Sunteți pe pagina 1din 74

UNIVERSITATEA DUNAREA DE JOS GALATI FACULTATEA DE MEDICINA SI FARMACIE SPECIALIZAREA FARMACIE

EFECTELE TOXICOLOGICE ALE OMEPRAZOLULUI

Absolvent: Bounegru Iulian

Coordonator Stiintific: Prof.Dr.Ing.Farm.Alexandru Chiriac

2011

Cuprins
Introducere............................................................................................................................................2 Capitolul 1. Fiziologia digestiei...........................................................................................................3 1.1. Date generale............................................................................................................................3 1.2. Date de anatomie funcional a aparatului digestiv..................................................................5 1.3. Digestia gastric........................................................................................................................8 1.4. Fenomene chimice ale absorbiei............................................................................................15 Capitolul 2. Inhibitorii pompei de protoni..........................................................................................16 2.1. Istoric......................................................................................................................................16 2.2. Obiective pentru inhibarea secreiei acide .............................................................................19 2.3. Efectele diferiilor inhibitori ai pompei de protoni asupra celulei parietale...........................20 2.4. Treptele de activare ale inhibitorilor pompei de protoni ........................................................23 2.5. Farmacocinetica inhibitorilor pompei de protoni ..................................................................26 2.6. Relaia dintre performana clinic, farmacocinetica i farmacodinamia IPP..........................28 2.7. Indicaiile inhibitorilor pompei de protoni:............................................................................29 2.8. Efectele adverse ale IPP:.........................................................................................................30 2.9. Alte precauii...........................................................................................................................32 2.10. Efecte adverse aflate n studiu..............................................................................................33 2.12. Omeprazol.............................................................................................................................39 2.11.Esomeprazol ..........................................................................................................................41 2.12. Lansoprazol...........................................................................................................................43 2.13. Dexlansoprazol.....................................................................................................................44 2.14. Pantoprazol...........................................................................................................................45 2.15. Rabeprazol............................................................................................................................48 Capitolul 3. Absorbia calciului i hipoclorhidria...............................................................................49 Capitolul 4. Studiu asupra concentraiei plasmatice de calciu la pacienii tratai timp ndelungat cu inhibitori ai pompei de protoni...........................................................................................................52 4.1. Scopul studiului......................................................................................................................52 4.2. Obiective.................................................................................................................................53 4.3. Materiale i metode.................................................................................................................53 4.4. Rezultate.................................................................................................................................60 4.5. Discuii....................................................................................................................................65 4.6. Concluzii.................................................................................................................................66 Bibliografie.........................................................................................................................................67 Indexul figurilor..................................................................................................................................73

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

Introducere
Antisecretoarele gastrice, cum sunt antihistaminicele H2, i inhibitorii pompei de protoni sunt printre cele mai crescrise clase de medicamente la nivel mondial. (1) Aceste medicamente sunt utilizate pentru tratamentul tulburarilor diverse (boal de reflux, tratament cu antiinflamatoare), tratamentele pe termen lung, fiind din ce n ce mai numeroase. Studiile au raportat efecte adverse neateptate datorit consecinelor negative ale supresiei de acid gastric, cum ar fi absorbia insuficient de vitamina B 12 i un risc crescut de pneumonie comunitare dobndite,. Mai multe studii recente efectuate la voluntari umani au artat c utilizarea pe termen scurt de medicamente antisecretorii pot reduce absorbtia de calciu (5-7), ducnd la deficit de calciu. Absorbia redus de calciu a fost legata de un risc crescut de fracturi, n special n rndul femeilor n vrst, cu aport redus de calciu, i, astfel, este posibil ca antisecretoriile gastrice s poat amplifica riscul de fractur. n plus, un studiu de administrare omeprazolului pe termen lung la obolani a observat o scdere a densitii minerale osoase n grupul de tratament, comparativ cu placebo. FDA (Food and Drug Administration) a anunat personalul medical i pacienii prin alerte de siguran c inhibitorii pompei de protoni pot crea hipocalcemie i hipomagnezemie. Din toate studiile care observ o corelaie dintre concentraia plasmatic de calciu i tratamentul de lung durat cu inhibitori de pomp de protoni, nici unul nu a fost fcut pe eantioane din Europa de Est.

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

Concentraia de calciu, poate diferi din considerente culturale, al nivelului de educaie i a stilului de via.

Capitolul 1. Fiziologia digestiei 1.1. Date generale


Prin digestie se nelege totalitatea fenomenelor mecanice, chimice i fiziochimice care asigur procurarea, transformarea, transportul i absorbia substanelor alimentare n vederea prelurii i asimilrii lor n organism. Ca parte esenial a nutriiei, digestia realizeaz ingerarea, prelucrarea i dezintegrarea alimentelor complexe n principii alimentare simple (nutrimente), pentru a putea fi utilizate la nivelul esuturilor i organelor n scop plastic, energetic i funcional. Pentru a asigura nevoile energetice i plastice ale organismului, nutriia cuprinde procese legate de aport, descompunere enzimatic a alimentelor n monomeri cu greutate molecular mic, capabili de a ptrunde n mediul intern i de trecere i transport al acestora la beneficiar. La om, digestia const din nlnuirea unor complicate procese chimice precedate de fenomene mecanice de micorare a particulelor alimentare ingerate. Omul fiind omnivor, aciunea catalitic enzimatic este ntrita de mediul lichidian din etajul respectiv al tubului digestiv. Digestia ncepe n gur, unde alimentele sufer primele transformri mecanice i chimice. Digestia bucal este dominat de procesele mecanice prin care alimentele ingerate sunt frmiate i amestecate cu saliv; acest act complex motor, contient necesit intervenia scoarei cerebrale. Procesele enzimatice sunt srac reprezentate; ptialina, alfa-

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

amilaza acioneaz la pH neutru i numai asupra amidonului fiert sau copt, descompunndu-l n lanuri scurte de 2-3 monozaharide. Digestia gastric continu frmiarea mecanic a alimentelor nceput n cavitatea bucal. Substanele alimentare sunt reinute n stomac o perioad suficient de lung att n vederea amestecrii ei cu sucul gastric, ct i pentru aciunea catalitic exercitat asupra proteinelor i lipidelor de ctre enzimele specifice, excepie fcnd amilaza salivar ale crei efecte nceteaz la scurt timp dup ptrunderea alimentelor n mediul gastric acid. La sugar, n stomac este asigurat i digestia parial a laptelui. Digestia n intestinul subire are loc mai ales n prima jumtate a acestuia, prin bogia enzimatic oferit de sucul intestinal i cel pancreatic, n prezena bilei, asigurnd completa descompunere a alimentelor i crearea posibilitii de strbatere a mucoasei de ctre aceasta spre mediul intern al organismului. n acest sens, digestia n intestinul subire este esenial i singura indispensabil proceselor de nutriie. Digestia intestinului gros completeaz ntr-o oarecare msur, prin flora saprofit de fermentaie i putrefacie, i procesele digestiei enzimatice. Putrefacia, localizat n a doua poriune a intestinului gros, se realizeaz sub aciunea bacililor Putrificus, Perfringens, Aminofilus i Sperogenes, constnd n dezaminarea i decarboxilarea resturilor proteice nedigerate, formatoare de baze aminice cu reacie bazic i toxicitate mare: dezaminarea fenilalaninei produce acid benzoic; a tirozinei, fenol, a triptofanului, indol i scatol; a argininei, ornitin i putrescein; a lizinei, cadaverin; a histidinei, histamin etc. Absorbii, aceti compui sunt conjugai n ficat. Cele 2 procese se gsesc n echilibru n condiii fiziologice.

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

1.2. Date de anatomie funcional a aparatului digestiv


Aparatul digestiv este format din tubul digestiv, i glandele anexe (glandele salivare, ficatul, pancreasul).

Figura 1.1.Reprezentare schematic a aparatului digestiv Sursa: http://www.esanatos.com/

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

Segmentele tubului digestiv sunt reprezentate de: cavitatea oral, faringe, stomac, intestin subire (duoden, jejun, ileon) i intestin gros (colonul ascendent, transvers, descendent, sigmoid).
Cavitatea oral reprezint prima parte a tubului digestiv, ce comunic n partea anterioar cu mediul extern prin orificiul oral, i posterior cu faringele. Faringele este un tub larg prin care trec alimentele i aerul, constituind o rspntie a cilor respiratorie i digestiv, fcnd legtura dintre fosele nazale i laringe, precum i dintre cavitatea bucal i esofag. Esofagul, situat n torace, reprezint un segment tubular, lung de 25-30 cm la individul adult, ce realizeaz legtura dintre faringe i stomac. Musculatura esofagului este striat i neteda, inervat de fibre somatice i vegetative, ambele de origine vagal. n poriunile iniial i final ale esofagului, se gsesc 2 sfininctere, respectiv sfincterul esofagian superior (faringo-esofagian), format din muchiul cricofaringian striat i constrictorul faringian neted, care previn intrarea aerului n esofag, i sfincterul esofagian interior (gastro-esofagian), cu musculatur neted, care previne refluxul gastro-esofagian. Stomacul, cel mai dilatat segment al tubului digestiv, se gsete n abdomen, avnd forma de crlig de undi, cu dou fee (anterioar i posterioar), dou margini sau curburi (marea curbur i mica curbur) i dou orificii: cardia, prin care comunic cu esofagul, i pilorul, ce asigur legtura cu intestinul subire.

