedad Europea de Cardiologa26 con amlodipino (0.7 mmHg), el Calcioantagonistas Calcioantagonistas no descenso de la Tiazidas Betabloqueantes dihidropiridnicos dihidropiridnicos tensin arterial Ancianos Angina Ancianos Angina central fue muHipertensin sistlica Postinfarto Hipertensin sistlica Aterosclerosis carotdea cho mayor (4.3 insuficiencia cardiaca Insuficiencia cardiaca Angina Taquicardia supraventricular mmHg) en stos Hipertensin en negros Taquiarritmias Hipertrofia VI que en los traGlaucoma Aterosclerosis carotdea Diseccin artica Aterosclerosis coronaria tados con ateEmbarazo Embarazo nolol, lo cual Hipertensin en negros puede explicar Diurticos Diurticos la gran reducIECA ARA-II antialdosternicos de asa cin de eventos, Insuficiencia cardiaca Insuficiencia cardiaca Insuficiencia cardiaca Insuficiencia cardiaca sobre todo icDisfuncin VI Postinfarto Postinfarto Enfermedad renal crnica tus, observado Postinfarto Nefropata diabtica terminal en el grupo de Neuropata diabtica Microalbuminuria amlodipino. El Hipertrofia VI Hipertrofia VI Aterosclerosis carotdea Firbilacin auricular relativo antaMicroalbuminuria Sndrome metablico gonismo sobre Fibrilacin auricular Tos inducida por IECA los receptores Sndrome metablico 2 adrenrgicos podra nuevaVI: Ventricular izquierda; IECAs: Inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina; mente subyacer a ARA-II: Antagonistas del receptor de la angiotensina II.
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El riesgo relativo de desarrollar diabetes mellitus comparado con otros grupos farmacolgicos flucta entre el 17 y el 30% segn las series27. Adems, el tratamiento con BB se asocia a un aumento de las cifras de triglicridos de hasta el 50% y un descenso en las partculas de colesterol HDL del 20%28. Estos efectos estn profundamente relacionados con un dficit de perfusin tisular musculoesqueltica y visceral secundaria al bloqueo de los receptores 2. Este fenmeno puede ser evitado con el uso de BB altamente cardioselectivos29 (bisoprolol) o BB con actividad vasodilatadora, como el nebivolol30 (Fig. 3).
de eventos cardiovasculares31,32. La superioridad de los BB en este escenario fue puesta de manifiesto por el estudio TIBBS33. En el mismo, los pacientes tratados con bisoprolol experimentaron una menor tasa de mortalidad y un mayor control de la angina que los pacientes bajo tratamiento con nifedipino de accin prolongada. Los frmacos BB con actividad vasodilatadora, aumentan la reserva fraccional de flujo coronario a travs de mecanismos mediados por xido ntrico, mejorando la angina microvascular y silente en pacientes sin lesiones obstructivas epicrdicas34. Hipertensin arterial e infarto de miocardio Los BB constituyen un grupo farmacolgico de primera eleccin en pacientes hipertensos tras la fase aguda de un infarto de miocardio31,32. El beneficio sobre la mortalidad en este escenario ha sido ampliamente establecido por varios ensayos antiguos entre los que destacan el Betablocker Heart Attack Trial, Gothenburg metoprolol Trial y el Norwegian timolol Trial35. Los mecanismos a travs de los cuales ejercen esta proteccin son: la reduccin de la demanda de oxgeno miocrdico, la mejora del flujo coronario al prolongar el tiempo de distole, la reduccin de cidos grasos proarritmognicos, la redistribucin del flujo coronario hacia regiones subendocrdicas vulnerables, la reduccin de la agregabilidad plaquetaria, el incremento del umbral de fibrilacin ventricular, la reduccin del tamao del infarto, la reduccin del riesgo de ruptura parietal y la reduccin de la tasa de reinfarto23. Este beneficio parece ser dependiente del bloqueo de los receptores 1, ya que se ha observado una atenuacin de estos efectos con frmacos BB que presentan actividad simpticomimtica intrnseca o que incrementan la sntesis de xido ntrico23.
Escenarios propicios para el uso de betabloqueantes en hipertensin arterial

A pesar de que el uso de BB en el escenario de la HTA no complicada sigue siendo controvertido, en el contexto de la HTA asociada a enfermedad cardiovascular establecida constituye un tratamiento de primera lnea. Este hecho viene recogido en las actuales guas de prctica clnica de las principales sociedades cientficas (Tabla 2)31,32. Adems de en estos escenarios, el uso de BB podra ser una opcin til en el primer eslabn del tratamiento farmacolgico en individuos jvenes, en los cules suele existir un predominio de la actividad simptico-adrenrgica. Hipertensin arterial y enfermedad arterial coronaria La presencia de enfermedad arterial coronaria provoca un descenso relativo de la oferta de oxgeno en condiciones de alta demanda. La reduccin de la tensin arterial y de la frecuencia cardiaca a travs del bloqueo selectivo sobre el receptor 1, conlleva un descenso de la demanda de oxgeno en este grupo de pacientes relacionado con una reduccin
Hipertensin arterial e insuficiencia cardiaca La insuficiencia cardiaca constituye el estadio final del continuum cardiovascular y se caracteriza por una activacin TABLA 3. Eficacia de los distintos betabloqueantes en insuficiencia simptico-adrenrgica que ha cardiaca en relacin con la actividad simpaticomimtica intrnseca servido como estmulo para el estudio de los BB en esta poblaBetabloqueantes con ISA Betabloqueantes sin ISA cin. El ensayo de hasta seis tipos Frmaco Efecto Frmaco Efecto diferentes de BB en grandes estudios prospectivos aleatorizados Incremento de la mortalidad ha permitido obtener informaXamoterol de hasta el 250% en estadios Carvedilol cin valiosa en esta poblacin. avanzados Descenso significativo Estos datos sugieren que la auReduccin no significativa del de la mortalidad en torno sencia de actividad simpticoBucindolol 10% (incrementa la mortalidad Bisoprolol al 35% mimtica intrnseca y el bloqueo en estadios avanzados) selectivo de los receptores 1 son Reduccin no significativa de la Metoprolol los principales ingredientes de Nebivolol mortalidad del 12% (succinato) este beneficio (Tabla 3). El ms reciente de estos estudios (CIBIS ISA: Actividad Simpaticomimtica Intrnseca. III36) compar la eficacia de biTomado de Cruickshank23 soprolol frente a enalapril como
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primer eslabn teraputico en pacientes con insuficiencia cardiaca crnica. El tratamiento con bisoprolol no se mostr inferior a enalapril en el global de la poblacin, se asoci a un descenso significativo de la tasa de muerte sbita y redujo el objetivo compuesto de mortalidad y hospitalizacin significativamente en los sujetos con mayor disfuncin sistlica. Hipertensin arterial y diseccin de aorta Aunque la diseccin de aorta es una patologa de manejo eminentemente quirrgico, el control de la tensin arterial es el primer objetivo del tratamiento en todos los casos y el nico en aquellos en los que inicialmente se opta por un manejo conservador. La prioridad fundamental es mantener una tensin arterial sistlica entre 100-120 mmHg que logre estabilizar la diseccin y evitar la ruptura artica. Adems, es necesario limitar el ritmo cardaco y la contractilidad del ventrculo izquierdo para disminuir la relacin dP/dt, por lo que el uso de frmacos BB como esmolol, labetalol o metoprolol se constituyen como el primer eslabn teraputico37. Hipertensin arterial y fibrilacin auricular La HTA es el principal factor etiolgico de la fibrilacin auricular, acta como factor desencadenante de episodios paroxsticos y juega un papel determinante a travs del desarrollo de disfuncin diastlica, hipertrofia ventricular izquierda y dilatacin auricular. El binomio de HTA y fibrilacin auricular es causa de un nmero importante de hospitalizaciones. Los BB tienen en esta situacin clnica doble papel, por una parte el descenso de HTA, y por otro la reduccin de nuevos episodios paroxsticos y el control de frecuencia cardiaca en el caso de la fibrilacin auricular permanente31.
les, hipoglucemias y bradicardia fetal. Otros frmacos 1selectivos como el atenolol tambin se han relacionado con algunos de estos efectos40. Hipertensin arterial en individuos jvenes El desarrollo de HTA en individuos jvenes est profundamente asociado a un incremento de la actividad del sistema nervioso simptico1. Por lo tanto, desde un punto de vista terico el tratamiento con BB podra ser especialmente til en esta poblacin. Aunque existen pocos estudios que analicen el efecto de los BB sobre la morbimortalidad en pacientes jvenes hipertensos, un reciente anlisis sobre dos estudios que engloban ms de once mil pacientes hipertensos con una edad media de 52 aos, puso de manifiesto una reduccin significativa del endpoint combinado de muerte, ictus o infarto de miocardio a favor del tratamiento BB frente a placebo, y no se observ una inferioridad sobre otros frmacos antihipertensivos. Un elegante estudio con un diseo de crossover mostr una superioridad de bisoprolol sobre amlodipino, doxazosina, lisinopril y bendroflumetazida25. Adicionalmente, las cifras de tensin arterial ms bajas se registraron en el grupo de pacientes en los que bisoprolol fue el mejor frmaco (Tabla 4).
Conclusin
La hiperactivacin simptico-adrenrgica juega un rol fundamental en todas las etapas de la enfermedad cardiovascular. Aunque los BB no constituyen un grupo farmacolgico de primera lnea para el manejo de la HTA no complicada, el uso de los mismos sigue teniendo un papel crucial en el tratamiento de pacientes hipertensos que presentan enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca o fibrilacin auricular. El bloqueo selectivo del receptor 1adrenrgico es el mecanismo que justifica el beneficio observado en estos escenarios. Por otro lado, a travs de un
Hipertensin arterial y embarazo La necesidad de tratamiento antihipertensivo en el embarazo emerge en dos escenarios diferenciados en los cules los frmacos BB constituyen una terapia de primera lnea por su seguridad y eficacia. En el manejo agudo de la HTA TABLA 4. Eficacia de diversos frmacos antihipertensivos severa se requiere el uso de frmacos por va endovenosa de accin rpida. En este Frmaco N de pacientes* Edad media (aos) TA de 24h (mmHg)** contexto el labetalol ha mostrado una eficacia y seguridad comparable a otros frAmlodipino 5 49 144/95 macos como nicardipino o metildopa38. Doxazosina 4 46 154/102 En una fase estable algunos BB de accin larga como el pindolol o el metoproLisinopril 10 47 136/89 lol han mostrado un perfil de seguridad 39 aceptable . Sin embargo hay que tener Bisoprolol 13 43 135/89 en cuenta que todos los BB atraviesan la placenta y que la seguridad de algunos es Bendrofluazida 2 52 148/99 muy controvertida. En este sentido los * Nmero de pacientes en los que el frmaco fue ms eficaz; BB no selectivos como el propanolol se ** Tensin arterial de horas alcanzada tras el tratamiento con el frmaco ms eficaz. relacionan con parto prematuro, retraso Estudio de diseo crossover sobre 34 pacientes hipertensos jvenes25 del crecimiento fetal, apneas neonata-
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perfil hemodinmico diferente, de la mejora de la funcin endotelial y de la ausencia de efectos dismetablicos, los BB cardioselectivos como bisoprolol y aquellos que poseen actividad vasodilatadora, podran ser efectivos en escenarios clsicamente controvertidos para el uso de los mismos. Estos hallazgos justifican la necesidad de la realizacin de nuevos estudios que evalen la eficacia de BB con diferentes propiedades farmacodinmicas en las etapas del continuum cardiovascular.
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IV. BETABLOQUEANTES EN LAS