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

Din punct de vedere anatomo-funcional, stomacul prezint o poriune vertical, constrituit din fundul stomacului (fornix, sau camera cu aer) i corpul stomacului, i o poriune orizontal, format din antrul i canalul piloric ce comunic cu duodenul prin orificiul piloric. Mucoasa gastric este prevzut cu glande gastrice, i anume: glande cardiale i pilorice, care secret mucus, glande ale fundului i corpului stomacului, care secret pepsin, acid clorhidric, i celule accesorii, ce secret mucus. Intestinul subire este cel mai lung segment (4-5m), care se ntinde de la pilor la valvula ileo-cecal, prin care se deschide n colonul ascendent. Prima poriune, duodenul, are forma de potcoav i cuprinde n concavitatea sa, capul pancreasului. Este prevzut cu glande de tip intestinal. Jejunul i ileonul prezint la nivelul mucoasei viloziti care mresc suprafaa de absorbie. Intestinul gros, ultimul segment al tubului digestiv, de 1,7-2 m, are n compunerea sa cecul (zon situat sub valvula ileo-cecal i terminat n fund de sac prevzut cu apendicele vermiform) i colonul, care formeaz un cadru prin segmentele sale ascendent, transvers, descendent i sigmoid, rectul, ultima poriune a intestinului gros, se termin prin canalul anal, care se deschide prin anus.

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

1.3. Digestia gastric


Etapa gastro-intestinal ocup un loc central n procesul de digestie al alimentelor, ea fiind att sediul unor puternice aciuni enzimatice (proteolitice, lipolitice, amilolitice), ct i al transformrilor mecanice ce pregtesc chimul digestiv n vederea procesului de absorbie. Stomacul este un organ cavitar ce se afl ntre esofag i intestin, n care alimentele, dup un timp mai mult sau mai puin ndelungat de depozitare, n funcie de natura lor fizicochimic, se amestec cu sucul gastric i sunt pregtite chimic i mecanic pentru evacuarea fracionat n duoden. n esen, transformrile suferite de alimente n stomac sunt rezultatul aciunii enzimatice a secreiei gastrice i a motilitii stomacului. Suprafaa mucoasei stomacale este tapisat cu glande gastrice, ndeosebi fundul i corpul gastric conin glande tipice care secret constituenii principali ai sucului gastric. Poriunea orizontal, n care stratul muscular este bine reprezentat, are rol major n procesul de amestecare a alimentelor cu sucul gastric i constituenii chimului. Peretele stomacului respect structura general anatomic a tubului digestiv, fiind format din patru straturi: mucoas, submucoas, muscular i seroas. Astfel, glandele gastrice propriu-zise din regiunea corpului i fundului stomacului prezint n constituia lor patru tipuri de celule: celule mucoase, din regiunea gtului glandelor, care secret mucus; celule oxintice sau parietale, situate n cea mai mare parte n jumtatea

superficial a glandelor fundice, ce produc acidul clorhidric; aceste celule sunt bogate n

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

mitocondrii, care furnizeaz energia necesar concentrrii de peste un milion de ori a ionului de hidrogen, preluat din mediul intern; celule principale ale corpului sau celule zimogene, care sunt situate n cele

dou treimi profunde ale glandei, secret pepsin; celule endocrine reprezentate de celule enterocromafine, care secret

serotonin, dispuse mai ales la nivelul antrului i duodenului; celule argirofile, care conin somatostatin, histamin, dopamin i enkefaline; celule care secret enteroglucagon, celule enterocromafin-like, prezente n mucoasa fundic, ce secret probabil catecolamine; celule G, dispuse n regiunea antral, ce secret gastrin, ACTH, endorfine, enkefaline.

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

Figura 1.2: Seciunea peretelui stomacului Sursa: Enciclopedia Arborele lumii

Ptura muscular circular a stomacului este mai bine dezvoltat dect cea longitudinal, fibrele acesteia din urm fiind prezente mai ales n prile anterioar i posterioar a organului. Sfincterul piloric este alctuit n principal din fibre circulare.(3) 1.3.1. Sucul gastric Glandele tubulare ale fundului i corpului gastric secret 3-4 L de suc gastric zilnic.2 Pepsinele sunt endopeptidaze ce hidrolizeaz proteinele, solubilizndu-le mai nti sub form de acid-albumine, i apoi scindndu-le n albumoze i peptone, polipeptide cu ase 10

Bounegru Iulian resturi de aminoacizi.(3)

Efectele toxicologice ale omeprazolului

Acidul gastric. pH-ul sucului gastric scade la aprox. 0,8 n timpul secreiei maxime. Alimentele ingerate cresc aceast valoare pn la 1,8-4, valoare optim pentru majoritatea pepsinelor i lipazelor gastrice. PH-ul sczut contribuie la denaturarea proteinelor alimentare i are un efect bactericid.
Secreia acidului clorhidric.

H+/K+-ATP-aza din membrana luminal a celulelor parietale transport ioni de hidrogen n lumenul glandular, n schimbul ionilor de potasiu (transport activ), ridicnd astfel concentraia ionilor de hidrogen cu un factor de cca 107. Ionii de potasiu circul napoi n lumen prin canalele de potasiu. Pentru fiecare ion de hidrogen secretat, unul de bicarbonat trece n circulaia sangvin, i este schimbat cu un ion de clor, prin intermediul unui schimbtor de ioni (ionii de HCO3+ sunt obinui prin reacia dintre OH- i CO2, reacie catalizat de anhidraza carbonic). Acest lucru duce la o acumulare de ioni clorur n celula parietal, ioni care trec n lumenul gastric prin intermediul canalelor de clor. Astfel, un ion clorur ajunge n lumen pentru fiecare ion de hidrogen secretat.

11

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

Figura 1.3: Secreia acidului clorhidric Sursa: Despopoulos, Color Atlas of Physiology Activarea celulelor parietale duce la deschiderea canaliculelor care se extind adnc n celul. Canaliculii sunt echipai cu o margine n perie care crete suprafaa lumenului, de care sunt legate pompele de protoni (H+/K+-ATP-aza). Aceast activare permite creterea secreiei de protoni de la 2mmoli/h, pn la 20mmoli/h n timpul digestiei. Secreia de acid gastric este stimulat n etape, de factori neurali, locali i intestinali. Secreia de suc gastric este stimulat prin mecanism reflex de ingestia de alimente i de nivelurile sczute de glucoz din creier. Cile aferente ale acestui reflex parial condiionat sunt reprezentate de nervul optic, gustativ, i olfactiv, iar cile eferente sunt cele ale nervului vag. Acetilcolina activeaz direct celulele parietale, prin intermediul receptorilor M3. GRP (gastrin-releasing protein) eliberat de neuroni, stimuleaz secreia de gastrin a celulelor G din antrul piloric. Gastrina eliberat n circulaia sistemic, activeaz la rndul

12

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

su celulele parietale prin receptorii CCKB (receptori pentru gastrin). Glandele fundice conin celule enterocromafin-like (ECL), ce sunt activate de gastrin (prin receptorii CCB K), acetilcolin, i substane cu efect 3 adrenomimetic. Aceste celule elibereaz histamin, cu efect asupra celulelor nvecinate, prin receptorii H2. Factorii locali gastrici i intestinali, influeneaz secreia gastric deoarece, chimul n antru i duoden stimuleaz secreia gastrinei. Factorii care inhib secreia gastric: O valoare a pH-ului mai mic de 3,0 n lumenul antral inhib celulele G

(feedback negativ), i activeaz celulele D, ce secret somatostatin, cu efect asupra celulelor vecine. Somatostatina inhib celulele ECL, din fundus, i celulele G din antrum. CGRP (calcitonin gene-related peptide) eliberat de neuroni activeaz celulele D din antru i fundus. Secretina i GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) eliberate de

intestinul subire au un efect retrograd asupra secreiei de suc gastric. Aceasta modific compoziia chimului din stomac, la nevoile intestinului subire. 1.3.2. Protecia mucoasei gastrice Protecia mucoasei gastrice de substanele distructive este n principal produs de: un strat de mucus secreia de
HCO3 de celulele din stratul protector. HCO3 difuzeaz prin
-

stratul de mucus i neutralizeaz acidul care ptrunde n stratul de mucus. Prostaglandinele PGE2 i PGI2 stimuleaz secreia de HCO-3 . Medicamentele antiinflamatorii care inhib ciclooxigenaza 1 i, astfel, producia de prostaglandine, afecteaz aceast protecie a mucoasei, putnd duce la producerea ulcerului.(3)