ARRITMIAS CARDIACAS
J. Brugada Terradellas, J. Fernndez-Armenta
Introduccin
Los frmacos que inhiben de forma competitiva la unin a los -receptores adrenrgicos (betabloqueantes) se han convertido en la piedra angular del tratamiento farmacolgico de la insuficiencia cardiaca y de la cardiopata isqumica. El impacto de ambas enfermedades en la salud y la mortalidad en el mundo es de enorme y creciente magnitud. La insuficiencia cardiaca y el infarto de miocardio suponen actualmente las principales causas de muerte en Europa. La incidencia estimada en Europa de Muerte Sbita Cardiaca (MSC) es de 400.000 casos/ao1. La mayora de las MSC se deben a episodios de arritmia ventricular maligna. Existe abundante evidencia, de estudios en animales y clnicos, que indica que la influencia simptica sobre el corazn estructuralmente anormal favorece la aparicin de taquicardia ventricular y fibrilacin ventricular2. El bloqueo adrenrgico puede, por tanto, reducir la incidencia de MSC. Los betabloqueantes fueron un grupo independiente en la clasificacin de antiarrtmicos de Vaughan-Williams (clase II). A diferencia del resto de antiarrtmicos, los betabloqueantes no ejercen su efecto mediante la modulacin directa de los canales inicos de la membrana celular del miocito (Clase I- Na+; Clase III K+; Clase IV Ca++). Ms bien contrarrestan el efecto proarrtmico que la actividad simptica ejerce sobre el miocardio3. En cualquier caso, la actividad antiarrtmica de los betabloqueantes ha sido demostrada tanto en estudios in vitro como en ensayos clnicos. En estas lneas intentaremos resumir las bases fisiopatolgicas que hacen, de los betabloqueantes, frmacos antiarrtmicos, los escenarios clnicos en los que pueden ser utilizados como tales, as como las diferencias que existen entre las distintas molculas disponibles.
Control simptico de la actividad elctrica cardiaca

El corazn se halla bajo el control del sistema nervioso autnomo. La frecuencia cardiaca (cronotropismo), contractilidad (inotropismo), velocidad de conduccin del impulso elctrico (dromotropismo), excitabilidad (batmotropismo) y la capacidad de relajacin cardiaca (lusotropismo) dependen en gran medida del equilibrio establecido entre los sistemas simptico y parasimptico. Aunque el nodo sinusal, que est intensamente inervado, sea el principal objetivo de la accin simptica sobre el corazn, todas las estructuras cardiacas reciben influencia del sistema nervioso autnomo. Los receptores 1 suponen el 80% del los receptores adrenrgicos del corazn. La distribucin no es completamente homognea. En las aurculas la relacin 1/ 2 es de 60/40 y en el nodo sinusal la actividad 1 y 2 es prcticamente igual, lo que explica que agonistas 2 como el salbutamol aumenten la frecuencia cardiaca de modo similar al isoproterenol4. Al unirse un agonista al receptor 1, se activa la protena Gs a la que est ligado, que a su vez activa la adenilato-ciclasa aumentando el AMPc intracelular. El AMPc modifica la protein-quinasa A (PKA) activndola, siendo esta enzima responsable de la fosforilacin de canales inicos modificando su conductividad. Prcticamente todos los canales inicos que intervienen en el potencial de accin son modificados de este modo. En las clulas nodales aumenta la corriente de despolarizacin diastlica en fase 4 If, con lo que se incrementa la pendiente de despolarizacin diastlica y, por tanto, el automatismo y la frecuencia cardiaca. En los miocitos de trabajo, aumenta la entrada de calcio al interior de la clula y su liberacin de los depsitos del retculo sarcoplasmtico, aumentando su concentracin citoplasmtica. Este aumento produce, entre otros fenmenos, una mayor contractilidad de la fibra miocrdica.
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Efectos proarrtmicos de la actividad adrenrgica. Modificacin de corrientes inicas