13

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

Figura 1. 4: Secreia acidului clorhidric Sursa: Despopoulos, Color Atlas of Physiology 2003 Thieme(2)

14

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

1.4. Fenomene chimice ale absorbiei


Digestia principalelor trofine alimentare, proteine, lipide, glucide, se realizeaz n cadrul proceselor chimice litice, asigurate prin partciparea a numeroase enzime digestive. Unele din acestea se gsesc n secreia salivar, n cea gastric i a pancreasului exocrin, n timp ce altele sunt coninute n membrana luminal i citoplasma celulelor epiteliale ale intestinului subire. Aciunea enzimelor digestive este favorizat de o serie de activatori, cum sunt acidul clorhidric din sucul gastric, bila, produs de secreie hepatic. Scindate chimic pn la etapa final de elemente simple (mono- i dizaharide, acizi grai, glicerol i aminoacizi), acestea, mpreun cu vitaminele, mineralele i apa trec apoi prin mucoasa intestinului subire n cadrul fenomenului de absorbie i sunt transportate n circulaia general sanguin i limfatic spre esuturi, unde vor fi metabolizate.

15

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

Capitolul 2. Inhibitorii pompei de protoni


Inhibitorii pompei de protoni sunt o clas de medicamente a cror aciune principal este reducerea pronunat i de lung durat a produciei de acid clorhidric n stomac. Aceste medicamente sunt aproape cele mai vndute de pe glob.(4) Din punct de vedere chimic, marea majoritate a inhibitorilor pompei de protoni sunt derivai de benzimidazol, studii recente indicnd derivaii de imidazopiridin (tenatoprazol) ca fiind mai eficieni n tratament.(5)

2.1. Istoric
n 1977 au aprut primele dovezi ce demonstrau c pompa de protoni, recent descoperit, ar fi ultimul pas n producerea de acid clorhidric.(6) n studiile cu un compus cu sulf, cu potenial antiviral, derivat de 2metilpiridinilsulfonilbenzimidazol, s-a observat un efect marcat antisecretor, cu poten mai mare dect antihistaminicele H2 existente la acea vreme. Acest compus a fost numit timoprazol (Fig. 2.1.). Studiile toxicologice au artat c pe termen lung, timoprazolul produce o cretere a glandei tiroide, mai trziu s-a observat c inhib absorbia iodului, producnd de asemenea atrofia timusului. Cu timpul, s-a observat c unii substitueni de mercapto-benzimidazol nu au nici un efect asupra iodului, i introducerea acestora n molecula timoprazolului duc la eliminarea efectelor asupra glandei tiroide i a timusului, fr a reduce efectul antisecretor. (7) Cel mai potent compus antisecretor, care nu avea efecte asupra tiroidei si timusului a fost picoprazolul (Fig. 2.2). Picoprazolul a fost utilizat n studii pe voluntari umani, i a artat o puternic aciune antisecretoare, i de lung durat.(8)

16

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

O S N

H N

H3C O H3C O

H N S N

O N

H3C

Figura 2.1: Timoprazol [H 83/69] (1974) Sursa: PubChem (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)

Figura 2.2: Picoprazol [H 149/94(1976 ) Sursa: PubChem (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)

17

Bounegru Iulian 2.1.1. Optimizarea moleculei

Efectele toxicologice ale omeprazolului

ntrebarea la care trebuia s se rspunde era: cum se pot optimiza efectele antisecretorii ale derivailor de benzimidazol? Ca baze slabe, care se acumuleaz n compartimentul acid al celulei parietale, aproape de pompa de protoni, substituenii au fost adugai pe rnd inelului de timoprazol, ncercnd s se obin o constant de disociere ct mai mare, astfel maximiznd acumularea n celula parietal. Astfel s-a obinut compusul H 168/68, denumit mai apoi omeprazol (Fig. 2.3). Omeprazolul a demonstrat o eficien superioar n comparaie cu antihistaminicele H2, n tratamentul ulcerului gastric i duodenal. (9)
CH3 O H3C H N S N O N H3C O CH3

Figura 2. 3: Omeprazol [H 168/68] (1979) Sursa: ChemSpider (http://www.chemspider.com) Introdus n utilizarea clinic n 1986, omeprazolul (Losec) a fost urmat de lansoprazol (Prevacid), pantoprazol (Protonix) sau rabeprazole (Aciphex), i, mai recent de ctre enantiomerul S al omeprazolului (Nexium). Toate aceste medicamente inhib ATP-aza H+,K+ prin legtur covalent, i, prin urmare, durata efectului lor este mai mare dect ne-am atepta privind nivelurile lor n snge, respectiv timpul de njumtire.(10)

18

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

2.2. Obiective pentru inhibarea secreiei acide


Pompa de acid gastric este o ATP-az prezent n celulele parietale. La activare, pompa este translocat n membrana canalicular, unde pompeaz ioni de hidrogen, n schimbul ionilor de potasiu. Secreia gastric acid a celulei parietale este stimulat de alimente, controlat prin ci neuroendocrine ce includ activitatea gastrinei, histaminei, PACAP (pituitary adenylate cyclase-activating peptide), i acetilcolina. Prin urmare, sunt mai multe moduri n care secreia de acid gastric poate fi modificat.(11) Vizarea receptorilor muscarinici prin care acetilcolina stimuleaz secreia de acid gastric este o posibil abordare, dar antagoniti muscarinici (de ex. atropina) nu sunt specifici tractului gastro-intestinal i au efecte adverse, cum ar fi uscciunea gurii i vedere nceoat. Antagonitii competitivi, cum ar fi cimetidina i ranitidina pot fi folosii pentru a bloca legarea histaminei de receptorii H 2, dar celula parietal tot poate rspunde altor semnale activatoare (ex. Acetilcolina). Dei antagonitii histaminei au efecte rezonabile noaptea, toi pacientii dezvolt rapid toleran, probibil datorit stimulrii reflexe pa alte ci. (12) Avnd n vedere redundana inerent n controlul secreiei gastrice acide, intirea efectorului final din cile secretiei H+/K+-ATP-aza gastric este cea mai eficient apropiere farmacologic. Antagoniti pompei acide potasiu-competitivi, care inhib H+/K+ATP-aza gastric prin intermediul legturilor competitive cu K+ sunt o clas promitoare, dar eficacitatea lor nu a fost demonstrat nc prin studiile clinice.(13) n prezent, inhibitorii pompei de protoni rmn terapia cea mai eficient disponibil.

19

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

2.3. Efectele diferiilor inhibitori ai pompei de protoni asupra celulei parietale


Derivatul benzimidazolic omeprazol a fost primul inhibitor al pompei de protoni util din punct de vedere clinic. Ali derivai de benzimidazol introdui ulterior au fost lansoprazolul, pantoprazolul, i rabeprazolul. Toi aceti ageni sunt compui, ce conin dou heterocicluri unul de piridin, i unul de benzimidazol legate prin intermediul unei grupri metilsulfonice. Un nou inhibitor al pompei de protoni, aflat nc n dezvoltare, tenatoprazolul, are un inel de imidazopiridin n locul fraciunii de benzimidazol (Fig. 2.4.). Inhibitorii pompei de protoni sunt baze slabe, transportate n circulaie i livrate la celula parietal ca prodrog. n aceast form, inhibitorii pompei de protoni pot trece membranele celulare. Celula parietal este singurul spaiu din organism, nvelit de o membran, n care pH-ul este sub 4,0. n acest mediu acid, cu pH ~ 1,0, inhibitorii se acumuleaz n canaliculele secretorii ale celulelor parietale pe partea luminal a ATP-azei H+/K+ ca urmare a protonrii fraciunei piridinice, cere i face mai puin permeabili pentru membran. Este posibil ca speciile monoprotonate, s se lege direct de pomp.