Prcticamente todas las corrientes inicas que justifican el potencial de accin miocrdico pueden ser modificadas por la actividad adrenrgica (Fig. 1). Los cambios producidos por el estmulo simptico en el equilibrio elctrico de la clula cardiaca favorecen, especialmente bajo determinada circunstancias (como la isquemia por ejemplo), la iniciacin de diversos mecanismos de arritmognesis. Corriente If La corriente de despolarizacin diastlica en fase 4 que presentan las clulas del nodo sinusal se debe a esta peculiar corriente (funny)5. La corriente If la posibilitan los canales activados por hiperpolarizacin y regulados por nucletidos cclicos (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gatedHCN)6. Se trata de canales formados por cuatro subunidades y con seis dominios transmembrana similares a otros canales dependientes de voltaje. A diferencia de stos otros, los HCN son activados por hiperpolarizacin de la membrana7. Se han descrito 4 subtipos, de los que el HCN-4 es el ms extendido en el nodo sinusal. Se encuentran otros subtipos en la retina y en el sistema nervioso central. En condiciones fisiolgicas, cuando se abren tras la repolarizacin cardiaca, permiten una corriente de entrada de Na+ y K+ que despolariza lentamente la membrana hasta dar lugar a un nuevo potencial de accin cuando se alcanza el umbral de apertura de los canales Ca++ tipo L. Estn regulados por la concentracin intracelular de AMPc, que ejerce su accin sobre ellos de forma directa, desplazando la curva de activacin de la If a potenciales menos negativos. La actividad -adrenrgica activa la adenilato-ciclasa y consecuentemente la concentracin de AMPc, lo que justifica un aumento en la pendiente
de despolarizacin durante la fase 4 y, por tanto, una reduccin del intervalo entre los latidos generados, aumentando la frecuencia cardiaca8. La actividad parasimptica, mediada por acetil-colina, ejerce el efecto opuesto aplanando la pendiente de despolarizacin diastlica. En las taquicardias que tienen el aumento del automatismo como mecanismo de accin, la actividad -adrenrgica puede aumentar la frecuencia de disparo y la incidencia de los episodios. Corrientes de potasio La apertura de diversos canales que permiten la salida de K+ de la clula permite el retorno del potencial transmembrana a valores de reposo. Estas corrientes juegan un papel fundamental en la fase 3 del potencial de accin. El componente lento de la corriente rectificadora (IKs) aumenta considerablemente por la accin -adrenrgica. El incremento de estas corrientes permite un acortamiento relativo de la duracin del potencial de accin (DPA), previniendo la excesiva prolongacin de la DPA debida al incremento de la corriente de calcio (ICa) mediado por catecolaminas. El efecto sobre la IKs se realiza fosforilando la subunidad alfa del canal (KCNQ1) por la va del AMPc/protena quinasa A, siendo necesaria la participacin de una protena de anclaje (Yotiao)9,10. En los sndromes de QT largo en los que estn afectadas alguna de las subunidades de este canal (SQTL1, SQTL5), la estimulacin -adrenrgica facilita la aparicin de postpotenciales precoces que inducen taquicardia ventricular polimrfica. En este grupo de pacientes, el 60-80% de los episodios clnicos tiene relacin con situaciones de descarga adrenrgica y se benefician especialmente del tratamiento betabloqueante1. La corriente rectificadora rpida (Ikr) tiene un papel crucial en la DPA. La subunidad HERG del canal es regulada directamente por el AMPc y a travs de la protena-quinasa A, reduciendo la Ikr de forma significativa11. Por tanto, la
Figura 1. Potencial de accin transmembrana.
Efectos del estmulo simptico sobre el potencial de accin basal y bajo el efecto de
agonistas adrenrgicos (con trazo rojo) en el miocito ventricular (Izq.) y en el nodo sino-auricular (Der.)
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BETABLOQUEANTES EN LAS ARRITMIAS CARDIACAS
actividad -adrenrgica a travs de la inhibicin de la Ikr puede favorecer, especialmente en pacientes con SQTL, la prolongacin del intervalo QT y la aparicin de arritmias ventriculares malignas mediadas por postpotenciales precoces. La corriente rectificadora ultrarrpida (Ikur) se presenta especficamente en los miocitos de trabajo auriculares. La actividad -adrenrgica incrementa su funcin acortando la DPA y facilitando por tanto la aparicin de fibrilacin auricular12. Esta corriente constituye una diana interesante para el desarrollo de nuevos frmacos antiarrtmicos para la fibrilacin auricular. El potencial de reposo transmembrana se debe en gran parte a la corriente rectificadora retrasada (IK1) que lo mantiene prximo al potencial de equilibrio de K+. La corriente IK1 permite la estabilidad elctrica celular facilitndose la aparicin de arritmias al modificar su funcin. La regulacin a la baja de esta corriente facilita la aparicin de automatismo anormal y su incremento favorece las taquicardias por reentrada13. El isoproterenol inhibe la coriente IK1 en los miocitos ventriculares humanos por medio de la PKA14. La fase 1 del potencial de accin se debe en gran medida a la corriente transitoria de salida (Ito). Esta corriente tiene una densidad y una recuperacin heterognea en la pared ventricular presentando un gradiente transmural que se refleja en diferencias en el potencial de accin. Un incremento en esta dispersin favorece la arritmognesis, como en el caso del Sndrome de Brugada. La actividad -adrenrgica tiene un efecto an no totalmente aclarado sobre Ito. Se ha sugerido que la unin a receptores beta aumenta la Ito, pero no parece que esta accin pueda contrarrestar la inhibicin que produce la estimulacin de -receptores, que reduce tanto la corriente Ito como la expresin de protenas de su canal15. Corrientes de Calcio La estimulacin de los receptores -adrenrgicos favorece la sobrecarga celular de calcio. En su mayor parte este efecto se debe al aumento de la conductancia de los canales de calcio tipo L. Esta corriente de calcio (ICa,L) resulta particularmente relevante durante la fase de meseta del potencial de accin. El balance entre la entrada de calcio y la salida de iones de cloro y potasio durante la fase 2 del potencial de accin es la que determina la duracin y morfologa de la meseta. El flujo de calcio durante el potencial de accin activa la salida de iones calcio de los depsitos del retculo sarcoplsmico, siendo estos fenmenos cruciales para el acoplamiento excitacin-contraccin. La magnitud de ICa,L determina la intensidad de la contraccin. En las clulas del nodo sinusal la ICa,L es responsable de la despolarizacin en fase 0, siendo por tanto decisiva en la formacin del impulso elctrico cardiaco. En el nodo auriculo-ventricular la intensidad de la ICa,L establece la velocidad de la conduccin a travs del mismo. El incremento de la ICa,L que determinan los agonistas -adrenrgicos se realiza por la va de la PKA. El resultado global de la actividad -adrenrgica sobre los canales tipo
L del corazn es el aumento en la frecuencia cardiaca, en la conduccin a travs del nodo AV y en la contractilidad. En la insuficiencia cardiaca aparece una respuesta adrenrgica amortiguada de los canales de calcio tipo L, lo que puede contribuir al dficit de la contractilidad miocrdica. La reduccin en la expresin de canales de calcio tipo L en la insuficiencia cardiaca produce un acortamiento de la DPA y de los periodos refractarios lo que precede y contribuye a la aparicin de fibrilacin auricular16. Por otro lado, existe abundante evidencia sobre la proarritmia que genera la sobrecarga celular de calcio mediada por la actividad -adrenrgica. El incremento de AMPc secundario a la actividad -adrenrgica determina una sobrecarga celular de calcio, en gran medida liberado desde el retculo sarcoplasmico. La sobrecarga citoplasmtica de calcio provoca la aparicin de pospotenciales tardos. As se denominan las oscilaciones anormales del potencial elctrico que ocurren en la membrana citoplasmtica durante la fase de reposo (fase 4) y que pueden dar lugar a nuevas despolarizaciones si sobrepasan determinado umbral. La sobrecarga celular de calcio mediada por AMPc se ha implicado, en estudios animales y clnicos, en la gnesis de arritmias supraventriculares, extrasistolia ventricular, alternancia de la onda T, taquicardia ventricular y fibrilacin ventricular17. Los postpotenciales precoces, que tiene lugar en la fases 2 o 3 del potencial de accin, y que pueden degenerar en TV polimrfica aparecen tpicamente en el miocardio isqumico. Un trabajo reciente ha expuesto que la prolongacin del la DPA y la aparicin de pospotenciales precoces en la isquemia se explican por un incremento de la sensibilidad de ICa,L a la actividad -adrenrgica inducida por la hipoxia18. En un modelo experimental muestran como la hipoxia aislada tiene escaso efecto tanto sobre la DPA como sobre la aparicin de pospotenciales precoces. Sin embargo, bajo estimulacin -adrenrgica la hipoxia miocrdica prolonga la DPA e induce postpotenciales precoces as como la aparicin de arritmias sostenidas espontneas18. Los betabloqueantes aumentan el umbral de fibrilacin en el miocardio isqumico y la evidencia de su utilidad en el infarto de miocardio es bien conocida (vase ms adelante). La actividad ectpica en las venas pulmonares est en el origen de la fibrilacin auricular y su mantenimiento19,20.El isoproterenol aumenta la actividad ectpica y desencadenada en las venas pulmonares21. La respuesta celular al estrs por calor puede amortiguar el efecto proarrtmico de la actividad -adrenrgica sobre las venas pulmonares22. Recientemente se ha demostrado que la corriente de calcio tipo T contribuye a la actividad desencadenada en las venas pulmonares23. Bombas e intercambiadores de membrana El mecanismo por el que el sistema nervioso autnomo influye sobre los intercambiadores de membrana no es bien conocido. Las bombas y los intercambiadores de membrana son los responsables del gradiente inico que permite mltiples fenmenos celulares, entre otros la excitabilidad24.
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La bomba sodio-potasio ATPasa expulsa 3 iones de sodio de la clula por cada 2 iones potasio que introduce en el citosol. Aunque este intercambio es electrgeno de forma directa, el potencial de reposo se debe fundamentalmente a las corrientes de potasio que son posibles gracias al gradiente generado por la bomba. La regulacin de esta esencial bomba es compleja y no del todo conocida, aunque es la diana teraputica de un frmaco tan notable como la digital. Recientemente, se ha observado que la actividad adrenrgica, tanto como , modula la funcin de la bomba sodiopotasio por medio de unas protenas pertenecientes a una familia denominada FXYD25-27. El estmulo simptico aumenta la actividad de la bomba sodio-potasio aumentando la afinidad de la misma por el sodio citoslico y la velocidad mxima de la bomba. Este aumento de la salida de sodio puede atenuar la sobrecarga celular de sodio que implica la taquicardia inducida por las catecolaminas. El intercambiador sodio-calcio juega un papel fundamental en la relajacin cardiaca mediante la retirada de calcio citoslico. En la insuficiencia cardiaca aparece un aumento de la funcin de este intercambiador a la vez que desciende la actividad de la bomba de calcio del retculo sarcoplasmtico (SERCA). Este desequilibrio, que se facilita por el simptico, favorece la aparicin de postpotenciales tardos y puede explicar en parte la arritmogenia del corazn insuficiente28. Los cambios en el manejo celular del calcio que aparecen en la insuficiencia cardiaca pueden ser revertidos con frmacos betabloqueantes29. En la Tabla 1 se resumen los mecanismos principales de arritmognesis que pueden ser favorecidos por la actividad -adrenrgica y las corrientes inicas que se ven implicadas. Como se ha dicho, los betabloqueantes en ocasiones no son considerados estrictamente frmacos antiarrtmicos ya que no ejercen su accin de forma directa sobre los canales inicos cardiacos. Sin embargo, al contrarrestar la actividad adrenrgica, modifican significativamente la funcin de muchos de estos canales, y, por tanto, modifican la despolarizacin y repolarizacin de los miocardiocitos, as como la formacin del impulso elctrico y su transmisin a travs de las estructuras cardiacas. TABLA 1. Mecanismos de inicio y mantenimiento de arritmias mediados por el estmulo -adrenrgico
Mecanismos bsicos de las arritmias Automatismo normal y anormal Actividad desencadenada -Postpotenciales tardos -Postpotenciales precoces Reentrada Efecto -adrenrgico sobre las corrientes inicas
If IK1 intercambiador Na+- Ca2+ Ikr dispersin repolarizacin
Utilidad clnica de los betabloqueantes como antiarrtmicos

Al contrarrestar los diversos efectos proarrtmicos que genera la actividad simptica, los betabloqueantes han demostrado ser tiles en el tratamiento de multitud de arritmias y en diferentes escenarios clnicos. 1.- Betabloqueantes, insuficiencia cardiaca y muerte sbita Los betabloqueantes son un tratamiento bien establecido para la insuficiencia cardiaca. Se ha demostrado que su uso reduce la mortalidad global y la muerte sbita30. La reduccin en la muerte sbita se ha comprobado en pacientes con insuficiencia cardiaca de etiologa isqumica y no isqumica31. Aunque el efecto anti-isqumico de los betabloqueantes pueda tener relevancia, la disminucin del estmulo simptico tiene per se un efecto antiarrtmico en este grupo de pacientes. Extensos ensayos clnicos soportan la utilizacin de los betabloqueantes, aadidos a los antagonistas del sistema renina-angiotensina-aldosterona, en los pacientes con insuficiencia cardiaca. En la Tabla 2 se resumen los resultados de los principales ensayos clnicos con betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca. Los betabloqueantes no son un grupo completamente homogneo. Carvedilol, bisoprolol y metoprolol han demostrado reducir la muerte sbita en insuficiencia cardiaca. Los dos ltimos son betabloqueantes cardioselectivos, con los beneficios que ello comporta de cara a los efectos secundarios extracardiacos. El carvedilol es tambin alfa-bloqueante. Se desconoce el papel que puede jugar el bloqueo alfa-adrenrgico en los efectos beneficiosos del carvedilol. Estudios experimentales han sugerido que los agonistas 1-adrenrgicos son arritmognicos, en especial durante la isquemia y la reperfusin, a travs de favorecer la sobrecarga celular de calcio32. Otros betabloqueantes, como el bucindolol, no redujeron la mortalidad en un ensayo en pacientes con insuficiencia cardiaca. Probablemente distintos betabloqueantes provoquen efectos diferentes en el corazn insuficiente33,34. En un metaanlisis se ha relacionado la reduccin de la frecuencia cardiaca, y no la dosis de frmaco, con la mejora en la supervivencia inducida por los betabloqueantes35. La reduccin de riesgo de muerte sbita que ofrecen los betabloqueantes no implica que en los pacientes de prevencin primaria con elevado riesgo, y en aquellos que ya han sufrido una arritmia ventriczular maligna, no est indicado el implante de un Desfibrilador Automtico (DAI). 2- Reduccin de la muerte sbita en el infarto de miocardio Existe abundante evidencia a favor del uso de los betabloqueantes para prevenir la muerte sbita tras un infarto de miocardio, por lo que estn indicados (clase I) por las actuales guas de prctica clnica36. La
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TABLA 2. Resumen de los principales ensayos clnicos con betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca
Frmaco Carvedilol Bisoprolol Metoprolol Carvedilol Nebivolol Estudio
U.S. Carvedilol60 CIBIS-II30 MERIT HF61 COPERNICUS62 SENIORS63
Pacientes (n) 1094 2647 3991 2289 2128
Mortalidad global*
Muerte sbita*
4,6% 5,6% 3,5% 5,6% 2,2%**
2,1% 2,7% 2,7% 2,2% 2,5%**
* Reduccin absoluta en la mortalidad; ** Reduccin estadsticamente no significativa.
debidos a taquicardia sinusal o a fibrilacin auricular. A pesar de los betabloqueantes, los choques por taquicardia/fibrilacin ventricular pueden aparecer en el seguimiento. En ese caso, la adicin de amiodarona al tratamiento es ms eficaz que la de sotalol47. Se sigue buscando un antiarrtmico eficaz y con mejor perfil de efectos secundarios en este escenario clnico. Actualmente est en curso un ensayo clnico que compara celivarona frente amiodarona en pacientes que han recibido choques del DAI. La alternativa teraputica disponible a los frmacos es la ablacin del sustrato arrtmico con radiofrecuencia48. 4.- Canalopatas: Sndrome de QT largo y taquicardia ventricular catecolaminrgica El Sndrome de QT largo (SQTL) congnito es una enfermedad determinada genticamente que asocia alteracin de la repolarizacin ventricular y riesgo de muerte sbita por taquicardia ventricular polimrfica (torsin de puntas). En su mayor parte se debe a defectos en las corrientes rectificadoras de potasio (SQTL 1 y 2). El SQTL tipo 3 se debe a un malfuncionamiento (exceso de funcin) de los canales de sodio. Ms recientemente se han identificado casos por alteracin en corrientes de calcio49. Los eventos se relacionan con el ejercicio tpicamente en el SQTL 1, y es precisamente en este grupo de pacientes donde el tratamiento betabloqueante es ms efectivo. En cualquier caso, tambin pueden aparecer eventos arrtmicos relacionados con la actividad adrenrgica en los otros tipos de SQTL 1. Los betabloqueantes se recomiendan como tratamiento en todos los pacientes con SQTL (indicacin IB). En aquellos que ya han sido recuperados de una muerte sbita el riesgo es inaceptablemente alto, por lo que est indicado el implante de DAI. Tambin es razonable el DAI en pacientes que presentan sncope o taquicardia ventricular documentada a pesar del tratamiento betabloqueante40. La taquicardia ventricular polimrfica catecolaminrgica (TVPC) es una rara entidad debida a una mutacin en el gen RyR2 que codifica al receptor de la rianodina en la membrana del retculo sarcoplsmico50. La disfuncin de este receptor implica una sobrecarga celular de calcio y la aparicin de postpotenciales tardos. La evolucin es mala, con una incidencia elevada de eventos fatales. Los frmacos betabloqueantes se han convertido en frmacos de primera eleccin, al haber demostrado una reduccin marcada en los eventos cardiacos durante el seguimiento. El nadolol se mostr ms eficaz que otros betabloqueantes en un estudio no controlado51. Los pacientes de prevencin secundaria o aquellos que presenten arritmias a pesar de los betabloqueantes deben recibir un DAI.
reduccin absoluta en el riesgo de muerte sbita que ofrecen en pacientes post-infarto se ha estimado en el 8% en una reciente revisin sistemtica que inclua betabloqueantes cardioselectivos y no cardioselectivos37. En el estudio CIBISII, el betabloqueante cardioselectivo bisoprolol motiv una reduccin del 42% en el riesgo relativo de muerte sbita. Aunque los betabloqueantes aumentan el umbral de fibrilacin en la isquemia aguda, su utilizacin precoz por va intravenosa en el infarto de miocardio para reducir la incidencia de fibrilacin ventricular ha obtenido resultados contradictorios38,39. En la era actual de la revascularizacin temprana, el uso sistemtico de betabloqueantes intravenosos en el infarto de miocardio probablemente no est justificado. 3.- Betabloqueantes en pacientes con DAI Los pacientes con cardiopata estructural que han sufrido una taquicardia ventricular tienen elevado riesgo de recidiva y de muerte sbita. En estos pacientes est indicado el tratamiento con DAI como prevencin secundaria de la MSC. Sin embargo, el DAI no es un tratamiento curativo para las arritmias ventriculares40. Los choques apropiados recurrentes del DAI ocurren en el 10-25% de estos pacientes y se asocian a deterioro de la calidad de vida y peor pronstico41,42. Los frmacos antiarrtmicos ms utilizados, la amiodarona y el sotalol, son una opcin teraputica en pacientes que han presentado terapias apropiadas del DAI, pero muestran una baja eficacia y, en el caso de la amiodarona, se asocian a efectos secundarios relevantes43,44. Datos procedentes del ensayo MADIT-II indican que los betabloqueantes en pacientes portadores de DAI aumentan la supervivencia y reducen el riesgo de terapia apropiada del dispositivo45. Por otro lado, en pacientes de prevencin primaria, tanto isqumicos como no isqumicos, la ausencia de tratamiento betabloqueante es un potente predictor de terapia apropiada46. Finalmente, los betabloqueantes pueden ser de ayuda para prevenir los choques inapropiados
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5.- Taquicardias supraventriculares El papel de los betabloqueantes en la taquicardia supraventricular paroxstica (TPSV) ha venido reducindose en los ltimos aos. En primer lugar, para cortar un episodio agudo, la adenosina, por su seguridad y corta vida media, ha desplazado a los otros antiarrtmicos utilizados en este contexto. Para la prevencin de nuevos episodios de TPSV, en pacientes sin preexcitacin basal en el electrocardiograma, los betabloqueantes son muy efectivos. Sin embargo, gracias a la generalizacin de los procedimientos de ablacin y a sus resultados, el tratamiento farmacolgico crnico para la TPSV ha dejado de ser una prctica habitual. Los betabloqueantes son frmacos de primera eleccin en la taquicardia sinusal inapropiada, pudiendo utilizarse en determinadas circunstancias en la taquicardia sinusal secundaria (tirotoxicosis por ejemplo). En el caso de la tirotoxicosis, el propranolol ofrece el beneficio aadido de la reduccin de paso perifrico de T3 a T4. La ivabradina, un inhibidor directo de la corriente If, es una alternativa atractiva para el tratamiento de la taquicardia sinusal inapropiada8. En las taquicardias auriculares macrorreentrantes los betabloqueantes slo pueden ofrecer la reduccin en la respuesta ventricular, ya que no afectan a la conduccin en el circuito por lo que no revierten la taquicardia. 6.- Betabloqueantes y fibrilacin auricular Como se ha dicho previamente, la actividad simptica se ha relacionado tanto con la iniciacin de la fibrilacin auricular, mediante el incremento de la actividad ectpica en las venas pulmonares, como con el mantenimiento de la arritmia, al reducir la DPA y los periodos refractarios. Adems, el tono simptico influye significativamente en la respuesta ventricular a la fibrilacin auricular. En este sentido, el principal papel que han tenido los betabloqueantes en la fibrilacin auricular tiene que ver con su capacidad para controlar la frecuencia cardiaca, a travs de la modulacin de la conduccin en el nodo aurculo-ventricular. Los betabloqueantes apenas tienen efecto sobre la conduccin elctrica miocito a miocito elctrica en la aurcula, por lo que no son eficaces en el cese de macrorreentradas ni de la fibrilacin auricular. En efecto, los betabloqueantes en general no son utilizados para la reversin a ritmo sinusal. - Mantenimiento del ritmo sinusal. En la estrategia de control del ritmo los betabloqueantes tienen un papel secundario. No obstante, en un estudio aleatorizado frente a placebo, el metoprolol redujo las recidivas de fibrilacin auricular en pacientes cardiovertidos con fibrilacin auricular persistente (48.7% frente a 59.9%)52. En otro ensayo aleatorizado se enfrentaron bisoprolol y sotalol como estabilizadores del ritmo sinusal tras cardioversin elctrica en pacientes con fibrilacin auricular persistente. El bisoprolol, 1-antagonista muy selectivo, se mostr tan eficaz como el sotalol en el mantenimiento en ritmo sinusal53. Debido a los efectos proarrtmicos del sotalol, parece razonable inclinarse por el bisoprolol en estas circunstancias. El bisoprolol ha de-
mostrado ser seguro en pacientes con cardiopata isqumica, hipertfica o insuficiencia cardiaca. Su larga vida media, que permite dosificacin cada 24 horas, es una ventaja aadida. - Insuficiencia cardiaca y fibrilacin auricular. La insuficiencia cardiaca favorece la aparicin de fibrilacin auricular. Desde otro punto de vista, la fibrilacin auricular que aparece en la insuficiencia cardiaca se asocia con aumento de las hospitalizaciones y con una mortalidad de 1,5 a 3 veces superior. En pacientes que han sufrido un infarto de miocardio y en aquellos que presentan insuficiencia cardiaca el tratamiento betabloqueante reduce la incidencia de fibrilacin auricular. Como es bien sabido, los betabloqueantes forman parte del tratamiento de primera lnea en la insuficiencia cardiaca. Dos betabloqueantes cardioselectivos (metoprolol y bisoprolol) y uno no selectivo (carvedilol) han demostrado mejorar la supervivencia en la insuficiencia cardiaca. No hay muchos trabajos que hayan comparado diferentes betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca54. En el estudio COMET, el carvedilol se mostr superior al metoprolol, con una reduccin relativa del 19% en el riesgo de muerte sbita cardiaca. Aunque estas diferencias han sido matizadas por la formulacin utilizada del metoprolol, es posible que el carvedilol ofrezca beneficios aadidos por sus caractersticas diferenciales55. En un estudio retrospectivo se han comparado los efectos del carvedilol y del bisoprolol en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. Los resultados sugieren que ambos frmacos tienen un comportamiento similar. No obstante, el bisoprolol pareca superior, en trminos de control de frecuencia y valores de pptidos natriurticos, en el grupo de pacientes con fibrilacin auricular56. - Fibrilacin auricular post-ciruga cardiaca. Donde se ha acumulado mayor evidencia sobre el uso de betabloqueantes para el mantenimiento del ritmo sinusal es en el entorno de la ciruga cardiaca. La aparicin de fibrilacin auricular tras ciruga cardiaca sucede entre el 10-50% de los casos y se asocia a mayor duracin de la hospitalizacin y a mayores costes globales del procedimiento. Los antiarrtmicos del grupo III y los betabloqueantes han demostrado reducir la incidencia de fibrilacin auricular en el post-operatorio de ciruga cardiaca57,58. Un reciente ensayo clnico compar amiodarona frente a bisoprolol como profilaxis de la fibrilacin auricular tras ciruga de revascularizacin coronaria. Ambos frmacos resultaron ser igualmente efectivos, si bien los casos que sufrieron fibrilacin auricular tendieron a tener mejor respuesta ventricular en el grupo tratado con bisoprolol. - Control de la frecuencia cardiaca. Los betabloqueantes permiten el control de la frecuencia cardiaca en reposo y en ejercicio. Ante la ausencia de contraindicaciones, son frmacos de primera opcin en la fibrilacin auricular permanente. Cuando es necesario ms de un frmaco para el control de la frecuencia cardiaca, la combinacin ms eficaz es la de betabloqueantes y digoxina. Para el manejo agudo de la frecuencia cardiaca el betabloqueante endovenoso de eleccin es el esmolol por sus carac-
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tersticas farmacocinticas59. El esmolol es un betabloqueante cardioselectivo de vida media ultracorta, lo que lo hace muy seguro en el control agudo de la frecuencia cardiaca. - Fibrilacin auricular paroxstica. En pacientes con fibrilacin auricular paroxstica es razonable asociar betabloqueantes a los antiarrtmicos del grupo I. De este modo se persigue el control de la frecuencia cardiaca durante las crisis de fibrilacin auricular y evitar episodios de flter farmacolgico con conduccin 1:1. Salvo en la tirotoxicosis y en la fibrilacin auricular inducida por el ejercicio, los betabloqueantes tienen un papel modesto en la prevencin de recurrencias de fibrilacin auricular59.
Conclusiones
Los frmacos betabloqueantes tienen mltiples efectos sobre la actividad elctrica cardiaca. stos los ejercen fundamentalmente a travs de la inhibicin del estmulo adrenrgico, lo que les confiere relevantes efectos antiarrtmicos. A diferencia de los antiarrtmicos de clase I y III, los betabloqueantes poseen un escaso perfil proarrtmico. Su papel principal desde el punto de vista clnico lo ofrecen, como frmacos antifibrilatorios, en la reduccin de la mortalidad, global y sbita, tras infarto de miocardio y en la insuficiencia cardiaca. En la era actual de los desfibriladores, los betabloqueantes siguen siendo el frmaco de primera lnea en el tratamiento de la cardiopata de base y en la prevencin de las arritmias que requieran terapia del desfibrilador. Los betabloqueantes son un grupo heterogneo de frmacos. Las diferencias farmacodinmicas y farmacocinticas que existen entre las diferentes molculas son relevantes para la eleccin del betabloqueante idneo en cada situacin clnica. Lejos de ser antiarrtmicos de segunda clase, los betabloqueantes siguen ofreciendo un perfil de eficacia y seguridad que los hace imprescindibles en el tratamiento de mltiples arritmias cardiacas.
Bibliografa
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V. BETABLOQUEANTES EN LA PATOLOGA
VASCULAR MDICO-QUIRRGICA
A. Cordero Fort, B. Miralles, M. D. Masi, V. Bertomeu-Gonzlez
Introduccin
La enfermedad vascular perifrica comprende fundamentalmente los aneurismas de aorta y la Enfermedad Arterial Perifrica (EAP); esta segunda entidad ha ganado ms inters en la ltima dcada por la evidencia de su elevada prevalencia1, especialmente de manera subclnica, y la constatacin del aumento del riesgo cardiovascular y mortalidad asociado a su presencia2-5. El ndice Tobillo Brazo (ITB) es la herramienta fundamental para el diagnstico de la EAP, adems de los sntomas y signos de afectacin vascular perifrica6. La prevalencia de ITB patolgico o EAP clnica es muy prevalente en los pacientes con Enfermedad Cardiovascular (ECV) establecida, muchos de los cuales tienen indicacin para el tratamiento con betabloqueantes (BB), tratamiento que puede empeorar el flujo arterial distal y los sntomas de la EAP. Por tanto, el beneficio clnico de los BB puede verse limitado por la EAP aunque estos frmacos mejoran la supervivencia de los pacientes con ECV y EAP y revela, adems, la complejidad del tratamiento de estos pacientes.
Epidemiologa y riesgo vascular