20

Bounegru Iulian
Deriva de benzimidazol i
N S N H O N H3C O H N S N H3C O

Efectele toxicologice ale omeprazolului


H N S N N CH3 CH3 O O O CH3

O N CH3

F F

Timoprazol

Pantoprazol

Omeprazol
H N O S N N H3C O O CH3 N

H N S N

H3C

O F F

Lansoprazol

Rabeprazol

Deriva de imidazopiridin i
O N H3C O CH3 CH3 S N N O H N CH3

Lansoprazol

Figura 2.4.: Structurile inhibitorilor pompei de protoni Sursa: ChemSpider (http://www.chemspider.com) Odat ajuni pe suprafaa acid a pompei (sau n compartimentul acid), se presupune c inhibitorii pompei de protoni s sufere o a doua protonare a fraciunii de benzimidazol sau imidazopiridin, ce duce la o rearanjare a moleculei, care implic un atac nuclofilic pe fraciunea de piridin neprotonat, de benzimidazolul protonat, producnd un acid sulfenic cationic, planar.(14,15) Acest cation tiofilic, forma sulfonamidic produs prin dehidrarea acidului sulfenic este forma activ a medicamentului care reacioneaz cu sulfhidrilii cisteinei, din pomp, formnd una sau mai multe puni disulfurice, inhibnd astfel activitatea. Nevoia acestor dou

21

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

trepte de protonare, n acumularea i activarea inhibitorilor pompei de protoni, precum i particularitile chimice specifice acestora, ne demonstreaz c legtura covalent care inhib ATP-aza este specific ATP-azei H+/K+ gastrice, avnd o marj foarte mare de siguran, datorit pH-ului activrii (2-2,5).(15)

22

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

2.4. Treptele de activare ale inhibitorilor pompei de protoni


Dei toi inhibitorii pompei de protoni sunt supui acumulrii i activrii acide, i inhib ATP-aza H+/K+ prin legtur covalent, exist unele diferene ntre ele, care pot avea implicaii clinice. pKa pentru prima protonare duce la acumularea inhibitorilor pompei de protoni n celula parietal, pKa1 varieaz printre inhibitorii pompei de protoni de la 3,8 la 4,5 (Tabelul 2.1).(15) Acumularea selectiv a varieaz printre inhibitorilor pompei de protoni la nivelul celulei parietale, n cazul n care pH-ul este sub 4, se bazeaz pe aceast pK a1, a inelului de piridina. Substituenii inelului piridinic afecteaz tendina compusului de a se supune protonrii, i, prin urmare, nivelul protonrii la un pH dat. Substituenii de pe inelul piridinic care influeneaz pKa1, sunt similari printre PPI, n sensul c nu exist o gam larg de valori ale pKa1, dar diferenele pKa1, pot avea un efect asupra activitii lor. De exemplu, lansoprazolul i rabeprazolul au acelai grup benzimidazol, care difer structural doar n substituenii lor de pe inelele piridinice (Fig. 2.4.) n acest situaie, o valoare a pK a1 mai mare (rabeprazol 4,53), este asociat cu o nucleofilicitate mai mare a fraciunii de piridin, i, prin urmare, o trecere mai rapid n forma activ a medicamentului.(15) Cu toate acestea, cnd fraciunile de benzimidazol difer, a doua treapt protonarea benzimidazolului determin rata activrii acide a inhibitorilor pompei de protoni n celula parietal. Valoarea pKa pentru aceast treapt (pKa2) este <1 (Tabelul 2.1), astfel nct reacia se produce rapid n spaiul acid al celulei parietale, sau pe suprafaa ATPazei H+/K+ active (pH~8.0). (15)

23

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

Tabelul 2.1: Valorile pKa ale inhibitorilor pompei de protoni. Inhibitorul pompei de protoni Omeprazol Lansoprazol Pantoprazol Rabeprazol Tenatoprazol pKa1 4,06 3,83 3,83 4,53 4,04 pKa2 0,79 0,62 0,11 0,62 -0,12

Sursa: G. SACHS, J. M. SHIN, C.W. HOWDEN, Review article: the clinical pharmacology of proton pump inhibitors. USA; 2006

O comparaie ntre lansoprazol i pantoprazol ne arat influena pKa2 asupra ratei de activare, amndoi fiind inhibitori de pomp de protoni, cu aceeai pKa1. pKa2 a lansoprazolului (0,62) este mai mare dect cea a pantoprazolului (0,11) (Tabelul 1), artnd c, n msura protonrii benzimidazolice, rata de activare a lansoprazolului este mai mare. Dei pKa1 nu influeneaz activarea varieaz printre inhibitorii pompei de protoni, rata maxim de activare a actualilor IPP este dependent, n general de a 2-a protonare, pKa2, n special n medii acide. (15) Acumularea selectiv a inhibitorilor pompei de protoni la nivelul celulei parietale (pKa1), i nevoia de activare acid (pKa2) ne asigur c modificarea covalent este specific ATP-azei H+/K+ activ, n condiii foarte acide, generate atunci cnd secreia de acid gastric este stimulat. Se presupune c pKa2, ca principal factor determinant al ratei de activare afecteaz stabilitatea inhibrii secreiei gastrice acide. Toi inhibitorii pompei de protoni, atunci cnd sunt activai la forma acidului sulfenic, n condiiile pompei de protoni active, reacioneaz cu rezidul tiolic din cisteina 813, un reziduu care este expus, conform 24

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

cristalografiei i modelrii moleculare, pe suprafaa luminal a pompei, ntr-un vestibul.(16) Unii inhibitori de pomp de protoni se leag n plus i de alte reziduri de cistein: lansoprazolul la cisteina 321, omeprazolul i esomeprazolul (S-omeprazol) la cisteina 892, i pantoprazolul i tenatoprazolul la 822. (11,1719) Cisteinele 321, 813 i 822 sunt n

domeniul transportului de protoni, din ATP-aza H +/K+, iar cisteina 892 este pe suprafaa luminal extern, n afara domeniului de transport, astfel nct legarea unor inhibitori de pomp de protoni de aceasta, nu afecteaz capacitatea de transport a pompei de protoni. [Shin JM, Sachs G.](20,21). Cisteinele 321 i 813 sunt situate ntr-un vestibul luminal al pompei, accesibil reducerii agenilor care pot inversa inhibiia. Pantoprazolul i tenatoprazolul au dou situri de legare pentru inhibiie: cisteina 813 i 822. Cistena 822, spre deosebire de cisteinele mai accesibile (321 sau 813), se afl situat adnc n cel de-al aselea segment transmembranar al ATP-azei. Se presupune c atunci cnd activarea acid este rapid, cum se ntmpl la omeprazol, inhibitorii pompei de protoni reacioneaz imediat cu cisteina 813, prevenind intrarea ulterioar n pomp. La activarea lent, cum este la pantoprazol i tenatoprazol, agenii piridinici protonai au posibilitatea de a accesa n plus cisteina 822 nainte de treapta a doua a activrii.(15) Aceste modele de legare, ne confirm faptul c inhibarea datorat omeprazolului poate fi inversat prin reducerea agenilor care rup legturile disulfurice (glutation, ditiotreitol), iar activitatea pantoprazolului i a tenatoprazolului este stabil n prezena unor astfel de ageni, probabil datorit faptului c rezidul de cistein 822 de care se leag aceti inhibitori de pomp de protoni este mai puin accesibil acestor agenti reductori.(11,17,19)

25

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

2.5. Farmacocinetica inhibitorilor pompei de protoni


Aceste legturi cu resturile de cistein stau la baza diferenelor ntre inhibitorii pompei de protoni, referitoare la durata de aciune. Inhibitorii pompei de protoni de tip benzimidazol disponibili n prezent au timpul de njumtire plasmatic ntre 1-2 ore.(2224) Cu toate acestea, durata efectului lor terapeutic este mult mai mare dect am presupune dup timpul de njumtire plasmatic. Avnd n vedere posibila instabilitate a legturii covalente cu pompa de protoni, inhibarea secreiei acide de inhibitorii de pomp de protoni nu este meninut ct am prezice noi, dup timpul de njumtire al H +/K+-ATP-azei (aproximativ 54 ore).(17) Timpul de njumtire pentru refacerea secreiei acide, variaz de la mai puin de 15 ore pentru lansoprazol, la aproximativ 28 de ore pentru omeprazol, i ajunge pn la 46 de ore pentru pantoprazol.(17,25,26) Rata de refacere a secreiei gastrice acide n urma inhibrii de ctre uninhibitor al pompei de protoni, depinde de o combinaie ntre circuitul proteinelor (sinteza de novo a moleculelor pompei), activarea pompelor inactive, i reactivarea pompelor inhibate de ctre ageni reductori endogeni, care rup legturile covalente dintre inhibitorii pompei de protoni i pomp, facilitnd disocierea IPP. Cu toate acestea, n cazul n care IPP se leag de cisteina 822, care este inaccesibil i rezistent la aciunea agenilor reductori, refacerea secreiei gastrice va depinde numai de n totalitate de producerea unor noi pompe active.(17,19) Astfel, IPP care sunt acumulai i activa ncet, i se leag de cisteina 822, vor avea o durata mai mare de inhibare a acidului. Aceasta poate influena efectul lor clinic, oferind, de exemplu, un control superior i susinut al secreiei acide pe timp de noapte.(5) Inhibitorii pompei de protoni ating starea de echilibru n inhibarea secreiei gastrice