El informe anual emitido por la American Heart Association (AHA) en 2011, continu posicionando las ECV como la primera causa de muerte en Estados Unidos, siendo la cardiopata isqumica la responsable de la mitad de estos fallecimientos1; adems, la afectacin de arterias perifricas, por s mismas, fue responsable de cerca del 5% de las muertes de causa cardiovascular. Entre la afectacin de arterias no coronarias ni del sistema nervioso central se destaca la relevancia de los aneurismas de aorta y la EAP como entidades con capacidad de generar complicaciones graves o mortales. Aunque no existe una uniformidad para el diagnstico de los aneurismas de aorta, en general se acepta que un aumento del dimetro anteroposterior > 3 cm debe consi-
derarse patolgico. La prevalencia de aneurismas de aorta est en clara relacin con la edad, siendo <1,5% en edades <55 aos y llegando al 12,5% en los >75 aos1; adems, la diabetes y la hipertensin arterial son los factores de riesgo ms claros para esta entidad que es bien conocida y ofrece pocas dudas teraputicas. Los BB son los frmacos de eleccin, tanto para la prevencin de su crecimiento como para el tratamiento en la fase aguda de la diseccin o rotura7. Por el contrario, la EAP ha ganado un creciente inters por la constatacin de su elevada prevalencia y el riesgo cardiovascular asociado. Segn los datos de la encuesta nacional de salud americana de 1999-2000 (NHANES) la prevalencia de EAP valorada por sntomas y signos, es del 4,3%, pero este valor aumenta hasta >14% en las personas mayores de 70 aos8. La prevalencia es mucho mayor si se analizan pacientes con ECV establecida, pudiendo afectar a ms del 35%3,9-13. Los factores de riesgo para la EAP son comunes para el resto de ECV, aunque s que parece claro que existe mayor asociacin entre EAP y diabetes, tabaquismo y dislipemia, siendo menor la asociacin con la hipertensin arterial3,8,13. Por otra parte, aunque el ITB es la herramienta fundamental para el diagnstico de la EAP junto a la presencia de sntomas y signos de afectacin vascular perifrica6, el ITB por s mismo se asocia de forma independiente con la extensin de la enfermedad coronaria14 y el riesgo de complicaciones cardiovasculares2,4. En este contexto, se enmarca el estudio PAMISCA3 (Prevalencia de Afectacin de Miembros Inferiores en el Paciente con Sndrome Coronario Agudo) que fue diseado y llevado a cabo por la Seccin de Hipertensin Arterial de la Sociedad Espaola de Cardiologa y evalu la prevalencia y pronstico de la EAP en pacientes con sndrome coronario agudo. Se incluyeron 1410 pacientes y a todos se les midi el ITB durante la fase hospitalaria encontrando una prevalencia de EAP del 39,8%. Los pacientes con EAP presentaban una edad media superior, mayor prevalencia de hipertensin, diabetes y enfermedad cardiovascular previa. En el anlisis multivariante se observ que, las caractersticas que se asociaban de forma independiente con la EAP eran la
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edad, el tabaquismo, la diabetes y la presencia de enfermePor lo tanto, la relevancia que ha cobrado la EAP ha sido, dad cardiovascular previa. El registro permiti demostrar en gran parte, por la constatacin de su elevada prevalencia en que la presencia de EAP se asociaba a un riesgo aumentado los pacientes con ECV establecida y el aumento del riesgo de de mortalidad, insuficiencia cardiaca o angina durante la complicaciones y/o mortalidad asociada su presencia3,16. fase hospitalaria. Ciertamente los pacientes con EAP presentan mayor Implicaciones de los betabloqueantes en riesgo de mortalidad por cualquier causa que los pacienla Enfermedad Vascular Perifrica tes que tienen cardiopata isqumica sin afectacin arterial 15,16 perifrica, pero especialmente por ECV . Estos hallazgos La evidencia de los ensayos clnicos demuestra que el se han atribuido a la menor utilizacin de BB, estatinas o beneficio obtenido con los diferentes BB es equivalente. Sin antiagregantes pero, incluso en estudios que han realizado embargo, los diferentes agentes BB actualmente disponibles modelos ajustados (propensity scores), se observan estas diconstituyen un grupo muy heterogneo en trminos de ferencias en la incidencia de complicaciones reflejando el propiedades farmacolgicas, efectos hemodinmicos, selecelevado riesgo cardiovascular de la EAP y la complejidad de tividad por receptores adrenrgicos, lipofilicidad o vida mesu tratamiento ptimo en la prctica clnica. dia7,19-23. La accin de los BB sobre los receptores -2, que se Un aspecto muy relevante de la EAP es que existe un encuentran principalmente en el msculo liso de las arterias elevado porcentaje de pacientes que presentan un ITB paperifricas y los bronquiolos, puede reducir el flujo arterial tolgico en ausencia de sntomas o signos de la enferme1,6 perifrico; como consecuencia pueden producir frialdad dad ; de hecho, se ha estimado que ms de la mitad de los en las extremidades inferiores y empeorar el fenmeno de pacientes con EAP no presentan los sntomas tpicos de Raynaud o los sntomas de la arteriopata perifrica7. Tal y claudicacin intermitente y refieren sntomas muy inespecomo se muestra en la Fig. 1, el efecto vasoconstrictor pericficos1,6. Esta situacin se ha denominado EAP subclnica frico se produce por el antagonismo de los receptores 2 en y diferentes estudios han puesto de manifiesto que esta enausencia de agonismo sobre los -receptores. Por tanto, las tidad es mucho ms prevalente que la EAP clnica. En los principales medidas para minimizar el efecto vasoconstricpacientes incluidos en el estudio PAMISCA se observ que tor deben ir dirigidas hacia la mxima selectividad por los la presencia de EAP clnicamente manifiesta era del 14,2% 5 receptores 1, mnima accin sobre los 2, agonismo parcial mientras que la EAP subclnica afectaba al 28,3% ; el seguisobre los receptores y, adems, facilitar la produccin de miento al ao de la poblacin demostr que los pacientes sustancias vasodilatadoras locales, como el xido ntrico; con EAP subclnica presentaban un riesgo de mortalidad adems, algunos BB poseen cierta capacidad de inhibicin significativamente elevado frente a los pacientes con ITB de la agregabilidad plaquetaria, lo que aadira cierto perfil normal, pero menor que los pacientes con EAP clnica. Por positivo a nivel perifrico. En la Tabla 1 se presenta el perfil otra parte, el estudio permiti demostrar que los pacientes de los principales BB comercializados en funcin de estas con ITB patolgico reciben menos BB, en el momento del 5,17 caractersticas y puede notarse como bisoprolol, carvedilol y alta, nicamente si estos presentan EAP clnica . nebivolol son los agentes con caractersticas ms beneficioPor otra parte, un hecho importante, y ms recientesas a nivel perifrico. mente descrito, es el impacto sobre el riesgo cardiovascular El flujo sanguneo muscular durante el ejercicio subdel empeoramiento de los sntomas y la capacidad funcional 18 mximo est regulado principalmente por factores metabde los pacientes con EAP . En una amplia serie de pacientes con EAP se observ que aquellos que durante el seguimiento presentaron un descenso en la disFigura 1. Principales efectos de los betabloqueantes sobre el sistema cardiovascular tancia recorrida en el test de los 6 minutos o la velocidad de andar mxima posible, eran el colectivo de pacientes con mayor riesgo de mortalidad por cualquier causa (HR: 2,16; IC 95% 1,28-3,64; p<0,01), mortalidad cardiovascular (HR: 2,45; IC 95% 1,08-5,54; p=0,03). La incidencia de empeoramiento de estos parmetros fue del 18,8% y se asoci especialmente con el sexo femenino y la diabetes mellitus.
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BETABLOQUEANTES EN LA PATOLOGA VASCULAR MDICO-QUIRRGICA
TABLA 1. Propiedades sobre los receptores de los principales agentes betabloqueantes

Atenolol Selectividad 1/2 Agonismo 2 Antagonismo Produccin de NO Inhibicin plaquetaria
++ +/-
Bisoprolol +++ + +
Metoprolol ++ -
licos locales. El efecto del entrenamiento sobre estos parmetros est mediado fundamentalmente por el aumento de la densidad de capilares y enzimas oxidativas musculares que condicionan una mayor capacidad de extraccin y utilizacin de oxgeno y sustratos metablicos. Algunos agentes BB, como propanolol, parecen inhibir este incremento de enzimas oxidativas en ratas sometidas a entrenamiento aerbico24; sin embargo, estudios en humanos sanos demostraron que los BB no empeoran el consumo mximo de oxgeno ni las resistencias vasculares perifricas pero s, aunque ligeramente, la adaptacin metablica atribuible al entrenamiento25. El hecho de que los BB empeoren la claudicacin de la marcha ha sido ampliamente aceptado; sin embargo, un metanlisis publicado en 1991 concluy que esta afirmacin no es defendible por la evidencia clnica disponible26. En aquel momento se incluyeron los 11 ensayos clnicos de tratamiento con BB frente a placebo que se haban realizado y haban descrito claramente la evolucin de los sntomas de claudicacin de la marcha o la mxima distancia sin que apareciesen sntomas y se concluy que no exista evidencia de que los BB empeorasen estos parmetros. S que se observ que los pacientes que recibieron BB referan ms frecuentemente empeoramiento de alguno de los sntomas de EAP frente a los que recibieron placebo, como era esperable, aunque la diferencia no fue estadsticamente significativa. Otro aspecto importante son los efectos secundarios a nivel de la funcin erctil. La disfuncin erctil es un proceso multifactorial influenciado por fenmenos tan heterogneos como la edad, patologa o cirugas prostticas, la depresin mayor o la diabetes. Actualmente se considera que el dao vascular es uno de los principales mecanismos implicados en la disfuncin erctil y, de hecho, la prevalencia en pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o mltiples factores de riesgo puede ser tan alta como del 40-75%23,27,28. Los BB se han considerado clsicamente como los frmacos ms estrechamente relacionados con la disfuncin erctil de estos pacientes tanto por antagonismo de los receptores 2, como por la propiciacin de estados de
nimo depresivos. El estudio DELTHA analiz la prevalencia de disfuncin erctil y sus caractersticas asociadas Carvedilol Nebivolol en 1.410 varones hipertensos tratados con BB23; se constat +++ que la prevalencia de disfun++ cin erctil era muy elevada, 71,0%, aunque el 38,1% co+++ + rresponda a formas leves, y que la prevalencia fue menor ++ en los pacientes tratados con + ++ nebivolol. Adems, gran parte de la asociacin de los frmacos con la disfuncin erctil se pudo atribuir a la presencia de ECV, salvo en el caso del nebivolol que mantuvo una asociacin independiente en el anlisis multivariante (OR: 0,27; IC 95% 0,09-0,87). En un anlisis posterior se observ que el control de la presin arterial se asociaba a una menor prevalencia de disfuncin erctil en los dos cuartiles de edad ms elevada29; estos datos sugieren que el efecto del control de la presin arterial sera ms relevante para la incidencia de disfuncin erctil en los pacientes con peor funcin endotelial o mayor dao vascular, como son los de ms edad. Ciertamente, el empeoramiento o exacerbacin de los sntomas de EAP o disfuncin erctil son los aspectos cruciales respecto a los efectos secundarios de los BB sobre la enfermedad vascular perifrica. Es importante recordar que estas dos entidades estn claramente relacionadas, tanto de forma epidemiolgica como fisiopatolgica, con la cardiopata isFigura 2. Reduccin de la mortalidad cardiovascular atribuible a diferentes tratamientos en pacientes con enfermedad arterial perifrica
AAS: cido acetil-saliclico; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
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qumica. El beneficio del tratamiento con BB en estos pacientes supera claramente el posible efecto negativo sobre la EAP30 y, adems, ni la claudicacin de la marcha ni la disfuncin erctil atribuibles al tratamiento con BB conducen a un peor pronstico. De hecho, las estatinas y los BB son, junto a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antiagregantes, los frmacos que producen mayor reduccin en la mortalidad en los pacientes con EAP (Fig. 2)30 .
Papel de los Betabloqueantes en ciruga de la Enfermedad Vascular

Los pacientes que van a ser sometidos a ciruga vascular presentan un riesgo elevado de morbilidad y mortalidad, con implicaciones clnicas y econmicas importantes. El uso de BB en estos casos sigue siendo un tema controvertido y abierto a debate puesto que la evidencia disponible es escasa y, en algunos casos, contradictoria. Fisiopatolgicamente, el beneficio de los BB estriba en que actuan a distintos niveles cardiacos mejorando diferentes funciones, ya descritas en la Fig. 1. La ciruga mayor predispone a isquemia miocrdica y perifrica debido al aumento de la demanda de oxgeno por el miocardio, incluyendo los efectos de la anestesia (vasodilatacin y depresin de la contractilidad por los frmacos, presin de ventilacin positiva), alteraciones hemodinmicas (hemorragia, infeccin) y dolor postoperatorio; adems, todos estos factores incrementan el nivel de catecolaminas y el estado de hipercoagulabilidad que tienden a reducir el flujo arterial. Por tanto, la isquemia miocrdica y el infarto agudo de miocardio perioperatorio son algunas de las complicaciones cardiacas ms graves que, junto a la insuficiencia cardiaca y el shock cardiognico, explican la mayor parte de la mortalidad por causas cardiovasculares en el postoperatorio de cualquier tipo de ciruga mayor. De hecho, se ha
TABLA 2. Estratificacin del riesgo cardiaco en ciruga no cardiaca