26

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

mai ncet, de aceea efectul maxim de supresie acid apare dup administrarea n 3 zile consecutive. (11) Debutul lent al aciunii inhibitorilor pompei de protoni se datoreaz pe de o parte, schimbrii continue a pompelor inactive, la forma activ, i pe de alt parte nevoia de acumulare a IPP n celula parietal, i de activare, avnd n vedere timpul de njumtire foarte scurt. Un IPP poate inhiba doar pompele active de la suprafaa canaliculelor secretorii de la nivelul celulei parietale, cu toate acestea orice pomp de protoni legat cobvalent de un inhibitor, va rmne inactiv, cu excepia cazului n care inhibarea este reversat de un agent reductor celular (ex. glutation), pompele nou sintetizate sau activate dup ce concentraia IPP a sczut sub pragul minim, nu vor fi inhibate. Un timp de njumtire scurt, permite, prin urmare, refacerea rapid a secreiei gastrice, de ctre pompele nou sintetizate, sau activate, astfel, extinderea timpului de njumtire al IPP este un obiectiv evident; un IPP cu un timp de njumtire mai mare ar trebui s determine o blocarea superioar a secreiei gastrice. (26) O abordare pentru aceasta a fost selecia formei enantiomerice care ar trebui s aib un metabolism mai redus (ex. S-omeprazol, esomeprazol)(26,27) Nu este totui nici o dovad c esomeprazolul are avantaje clinice fa de omeprazole la aceleai doze.(28) Derivatul de imidazopiridin, tenatoprazol, are un timp de njumtire plasmatic de 7 ore, considerbil mai mare dect timpii de njumtire a benzimidazolilor.(29,30) Aceasta ne arat c tenatoprazolul, cu o durat de aciune mai mare, are un avantaj teoretic fa de IPP benzimidazolici, n special, n ceea ce privete controlul secreiei pe timp de noapte. (5)

27

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

2.6. Relaia dintre performana clinic, farmacocinetica i farmacodinamia IPP


Aa cum am menionat mai sus, timpul de njumtire prin eliminare pentru IPP disponibili este de obicei n jurul valorii de 1-2 h. Deoarece aceste medicamente sunt prescrise de obicei o dat pe zi, aceasta nseamn c nu exist efectiv nici un PPI prezent circulant la sfritul intervalului de administrare. Un IPP, cu un timp de njumtire prelungit ar putea avea un efect prelungit cu avantaje terapeutice majore. Dei IPP disponibili momentan nu ating, cu dozele orale convenionale, o stare de echilibru farmacocinetic, ele ating un echilibru farmacodinamic. De obicei, efectul antisecretor crete progresiv n primele zile de administrare oral. S-a dovedit c pentru orice IPP, aria de sub curb (ASC) este cel mai bun parametru farmacocinetic ce ne poate prezice efectul antisecretor. IPP cu un timp de njumtire ct mai lung, are cea mai mare ASC, ceea ce ar trebui s ne reflecte efectul antisecretor cel mai sporit. Sunt diferite mijloace prin care efectul antisecretor poate fi descris. Probabil, una din cele mai utile metode, din punct de vedere clinic este durata de timp n care un IPP menine pH-ul gastric peste anumite limite. De exemplu, capacitatea de a menine pH-ul gastric peste 3 a fost corelat cu vindecarea ulcerului duodenal. (31,32) Meninerea unui pH mai mare de 4 a fost corelat cu vindecarea esofagitei erozive (32,33) i a ulcerului gastric(34,35) n managementul pacienilor cu hemoragie digestiv superioar din ulcerul gastric, meninerea unui pH de cel puin 6 a fost considerat optim pentru prevenirea distrugerii cheagurilor de activitatea acid peptic. Cu toate acestea, este un obiectiv greu de atins cu IPP disponibili momentan. (36)

28

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

2.7. Indicaiile inhibitorilor pompei de protoni:

Dispepsie (indigestie), Ulcer peptic; Boal de reflux gastro-esofagian (BRGE); Boal de reflux extra-esofagian; Esofagul Barrett Profilaxia gastritei cauzate de stress; Sindromul Zollinger-Ellison; (o tulburare in care nivelele crescute de gastrin

determin stomacul s produc o cantitate crescut de acid clorhidric) (37) Gastrinoame, i alte boli cauzate de hipersecreia acidului clorhidric. Prevenirea ulcerelor n tratamentul cronic cu antiinflamatoare nesteroidiene

29

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

2.8. Efectele adverse ale IPP:


O preocupare privind folosirea IPP, a fost legat de posibilitatea abuzului utilizrii acestora. Mai multe studii au confirmat utilizarea excesiv a acestor ageni att n spital, ct i n ambulator. Aproximativ 50% - 60% din prescripiile de medicamente antisecretorii la pacientii spitalizati, s-au dovedit a fi fr indicaiile corespunztoare.(3840) Inhibitorii pompei de protoni au, n general, puine efecte adverse. Cele mai frecvente efecte secundare sunt: cefalee, grea, dureri abdominale, constipaie, flatulen, i diaree. Aceste reacii adverse sunt de obicei uoare, auto-limitate, i nu au legtur cu doza sau vrsta. Cu toate acestea, efectele pe termen lung adverse ale IPP au atras recent atenia, i mai multe studii au analizat diverse reacii adverse care pot fi asociate cu utilizarea pe termen lung. Cele mai importante reacii adverse, sunt: Frecvente (>1/100, <1/10): Generale: Cefalee Gastro-intestinale: Diaree, grea/vrsturi, constipaie, durere abdominal i

meteorism abdominal Mai puin frecvente (>1/1000, <1/100) Generale: Ameeli, somnolen, fatigabilitate Neurologice: Insomnie, parestezii Cutanate: Erupii cutanate, prurit, urticarie Hepatice: Modificri ale rezultatelor testelor funcionale hepatice

30

Bounegru Iulian Rare (>1/10000, <1/1000)

Efectele toxicologice ale omeprazolului

Generale: Hipersudoraie, edeme periferice, hiponatremie, reacii de

hipersensibilitate, de exemplu: angioedem, febr i oc anafilactic Hematologice: Leucopenie, trombocitopenie, agranulocitoz, pancitopenie Neurologice: Confuzie reversibil, agitaie, depresie, agresiune i halucinaii,

predominant la pacienii grav bolnavi Endocrine: Ginecomastie Gastro-intestinale: Xerostomie, tulburri ale gustului, stomatit, candidoz Cutanate: Alopecie, fotosensibilitate, eritem polimorf Hepatice: Encefalopatie la pacienii cu boal hepatic sever, hepatit asociat

sau nu cu icter, insuficien hepatic Respiratorii: bronhospasm Musculo-scheletice: artralgii, mialgii, diminuarea forei musculare Genito-urinare: Nefrit interstiial Oculare: Vedere neclar

Au fost raportate cazuri izolate de sindrom Stevens-Johnson i necroliz epidermic toxic, dar nu a putut fi stabilit o relaie de cauzalitate cu inhibitorii pompei de protoni. La pacienii grav bolnavi, n cazuri izolate, au fost raportate tulburri vizuale n asociere cu tratamentul cu doze mari de omeprazol administrate injectabil intravenos. Cu toate acestea, nu a putut fi stabilit o relaie de cauzalitate cu omeprazolul.(41)

31

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

2.9. Alte precauii


Contraindicat n caz de hipersensibilitate. n cazul suspectrii bolii ulceroase, trebuie efectuate investigaii obiective radiologice sau endoscopice pentru a se evita tratamentul inadecvat. Cnd ulcerul gastric este diagnosticat sau suspectat sau n prezena oricruia dintre urmtoarele simptome de alarm: pierdere n greutate important involuntar, vrsturi recurente, disfagie, hematemez sau melen, trebuie exclus eventuala cauz malign deoarece tratamentul poate ameliora simptomele i poate ntrzia diagnosticul. Interaciuni Trebuie evitate asocierea cu urmtoarelor substane: ketoconazol, itraconazol. Dezintegrarea comprimatelor de ketoconazol poate fi afectat n mod nefavorabil dac pH-ul sucului gastric crete ca urmare a tratamentului medicamentos (antiacide, medicamente inhibitoare ale secreiei, sucralfat). Aceasta determin obinerea unor concentraii plasmatice ineficace ale ketoconazolului. n timpul administrrii concomitente a omeprazolului i ketoconazolului, valorile concentraiei plasmatice i a ASC ale intraconazolului sunt reduse cu aproximativ 65%, probabil ca urmare a absorbiei reduse, care este dependent de pH. Omeprazolul este metabolizat prin intermediul sistemului enzimatic al citocromului P450, ceea ce nseamn c pot s apar, eventual, interaciuni cu ale medicamente care sunt metabolizate prin intermediul acestui sistem enzimatic. Cu toate acestea, n studiile clinice controlate de interaciune nu au fost observate interaciuni cu teofilina, cafeina, chinidina, lidocaina, propranololul, metoprololul, alcoolul etilic sau amoxicilina.