Riesgo cardiovascular* Ejemplos de procedimientos Procedimientos endoscpicos Procedimientos superficiales Ciruga de cataratas Ciruga de mama Ciruga ambulatoria Ciruga intraperitoneal o intratorcica Endarterectoma carotdea Ciruga de cabeza y cuello Ciruga ortopdica y prosttica Ciruga de la aorta Ciruga vascular perifrica
Bajo (<1%)
Intermedio (1-5%)
Alto (>5%)
*Riesgo de complicaciones cardiovasculares o mortalidad
observado que hasta el 27% de los pacientes sometidos a ciruga mayor no coronaria presentaban isquemia miocrdica durante la primera semana despus de la ciruga, con un pico en el tercer da de postoperatorio31; muchos de estos eventos fueron acompaados de taquicardia, por lo que se deduce que el uso de BB podra ser beneficioso en estos casos. La primera estrategia a seguir ante un paciente que va a ser sometido a una ciruga es la estratificacin del riesgo en funcin del tipo de procedimiento. Como se presenta en la Tabla 2, la ciruga vascular supone en si misma un riesgo elevado. Segn las ltimas guas de la AHA, la nica recomendacin clase IC, es que los pacientes que ya estn recibiendo BB por otros motivos, deben seguir tomndolos durante el periodo perioperatorio32. Esto deriva de distintos estudios en los que se evidenci que en los pacientes hipertensos a los que se les retiraba los BB antes de la ciruga, aumentaba el riesgo de padecer un evento cardiovascular despus de la intervencin hasta cuatro veces, tanto a los 30 como a los 180 das. El resto de recomendaciones surgen de la controversia que se extrae de los resultados de los distintos estudios. S se recomienda, grado IIa, el uso de BB en aquellos pacientes que vayan a ser sometidos a ciruga vascular y tengan un alto riesgo cardiovascular definido como enfermedad coronaria establecida, isquemia en los test preoperatorios o algn factor de riesgo (historia de insuficiencia cardiaca descompensada o de enfermedad cerebrovascular, diabetes mellitus o insuficiencia renal definida como creatinina preoperatoria >2 mg/dl). El uso de BB permanece incierto en aquellos pacientes que se van a someter a procedimientos quirrgicos de riesgo intermedio que tengan un solo factor de riesgo, o ninguno de ellos, en ausencia de enfermedad coronaria; por esto la recomendacin es clase IIb. Por ltimo, se enfatiza que no deben usarse BB en aquellos pacientes que tengan contraindicaciones absolutas para la administracin de estos frmacos (recomendacin clase III). Adems, el uso rutinario de BB sin ajustar la dosis en pacientes que se van a someter a ciruga no cardiaca no es til e, incluso puede ser perjudicial, en pacientes que no los tomaban previamente. El mayor ensayo realizado para analizar el uso de BB en pacientes a los que se va a realizar una ciruga no cardiaca es el Estudio POISE (Peri Operative Ischemic Evaluation)33, donde se recogi informacin sobre 8000 pacientes a los que se administraba distintas dosis de BB (metoprolol) durante diferentes periodos de tiempo preoperatorio comparndolos con placebo. Se observ una disminucin de los eventos cardiacos mayores, definido como muerte cardiovascular, infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca, con el uso de BB de forma preoperatoria. Sin embargo, el beneficio surga a expensas de un aumento del riesgo de ictus -la mayora de ellos incapacitantes- y de la mortalidad por cualquier causa, lo que sugiere que la administracin rutinaria de altas dosis de BB en ausencia de ajuste de dosis no es til y puede ser daina.
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Estos resultados se confirman en otros estudios de menor tamao donde tambin se compar el uso de BB frente a placebo. Polderman et al34 demostraron menores tasas de muerte cardiaca (3,4 vs. 17%; p=0.02) e infarto no fatal (0 vs. 17%; p0.001) en los pacientes que tratados con bisoprolol; sin embargo, el estudio no era ciego y slo inclua pacientes de alto riesgo. Boersma et al35 tambin encontraron mejores resultados en los pacientes tratados con BB pero, de forma ms relevante, en pacientes con isquemia ms extensa. Matyal et al36, evidenciaron que el beneficio se produca en el grupo de hombres que recibieron BB (12,6 vs. 18,9%; p=0.04) y no en el de mujeres (17,8 vs. 13,7%; p=0.37). Por otra parte, Pasternac et al37 encontraron una mucho menor tasa de infarto de miocardio (3 vs. 18%) en pacientes tratados con metoprolol previamente a la reparacin de aneurisma de aorta abdominal comparado con placebo. De estos datos se puede concluir que existe una relacin directa entre la prevalencia de historia de infarto de miocardio previo y la magnitud de la reduccin del riesgo observado con los BB, lo que sugiere que un mayor riesgo confiere un mayor beneficio. Adems, de estos estudios se extrae que el nmero necesario para tratar (NNT) para prevenir una complicacin isqumica perioperatoria es de 8; un infarto de miocardio de 23; y una muerte cardiaca de 32. Por otra parte, algunos estudios no demostraron beneficio del tratamiento con BB con respecto a la mortalidad ni el infarto perioperatorio, pero s observaron diferencias con respecto a la disminucin de las arritmias y la isquemia miocrdica38. Por ejemplo, Mangano et al31 no encontraron diferencias en la mortalidad intrahospitalaria perioperatoria o en la incidencia de infarto de miocardio entre los pacientes tratados con atenolol frente a los que recibieron placebo. Juul et al39, en una cohorte slo de pacientes diabticos, tampoco consigui encontrar diferencias en cuanto al objetivo primario (mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio, angina inestable e insuficiencia cardiaca congestiva) en pacientes randomizados a altas dosis de metoprolol
TABLA 3. Recomendaciones para la utilizacin de betabloqueantes en la ciruga vascular

1. Dosis Ajustar de forma preoperatoria de acuerdo a la frecuencia cardiaca del paciente, con el objetivo de que esta se mantenga en un intervalo entre 60 y 70 latidos por minuto Elegir frmacos de vida media larga y mayor selectividad sobre los receptores 1, preferentemente bisoprolol, nebivolol o metropolol
2. Tipo
Al menos 1 semana antes de la ciruga, preferente >4 3. Tiempo semanas antes; no hay evidencia del tiempo de mantenimiento posterior 4. Va La va oral es la administracin ms recomendable; utilizar intravenoso solo en caso ciruga urgente por diseccin o rotura artica o eclampsia
o placebo. Lo mismo ocurri con el ensayo POBBLE (Peri Operative Beta-BLockadE)40, en pacientes sometidos a ciruga vascular infrarrenal, donde no se demostraron diferencias entre los grupos de BB y placebo. El anlisis crtico de la evidencia actualmente disponible muestra cierta escasez de estudios correctamente diseados a analizar el beneficio de los BB en pacientes de alto riesgo. Ciertamente, existen unos puntos clave que s pueden extraerse de la evidencia actualmente disponible, en relacin a las dosis, tipo, tiempo y va de administracin de los BB que se presentan en la Tabla 3. La dosis a utilizar es uno de los puntos clave y ha de ajustarse para mantener una frecuencia cardiaca en reposo de 60-70 latidos por minuto; con esto se consigue la dosis ms beneficiosa del frmaco minimizando los riesgos por hipotensin (15%) y bradicardia (20%). Por tanto, se recomienda empezar con dosis bajas e ir subiendo segn la frecuencia cardiaca. Aun as, las dosis altas, en pacientes que las toleran, reducen ms los eventos cardiovasculares que las dosis bajas. Hay que puntualizar que, en caso de no conseguir la frecuencia cardiaca objetivo, es interesante buscar otras causas de taquicardia antes de subir la dosis del BB de forma indiscriminada ya que puede haber causas importantes, como sepsis, hipovolemia, embolismo pulmonar o anemia, que, por s mismas, empeoran el pronstico del paciente quirrgico. Es importante apuntar que la frecuencia cardiaca elevada tiene el mismo valor pronstico que la presencia protena-C reactiva elevada en cuanto a eventos cardiovasculares perioperatorios, pero tiene mayor valor pronstico desfavorable la frecuencia cardiaca para mortalidad a largo plazo. En segundo lugar hay que destacar que no todos los agentes BB han demostrado los beneficios presentados anteriormente. Los dos aspectos clave para la eleccin del agente BB son su vida media y su selectividad por los receptores 1, de tal forma que estn especialmente indicados los de vida media larga y mayor cardioselectividad, como bisoprolol o nebivolol. Uno de los aspectos ms controvertidos es el momento de inicio del tratamiento con BB. A este respecto, el estudio DECREASE41 analiz el pronstico de los pacientes sometidos a ciruga no cardiaca segn el momento en que se iniciase el tratamiento BB: >4 semanas antes de la ciruga, entre 1 y 4 semanas y <1 semana antes. En los pacientes en los que se inician los BB >1 semana antes de la ciruga, se observ una diferencia en cuanto a la mortalidad a largo plazo (OR: 0,50; IC 95% 0,21-0,67) y en cuanto a los eventos cardiovasculares que incluy isquemia miocrdica, infarto de miocardio, ictus y mortalidad a los 30 das (OR: 0,46; IC 95% 0,27-0,48); en contraposicin con los resultados del estudio POISE33, en el ensayo DECREASE41 la incidencia de ictus fue comparable en ambos grupos (BB frente a placebo). Con respecto al tiempo que se deben mantener los BB despus de la ciruga, no hay estudios que valoren este aspecto y
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segn la ltima gua de la AHA deben mantenerse al menos un mes despus de la ciruga32. Por ltimo, la va de administracin preferible es la oral. Sin embargo, cuando esta va no se puede emplear, se pueden usar de forma intravenosa durante el tiempo que el paciente est en dieta absoluta, introduciendo la va oral lo antes posible. La nica indicacin clara para utilizar BB por va intravenosa con vistas a una ciruga vascular es la presencia de diseccin o rotura aguda de aneurismas de aorta.
7.
Conclusiones
La EAP y los aneurismas de aorta tienen una elevada prevalencia en pacientes con ECV que se benefician claramente del tratamiento con BB. Estos frmacos son eficaces y seguros en presencia de EAP o ciruga vascular y reducen la mortalidad de forma relevante pero debe hacerse un uso orientado hacia la utilizacin de BB cardioselectivos y de vida media larga, con ajuste de dosis segn la frecuencia cardiaca.
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Bibliografa
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Cuestionario de Acreditacin MDULO 1