32

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

2.10. Efecte adverse aflate n studiu


2.10.1. Malabsorbia vitaminei B12 Vitamina B12 este n mod normal, ingerat legat de proteine. Acidul gastric este necesar pentru a o elibera din aceast legtur, pentru a se putea lega de proteina R. n duoden, vitamina este eliberat prin aciunea enzimelor pancreatice, apoi se leag de factorul intrinsec, i se absoarbe n intestinul subire.(42) Era cunoscut de mai muli ani, c absorbia vitaminei B12 este sczut n timpul tratamentului cu antihistaminice H2.(43) Rezultatele iniiale cu omeprazol nu au reuit s demonstreze acest lucru (44); cu toate acestea, studiile ulterioare au artat scderea absorbiei vitaminei B12 n timpul tratamentului cu IPP. ntr-un studiu, absorbia ciancobalaminei a sczut de la 3,2% la 0,9% (P=0,031)la administrarea de omeprazol 20mg zilnic, efectul fiind chiar mai pronunat dup doze mai mari. (45) ntr-un studiu de 131 de pacieni, s-au msurat nivelurile serice de vitamina B 12 i acid folic, n timpul tratamentului cu omeprazol (n=111), sau antihistaminice H 2 (n=20). Durata medie a tratamentului a fost 4,5 ani. Nivelurile serice de ciancobalamin, dar nu i de folat, au sczut semnificativ la pacienii tratai cu omeprazol (P=0,3). (46) Similar, asocierea dintre deficitul de B12 i utilizarea IPP la vrstinici, este susinut de mai multe studii din ultimul deceniu. (40) Dovezi curente care asociaz deficitul de B12 cu utilizarea pe termen lung a IPP sunt bazate pe studii mici, retrospective, nerandomizate. Pn la efectuarea unor studii mari, prospective, legtura dintre deficitul de B12 i IPP nu poate fi stabilit cu fermitate, iar monitorizarea de rutin nu este indicat.(40)

33

Bounegru Iulian 2.10.2. Deficitul de fier

Efectele toxicologice ale omeprazolului

Fierul poate fi n alimente hemic sau nehemic. Absorbia fierului nehemic este crescut n prezena aciditii gastrice. (47)Mai multe studii clinice sugereaz c hiposecreia de acid gastric, mai ales pe o perioad mai mare de timp, ar putea duce la o malabsorbie a fierului, semnificativ din punct de vedere clinic. O scdere a absorbiei fierului nehemic a fost raportat la pacieni cu aclorhidrie (48), i diverse afeciuni cu hiposecreie gastric (rezecie gastric, vagotomie, gastrit atrofic) (42). Pentru a evalua rezervele de fier, i apariia anemiei feriprive la pacienii cu sindrom Zollinger-Ellison tratai pe termen lung cu medicaie antisecretorie, Stewart i colab.(49) au studiat 109 pacieni cu sindrom ZollingerEllison. Tratamentul continuu cu omeprazole timp de 6 ani, sau orice tratament cu medicamente antisecretoare timp de 10 ani, nu au determinat scderea rezervelor de fier, sau vreun deficit de fier. Aceste rezultate ne sugereaz c deficiena de fier secundar hiposecreiei gastrice este posibil, teoretic, dar nu a fost demonstrat clinic, aa c, monitorizarea deficitului de fier la aceti pacieni, nu este absolut necesar. Cu toate acestea, sindromul Zollinger-Ellison este o afeciune rar, iar rezultatele nu pot fi aplicate la utilizatorii medii de IPP. n absena unor astfel de date, rezultatele acestor studii nu pot fi aplicate ntregii populaii, fiind nevoie de studii sigure, pe termen lung, {Citation} raportate la media utilizrii inhibitorilor pompei de protoni pe termen lung, i pentru alte afeciuni, cum ar fi boala de reflux.(40) 2.10.3. Riscul de infecii Aciditatea gastric reprezint un important mecanism de aprare mpotriva agenilor patogeni ingerai, iar scderea aciditii sub limite normale este asociat cu o colonizare a

34

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

tractului gastro-intestinal superior, care este n mod normal steril. (50) Substanele antisecretorii, cum sunt IPP i antihistaminicele H2, cresc pH-ul gastric, i, s-a dovedit c inhibitorii pompei de protoni afecteaz funciile leucocitare.(51) Aceti factori contribuie la associerile raportate dintre utilizarea unor astfel de medicamente i riscul crescut al infeciilor respiratorii (52) i al infeciilor enterice, ncluznd diareea asociat infeciei cu C. difficile.(53) 2.10.3.1 Infecia cu Clostridium difficile Date recente sugereaz c att numrul, ct i severitatea bolilor diareice nozocomiale cu Clostridium difficile sunt n cretere.(54) Ipoteza c reducerea aciditii gastrice poate fi relevant n contaminarea cu Clostridium difficile este plauzibil din punct de vedere biulogic, deoarece chiar dac sporii sunt relativ rezisteni la acizi, formele vegetative sunt extrem de sensibile. (55) Deoarece modul major de transmitere a Clostridium difficile este considerat a fi prin intermediul sporilor, care sunt reziisteni la mediul acid, plauzibilitatea biologic de a avea un risc crescut de infecie cu C. difficile datorit

tratamentului acid supresiv este pus sub semnul ntrebrii. A fost demonstrat pe hamster c 75% din sporii ingerai s-au transformat n stare vegetativ la 1 or de la ingestie, (55) moment n care, erau localizate la nivelul intestinului subire. Este posibil ca, la om, n cazul n care conversia Clostridium dificile la etapa vegetativ s aib loc n timp ce sporii sunt n stomac, iar supravieuirea lor s fie facilitat de pH-ul crescut. ntr-un studiu recent caz-control pe un numr mare de indivizi, raportul anselor (odds ratio) ca diareea datorat infeciei cu D. difficile i utilizarea IPP a fost de 2,9.(56)O analiz recent sistematic a concluzionat c riscul de infecie cu C. difficile este mai mare n timpul tratamentului cu IPP dect n timpul tratamentului cu antagoniti H2. (57) 35

Bounegru Iulian 2.10.3.2. Riscul de pneumonie

Efectele toxicologice ale omeprazolului

Suprimarea aciditii gastrice cu antagoniti H2 i inhibitori ai pompei de protoni este frecvent n spitale pentru profilaxia ulcerului de stress. O analiz publicat de Cook i colab. n 1996 (57)a artat c antihistaminicele H2 sunt mult mai efective dect placebo pentru aceast indicaie. Cu toate acestea, a fost ntotdeuna o preocupare privind riscul crescut de infecii ale tractului respirator, cum ar fi pneumonia, n special la pacienii ventilai artificial. n studiile anterioare, comparnd sucralfat i antihistaminicele H 2, s-au observat mai puine infecii ale tractului respirator, asociate agentului citoprotectiv. (59,60) Studiile ulterioare au confirmat asocierea dintre antisecretorii i pneumonie, n special la pecienii n stare critic. n 2004 s-a efectuat un studiu caz-control pe mai mult de 300.000 de pacieni. Rata de inciden la pacienii crora nu li se administrau antisecretorii, i a celor tratai cu antisecretorii a fost 0,6, respectiv 2,45 la 100 de pacieni/an. Riscul relativ ajustat pentru pneumonie n rndul persoanelor care utilizau n momentul respectiv IPP, comparativ cu cei care au oprit tratamentul a fost 1,89. (58) Riscul diferitelor infecii asociate cu utilizarea pe termen lung a inhibitorilor pompei de protoni a fost demonstrat n diferite studii. Cu toate acestea, rezultatele trebuie interpretate cu precauie, deoarece studiile sunt limitate de tipul lor retrospectiv, i de numrul mic de pacieni. Dei s-a presupus c suprimarea acidului gastric este cauza riscului crescut de infecii, datorit pierderii mecanismului de aprare i proliferrii bacteriilor patogene, trebuie inut minte c nici unul dintre inhibitorii pompei de protoni disponibili momentan nu cresc

36

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

pH-ul gastric mai mult de 4, pentru o perioad de 24 ore. De fapt, toi IPP disponibili, datorit administrrii ntr-o singur doz zilnic, se menine pH-ul >4 ntre 9 i 15 ore pe zi. Pn la apariia unor studii mai mari, prospective, riscul infeciilor diverse, n special de C. difficile, altor infecii enterice, precum i al pneumoniei, nu pot fi asociate cu utilizarea pe termen lung a inhibitorilor pompei de protoni.(40)

37

Bounegru Iulian 2.11. Cancerul de colon

Efectele toxicologice ale omeprazolului

Hipoclorhidria conduce la secreia crescut de gastrin, un hormon peptidic secretat n antrul gastric. Gastrina are efecte trofice asupra esuturilor la nivelul tractului gastrointestinal. (64) Nivelurile ridicate de gastrin sunt asociate cu creterea i proliferarea celulelor canceroase n culturile de colon .(59) ntr-un studiu caz-martor care a utilizat seruri congelate, a sugerat c un nivel bazal de gastrin mai mare dect cel normal, poate duce la creterea riscului dezvoltrii de cancer colorectal, pn la de 4 ori.(60) Mai recent, ntr-un studiu caz-martor efectuat pe un numr mare de pacieni, s-a evaluat riscul de cancer colorectal la un numr de peste 457.000 de pacieni. Nu s-a observat creteri ale riscului de cancer. Asocierea dintre riscul teoretic de cancer colorectal i administrea pe termen ndelungat a inhibitorilor pompei de protoni nu a fost demonstrat prin studii clinice randomizate, prospective. Totui trebuie ca inhibitorii pompei de protoni s fie administrai dup o diagnosticare corect.