- Nombre y apellidos __________________________________________
- Direccin ___________________________________________________ - Telfono / Telf. mvil ____________________________ - Lugar de trabajo _____________________________
Correo electrnico Provincia
Cul de las siguientes respuestas fisiolgicas est asociada a la estimulacin de los receptores beta-1 adrenrgicos?
a) Relajacin uterina. b) Liberacin de renina. c) Vasodilatacin. d) Disminucin de la contractilidad cardiaca. e) Broncoconstriccin.
Cul de las siguientes respuestas fisiolgicas NO est asociada a la estimulacin de los receptores beta adrenrgicos?
a) Relajacin uterina. b) Liberacin de renina. c) Vasodilatacin. d) Taquicardia. e) Broncoconstriccin.
Seale la afirmacin CORRECTA respecto a los beta-bloqueantes
a) Los betabloqueantes aumentan el consumo miocrdico de O2. b) Aceleran el paso de impulsos de las aurculas a los ventrculos. c) Producen fasciculaciones y temblor. d) Disminuyen el flujo coronario subendocrdico. e) Disminuyen la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave.
Seale la indicacin teraputica que NO es propia de los beta-bloqueantes
a) Hipotiroidismo. b) Insuficiencia cardiaca. c) Arritmias cardiacas. d) Hipertensin arterial. e) Glaucoma de ngulo abierto.
Indique la opcin incorrecta referente a los bloqueantes beta-adrenrgicos
a) Disminuyen la liberacin de noradrenalina al bloquear los receptores 2 presinpticos. b) Suprimen los signos de hipoglucemia en pacientes diabticos. c) En pacientes con cirrosis previenen las hemorragias de las varices esofgicas. d) Aumentan la velocidad de conduccin a travs del nodo aurculo-ventricular. e) Son de eleccin en el tratamiento de pacientes con glaucoma.
A los efectos de la decisin del tratamiento betabloqueante previo, la reparacin endoluminal de un aneurisma de aorta abdominal se considera:
a) De riesgo alto. b) De riesgo intermedio. c) De riesgo bajo. d) De riesgo alto si el paciente es mvayor de 75 aos o diabtico intermedio si es menor de esa edad. e) Depende de si la intervencin se realiza con anestesia general e intubacin o simplemente con sedacin.
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ACTUALIZACIN EN BETABLOQUEANTES
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Si un paciente est tomando un betabloqueante y va a ser intervenido de ciruga vascular:
a) Debe abandonar el tratamiento el da anterior a la intervencin y reanudarlo cuando se permita la ingesta por va oral. b) Debe cambiar a atenolol a la dosis de 100 mg/da en una o dos tomas. c) Debe continuarlo, ajustando las dosis hasta conseguir fecuencias cardiacas basales de 50-60 lpm. d) Solamente debe continuarlo si la razn para tomarlo era un infarto agudo de miocardio. e) Solamente debe suspenderse en caso de que la indicacin del tratamiento fuera insuficiencia cardiaca.
Si decide iniciar tratamiento betabloqueantes por va oral en un paciente de alto riesgo que va a ser intervenido de ciruga vascular:
a) Basta con hacerlo la noche antes. b) Debe iniciarse con una antelacin mnima de un mes. c) El momento ms adecuado es alrededor de una semana antes de la intervencin. d) Es indiferente el momento de iniciarlo, lo que importa son las dosis. e) No debe iniciarse si la frecuencia cardiaca es inferior a 70 lpm.
Respecto al uso de betabloqueantes para el tratamiento de la hipertensin arterial, cul de las siguientes afirmaciones es falsa?
a) Son frmacos de primera lnea para el tratamiento de la hipertensin arterial cuando se asocia a insuficiencia cardiaca crnica. b) Labetalol por va intravenosa es un frmaco relativamente seguro para el tratamiento de la hipertensin arterial grave asociada al embarazo. c) Los estudios realizados con bisoprolol en los distintos estadios de la enfermedad cardiovascular, sugieren unos efectos superponibles a atenolol. d) Todos los frmacos betabloqueantes se asocian a un aumento de la resistencia a la insulina y de la incidencia de diabetes mellitus. e) Glaucoma de ngulo abierto.
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Respecto al perfil farmacodinmico de los betabloquentes, Cul de las siguientes opciones es correcta?
a) La accin vasodilatadora de nebivolol es resultado del bloqueo de los receptores -adrenrgicos. b) Los frmacos betabloqueantes activan el sistema renina-angiotensina-aldosterona a travs del bloqueo de los receptores 1-adrenrgicos. c) La resistencia a la insulina es un efecto secundario de algunos frmacos betabloqueantes, resultado del aumento de la perfusin visceral y msculo-esqueltica. d) La eficacia antihipertensiva de bisoprolol es inferior a la de amlodipino en pacientes jvenes. e) Todas las opciones son falsas.
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Seale la respuesta FALSA. La actividad beta-adrenrgica tiene los siguientes efectos sobre las corrientes inicas de los cardiomiocitos
a) Aumenta la corriente de despolarizacin diastlica en fase 4 (If). b) Aumenta la corriente rectificadora rpida (Ikr). c) Incrementa la actividad de la bomba sodio-potasio ATPasa. d) Aumenta corriente rectificadora ultrarrpida (IKur). e) Aumenta la corriente de calcio tipo L (ICa,L).
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Seale la respuesta FALSA. Los betabloqueantes pueden revertir en parte las alteraciones en el manejo celular del calcio mediante:
a) Inhibicin de la sntesis de angiotensina. b) Aumento de la corriente de despolarizacin diastlica en fase 4 (If). c) Incremento en la funcin del intercambiador sodio-calcio de la membrana plasmtica. d) Aumento de la actividad de la bomba de calcio del retculo sarcoplasmtico (SERCA). e) Incremento de la actividad de la bomba sodio-potasio ATPasa con anestesia general e intubacin o simplemente con sedacin.
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Seale la respuesta FALSA. Cul de estos betabloqueantes NO ha demostrado reducir la muerte sbita en pacientes con insuficiencia cardiaca
a) Bisoprolol. b) Metoprolol. c) Bucindolol. d) Carvedilol. e) Todos lo han demostrado.
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Seale la respuesta FALSA. Respecto a la taquicardia ventricular polimrfica catecolaminrgica es CIERTO que:
a) Es una entidad propia de pacientes isqumicos. b) El tratamiento de primera eleccin son los betabloqueantes. c) Raramente los pacientes precisan el implante de un desfibrilador. d) Las arritmias se favorecen por una reduccin del calcio citoplasmtico. e) Se debe a una mutacin en un canal de potasio.
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Seale la respuesta FALSA. Para el control agudo de la frecuencia cardiaca en la fibrilacin auricular el betabloqueante ms recomendado es:
a) Bucindolol. b) Nadolol . c) Carvedilol. d) Atenolol. e) Esmolol.
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Seale la respuesta incorrecta respecto a la utilizacin de betabloqueantes en pacientes con enfermedad arterial perifrica
a) Deben seleccionarse los agentes ms cardiosectivos. b) Un metanlisis demostr que estos frmacos no son seguros en estos pacientes y empeoran los sntomas. c) Deben evitarse puesto que los nicos frmacos que mejoran la supervivencia en estos pacientes son los antiagregantes y las estatinas. d) Pueden atenuar la adaptacin muscular que se produce con el entrenamiento o el ejercicio. e) Muchos pacientes con enfermedad arterial perifrica tienen, adems, cardiopata isqumica y el tratamiento con betabloqueantes mejora su pronstico.
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Qu perfil de agentes betabloqueantes se recomienda utilizar antes de una ciruga vascular mayor?
a) Cardioselectivos y de vida media corta. b) No cardioselectivos y de vida media corta. c) No cardioselectivos y de vida media larga. d) Cardioselectivos y de vida media larga. e) Todos los agentes son iguales en este contexto.bvv
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Seale la repuesta incorrecta respecto a la utilizacin de betabloqueantes en la fase perioperatoria
a) Deben iniciarse al menos una semana antes del procedimiento. b) Debe ajustarse la dosis para conseguir una frecuencia cardiaca de 60-70 latidos por minuto. c) Deben mantenerse al menos hasta un mes despus de la ciruga, aunque esta recomendacin es estricta. d) Todos los estudios coinciden en el beneficio de tratar a todos los pacientes con betabloqueantes antes de cirugas de alto riesgo. e) La utilizacin de bloqueantes debe indicarse en funcin del riesgo quirrgico y de las caractersticas de los enfermos.
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Seale la respuesta incorrecta respecto a los aspectos ms relevantes de la enfermedad vascular perifrica
a) La enfermedad vascular perifrica, que no incluye la afectacin carotdea, implica principalmente los aneurismas de aorta y la enfermedad arterial perifrica. b) La enfermedad arterial perifrica en si misma supone un porcentaje bajo de muertes, su prevalencia en pacientes con cardiopata isqumica es elevada y aumenta mucho el riesgo de complicaciones y muerte en estos enfermos. c) La mayor parte de los casos de enfermedad arterial perifrica presentan una clnica muy evidente que empeora mucho con los betabloqueantes. d) Los betabloqueantes siguen constituyendo el tratamiento de eleccin para las aneurismas de aorta, especialmente en el contexto de complicaciones agudas. e) La incidencia y prevalencia de la enfermedad vascular perifrica est en clara relacin con la edad.
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Seale la respuesta incorrecta respecto a la disfuncin erctil y los betabloqueantes
a) La disfuncin erctil es un proceso multifactorial con un importante componente de dao vascular. b) La disfuncin erctil puede afectar a ms del 50% de los pacientes con enfermedad cardiovascular establecida. c) La mayora de casos de disfuncin erctil de los pacientes tratados con betabloqueantes son casos graves que precisan tratamientos o cirugas especficas. d) Se minimiza con la utilizacin de betabloqueantes cardioselectivos. e) Los estados de nimo depresivos pueden verse potenciados por los betabloqueantes y agravar la disfuncin erctil.
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CURSO

Farmacologa clnica de los bloqueantes de los receptores beta-adrenrgicos

II. Betabloqueantes en Ciruga No Cardiaca

III. Betabloqueantes en HTA

IV. Betabloqueantes en las Arritmias Cardiacas

V. Betabloqueantes en la Patologa Vascular mdico-quirrgica

Farmacologa clnica de los bloqueantes de los receptores beta-adrenrgicos

Betabloqueantes en Ciruga No Cardiaca

III. Betabloqueantes en HTA

IV. Betabloqueantes en las Arritmias Cardiacas

V. Betabloqueantes en la Patologa Vascular mdico-quirrgica

I. FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS

Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

TABLA 1. Usos clnico de los betabloqueantes

Atenolol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, propranolol

Oxprenolol, propranolol, nadolol, metoprolol

Propranolol Metoprolol y propranolol

Clasificacin de los BBA

FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS

Figura 1. Localizacin de receptores 1 y 3

Figura 2. Efectos producidos tras la estimulacin beta-adrenrgica en el msculo cardiaco

TABLA 2. Efectos mediados a travs de la estimulacin de los receptores -adrenrgicos

TABLA 3. Clasificacin de los bloqueantes -adrenrgicos

* Presentan actividad simpaticomimtica intrnseca

Efectos farmacolgicos de los BBA

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FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS

Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

Figura 4. Efectos antianginosos de los BBA

FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS

Figura 5. Efectos antiarrtmicos de los BBA

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Figura 7. Cambios en la sealizacin beta-adrenrgica producida por la insuficiencia cardiaca

Menor densidad de receptores 1: -Disminuye la contractilidad cardiaca

Menor densidad de receptores 2: -Disminuye la contractilidad -Disminuye la apoptosis

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Figura 8. Beta-bloqueantes en pacientes con insuficiencia cardiaca

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FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS

Figura 9. Efecto de los BBA sobre la glucemia y la sensibilidad a la insulina

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FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS

Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS

Perspectivas futuras de los BBA

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II. BETABLOQUEANTES EN CIRUGA NO CARDIACA

Complicaciones cardiovasculares postoperatorias

Evaluacin del riesgo

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Betabloqueantes para la prevencin de complicaciones aterotrombticas perioperatorias

BETABLOQUEANTES EN CIRUGA NO CARDIACA

Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

Recomendaciones de las directrices de prctica clnica

Betabloqueantes para la prevencin de la fibrilacin auricular perioperatoria

BETABLOQUEANTES EN CIRUGA NO CARDIACA

Situacin del paciente

Estudio completo Optimizar tratamiento

Si no toma B: - iniciar bisoprolol 1 semana antes - o utilizar esmolol por va e.v.3

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BETABLOQUEANTES EN CIRUGA NO CARDIACA

III. BETABLOQUEANTES EN HTA

Figura 1. Papel de la activacin del sistema nervioso simptico en el continuum cardiovascular.

Eventos CV: Eventos cardiovasculares Adaptado de Grassi G1

- Direccin _______________________ - Telfono / Telf. mvil - Lugar de trabajo _