38

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

2.12. Omeprazol
Omeprazolul este primul inhibitor al pompei de protoni, comercializat n SUA din 1989 de AstraZeneca, cu denumirea comercial PILOSEC i LOSEC. Acum este disponibil pe pieele din ntreaga lume ca generic sub diverse denumiri comerciale. Omeprazolul este unul din cele mai prescrise medicamente din ntreaga lume, n unele ri, fiind disponibil i ca OTC. Descriere i proprieti Din punct de vedere chimic, omeprazolul, este un derivat de benzimidazol. Denumire chimic: (RS) 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil] sulfinil]-1H-benzimidazol Proprieti fizico-chimice: omeprazolul este o pulbere alb, cristalin, care se topete, cu descompunere la 155OC. Este o baz slab, uor solubil n metanol i etanol, puin solubil n aceton i izopropanol, greu solubil n ap. Stabilitatea omeprazolului este n funcie de pH-ul mediului; este rapid degradat n mediul acid, dar are o stabilitate acceptabil n mediul alcalin. Modulri ale moleculei Omeprazolul este un amestec racemic. n mediul acid, ambele forme sunt transformate n produse achiral, care reacioneaz cu un grup cisteina n H+/K+ ATP-aze, inhibnd astfel capacitatea celulelor parietale de a produce acid gastric. Potrivit AstraZeneca, omeprazolul sufer o schimbare chiral in vivo, care convertete enantiomer inactiv R la enantiomerul activ S, ducnd la dublarea concentraiei de forma activ. Aceast schimbare chiral este realizat prin izoenzima CYP2C19 a

39

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

citocromului P450, care nu se gsete n mod identic n toate populaiile umane. Proporional, cei care nu se metabolizeaz n mod eficient acest medicament sunt - 10% caucazieni, asiatici - 20%, populaia din insulele Pacificului de Sud 70% (61). S-a demonstrat in vitro c, n n mediu acid (0.5 M, HCl), omeprazolul sufer o ciclizare reversibil la un intermediar spiro-dihidroimidazolic (Fig.2), care se deschide la acid sulfonic. Ciclizarea, prin pierderea de H 2O duce la o sulfonamid ciclic, care a fost izolat i identificat. Tratarea sulfamidei cu mercaptoehanol (HS-CH2CH2OH) a deschis ciclul, producnd disulfida presupus. Deoarece aceste condiii simuleaz mediul gastric i se cunoscndu-se ca H+/K+ ATP-aza are o grupare -SH, s-a prepsupus c sulfamida produs din omeprazol este compusul care formeaz un complex covalent cu enzima (H +/K+ ATPaza) n compartimentul acid al celulei parietale, blocnd astfel eliberarea H+.(61)

Figura 2.5.: Mecanismul de aciune al omeprazolului Au fost raportate modelri moleculare a omeprazolului, cu site-urile presupus active ale citocromilor P4503A4 i P4502C19, izoenzimele care sunt catalizatorii majori ale metabolismului omeprazolului la om. Legarea interactiv a omeprazolului la ambele izoenzime CYP3A4 i CYP2C19 d natere la orientri cu caracter obligatoriu, care sunt compatibile cu ambele situri cunoscute ale metabolismului.

40

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

2.11.Esomeprazol
Esomeprazolul este un inhibitor de pomp de protoni (denumiri comerciale: SOMPRAZ, ZOLERI, NEXIUM, LUCEN, ESOPRAL; AXAGON, NEXIAM) dezvoltat i comercializat de AstraZeneca, care este utilizat n tratamentul indigestiei, ulcerului peptic, boala de reflux gastroesofagian (BRGE) i sindromul Zollinger-Ellison. Esomeprazolul este enantiomerul S al omeprazolului, i AstraZeneca susine c a mbuntit eficacitatea acestui produs, utiliznd doar acest enantiomer al omeprazolului n locul racemicului. Aceast mbuntire a eficacitii a fost disputat, unii cercettori spunnd c nu i s-a adus nici un beneficiu. Descriere i proprieti Esomeprazolul este utilizat sub form de sare de magneziu trihidratat. Formula sa molecular este (C17H18N3O3S)2Mg x 3H2O, cu greutate molecular de 767.2 ca trihidrat si 713.1 ca baz anhidr. (62) Denumire chimic: (S)-5-metoxi-2-[(4-metoxi-3,5-dimethilpiridin-2-il) metilsulfinil]-3H-benzoimidazol Proprieti fizico-chimice Sarea de magneziu este o pudr alb, cristalin, uor solubil n ap. Stabilitatea srii de magnreziu este n funcie de pH: se degradeaz rapid n mediile acide, dar are o stabilitate acceptabil n condiii alcaline. La pH 6.8 (tampon), timpul de njumtire al srii de magneziu este de aproximativ 19 ore la 25 C i de aproximativ 8 ore la 37 C. Farmacocinetic Dup administrare oral, concentraia plasmatic maxim(C max) apare la aproximativ

41

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

1,5 ore (Tmax). La doze repetate o dat pe zi cu 40 mg, biodisponibilitatea sistemic este de aproximativ 90% comparativ cu 64% dup o doz unic de 40 mg. Metabolizare Esomeprazol este intens metabolizat n ficat de ctre citocromul P450. Metaboliii nu au activitate antisecretorie. Dup administrarea de doze echimolare de izomeri S i R, acetia sunt metabolizai diferit de ctre ficat, determinnd concentraii plasmatice mai mari de izomer S dect de R.

42

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

2.12. Lansoprazol
Lansoprazolul este fabricat de o serie de companii din intreaga lume sub mai multe denumiri comerciale: PREVACID, HELICID, ZOTON, INHIBITOL, LANZAP, LANZUL, LANOL, LASOPROL, LEVANT, LANZOL. PREVACID a fost primul aprobat de Food and Drug Administration (FDA) n 1995. Descriere i proprieti Lansoprazolul este un derivat de benzimidazol, i anume: 2 - [[[3-metil-4-(2,2,2trifluoroetoxi)-2-piridil] metil] sulfinil] benzimidazol Formula molecular: C16H14F3N3O2S cu o greutate molecular de 369.37. Lansoprazol este pulbere de culoare alb pn la maroniu, cristalin, inodor, care se topete cu descompunere la aproximativ 166C. Lansoprazol este solubil n

dimetilformamid i metanol; puin solubil n etanol; uor solubil n acetat de etil, diclormetan i acetonitril; foarte puin solubil n eter i practic insolubil n hexan i ap. Lansoprazol este stabil cnd este expus la lumin pn la dou luni. Rata de degradare a compusului crete n soluie apoas cu pH sczut. Lansoprazol este un racemic o mixtur 1:1 de enantiomeri: dexlansoprazole i levolansoprazole.(63) Dexlansoprazolul este enantiomerul activ al lansoprazolului. Frecvena reaciilor adverse este mai sczut dect la omeprazol. Observaile conform crora lansoprazolul nu are nici un efect semnificativ asupra diazepamului sau clearance-ul warfarinei in vivo conduce la ideea c lansoprazolul are mai puine interaciuni medicamentoase semnificative dect omeprazolul. Testele in vivo au demonstrat c lanzoprazolul are un potenial mai mare de inhibiie

43

Bounegru Iulian dect omeprazolul sau esomeprazolul. (38)

Efectele toxicologice ale omeprazolului

2.13. Dexlansoprazol
Dexlansoprazol (denumiri comerciale: KAPIDEX, DEXILANT) care este comercializat de Takeda Pharmaceuticals. Chimic, este un enantiomerul lansoprazolului. Dexlansoprazole a fost aprobat de Food and Drug Administration (FDA) pe 30 ianuarie 2009.(63)

Figura 2.6.: Dexansoprazol Denumire chimic: (+)-2-[(R) - ([3-metil-4-(2,2,2-trifluoroethoxi) metil] pyridin-2il)] sulfonil -1H-benzimidazol Formula molecular: C16H14F3N3O2S, Greutate molecular de 369.37 Dexlansoprazolul este o pulbere alb, cristalin, care se topete cu descompunere la 140C. Dexlansoprazolul este stabil atunci cnd este expus la lumin; este mult mai stabil n condiii neutre i alcaline dect de condiii acide. Farmacocinetic Dup ce lansoprazolul racemic este administrat pe cale oral, 80% din medicament circul sub form de dexlansoprazole. n plus, ambii enantiomeri au un efect similar asupra pompei de protoni.(63)

44

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

2.14. Pantoprazol
Pantoprazol PROTONIX, (denumiri comerciale: PANTOTAB, PANTOPAN, PROTIUM,

PANTOZOL,

PANTOR,

PANTOLOC, ASTROPAN,

CONTROLOC,

PANTECTA, INIPOMP, SOMAC, ULCEPRAZ, PANTODAC) este un inhibitor de pomp de protoni utilizat pentru tratamentul de scurt durat n eroziuni i ulceraii ale esofagului cauzate de boala de reflux gastroesofagian. Fa de omeprazol, efectul antisecretor este mai rapid i de durat mai lung. Descriere: Pantoprazolul este un benzimidazol substituit: 5 - (difluoromethoxi) -2 - [[(3,4dimetoxi-2- piridinil) metil] sulfinil sesquihidrate]-1H-benzimidazol, sare compus care inhib secreia de acid gastric. Formula molecular: C16H14F2N3NaO4S x 1,5H2O, cu o greutate molecular de 432.4 Pantoprazolul sodic este o pulbere alb, cristalin, utilizat ca amestec racemic. Pantoprazol are proprieti amfotere. Pantoprazol sodic este solubil n ap, foarte puin solubil n tampon fosfat la pH de 7,4, i practic insolubil n n-hexan. Stabilitatea n soluie apoas este dependent de pH. Rata de degradare crete cu scderea pH-ului. Farmacodinamie Selectivitatea pantoprazolului este dat de faptul c efectul se exercit n mediu puternic acid (pH<3), el rmnnd inactiv la valori mai mari ale pH-ului. Ca rezultat, ntregul su efect farmacologic i deci terapeutic poate fi atins doar n de sodiu, un

45

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

celulele parietale secretoare de acid. Prin efect de feed-back, efectul terapeutic este diminuat cu aceeai rat ca i inhibarea secreiei acide. Pantoprazolul are acelai efect la administrare oral sau intravenoas. Dup administrare intravenoas sau oral, pantoprazolul inhib secreia de acid stimulat de pentagastrin. La voluntari sntoi, secreia acid a fost inhibat cu 56% dup prima doza i.v. De 30 mg i pn la 99% dup 5 zile de tratament. Cu o doz oral de 40 mg, inhibiia a fost 51% dup prima doz i 85% n ziua a 7-a. Valorile gastrinei cresc sub tratament cu pantoprazol, dar n general nu depesc nivelul superior normal. Dup terminarea curei de tratament, valorile medii scad din nou. Farmacocinetic Pantoprazolul este rapid absorbit, iar concentraia maxim plasmatic este de 2-3 g/ml la aproximativ 2,5 ore de la administrare, aceste valori rmnnd constante dup administrri multiple. Timpul de njumtire plasmatic este de aproximativ 1 or. Au fost semnalate cteva cazuri cu eliminare ntrziat. Pentru ca activarea este specific la nivelul celulei parietale, timpul de njumtire plasmatic nu se coreleaz cu timpul ndelungat de aciune (inhibarea secreiei acide). Farmacocinetica nu variaz dup administrare unic sau repetat. Cinetica plasmatic a pantoprazolului este liniar att dup administrare oral ct i intravenoas. Studiile la oameni nu au artat nicio interaciune cu sistemul enzimatic al citocromului P450 n ficat. Nu s-a demonstrat inducia sistemului P450 dup administrare cronic utiliznd antipirina ca marker. De asemenea, nu a fost observat inhibarea metabolizrii dup folosirea concomitent a pantoprazolului cu antipirina, cafein, carbamazepin, diazepam, diclofenac, digoxin, etanol, glibenclamid, metoprolol, naproxen, 46

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

nifedipin, fenocumarol, fenitoin, piroxicam, teofilin sau anticonceptionale orale. Administrarea concomitent cu warfarin, nu influenteaz efectul factorilor de coagulare. Biodisponibilitatea absolut a comprimatelor este de aproximativ 77%. Ingerare concomitent de alimente sau antiacide, nu influeneaz ASC (aria de sub curb), concentraia plasmatic maxim i deci biodisponibilitatea. Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 98% n cazul pantoprazolului. Substana este metabolizat majoritar la nivelul ficatului. Eliminarea renal reprezint principala cale de excreie (80%) pentru metabolii, restul eliminndu-se prin materii fecale. Principalul metabolit plasmatic i urinar este demetilpantoprazolul, care este sulfoconjugat. Timpul de njumtire plasmatic al acestuia (aproximativ 1,5 ore) nu este cu mult mai mare dect al pantoprazolului. Interaciuni scade biodisponibilitatea medicamentelor care depind de pH-ul gastric reduce absorbia anticoagulantelor cumarinice

47

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

2.15. Rabeprazol
Rabeprazole este un medicament inhibitor de pomp de protoni dezvoltat de Eisai Co i comercializat de ctre Janssen-Cilag ca rabeprazole sodiu cu denumirea comercial Aciphex n SUA i Pariet n Australia, Japonia, Brazilia i Canada. Descriere i proprieti: Denumire chimic: 2-[[[4-(3-methoxipropoxi)-3-metil-2-piridinil]-metil]sulfonil]1H-benzimidazole. Formul molecular: C18H20N3NaO3S i o greutate molecular de 381.43. Rabeprazolul sodic este o pulbere de culoare alb pn la alb-glbui. Este foarte solubil n ap i metanol, solubil n etanol, cloroform i acetat de etil i insolubil n eter i nhexan. n celulele gastrice parietale rabeprazolul este protonat, se acumuleaz i se transform ntr-o sulfonamid activ. Farmacocinetica Efectul antisecretori ncepe la o or dup administrarea oral de 20 mg rabeprazol. Efectul inhibitor mediu n 24 ore determin o aciditate gastric de 88% dup prima doz. Interaciuni: Rabeprazol este metabolizat prin citocromul P450 (CYP450). Studiile la subieci sntoi au artat c rabeprazolul nu are interaciuni semnificative clinic cu alte medicamente metabolizate de ctre sistemul CYP450, cum ar fi warfarina i teofilina administrat n doze orale unice, diazepam ca o doz unic intravenoas, i fenitoina administrat o doz intravenoas unic (cu administrarea oral suplimentar).

48

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

Capitolul 3. Absorbia calciului i hipoclorhidria


Calciul este necesar pentru meninerea adecvat a funciilor de contracie muscular, conducere nervoas, eliberare de hormoni i coagulare a sngelui. n plus, calciul ajut la reglarea multor enzime. Meninerea depozitelor de calciu din corp depinde de aportul de calciu din diet, de absorbia calciului n tractul gastro-intestinal, i de excreia renal a calciului. ntr-o diet echilibrat se inger aproximativ 1000 mg de calciu pe zi. n jur de 200 mg pe zi se pierd prin bil i alte secreii gastro-intestinale. n funcie de concentraia vitaminei D circulante, mai ales de 1,25(OH)2D(1,25 dihidroxicolecalciferolul, calcitriol, sau hormonul vitamina D activ, care este convertit n rinichi n 25(OH)D), aproximativ 200-400 mg de calciu se absorb din intestin n fiecare zi. Restul de 800-1000 mg se elimin prin scaun. Echilibrul calciului este meninut prin excreie renal, n medie 200 mg. Att concentraiile extracelulare, ct i cele intracelulare de calciu sunt strict legate de transportul n ambelr direcii ale calciului prin membrana citoplasmatic i de organele intracelulare, ca reticulul endoplasmatic, reticulul sarcoplasmatic din celulele muscularei mitocondriile. Calciul ionic citosolic este meninut n limite micromolare (mai puin de 1/1000 din concentraia plasmatic). Calciul ionic acioneaz ca al doilea mesager intracelular, este implicat n contracia muchiului scheletic, cuplul excitare-contracie din muchiul cardiac i neted i n activarea protein-kinazelor i fosforilrii enzimatice. Calciul este implicat i n aciunea altor mesageri intracelulari, cum ar fi ciclic adenozin monofosfat (cAMP), i inozitol 1,4,5trifosfat, astfel mediind rspunsul celular la numeroi hormoni, cum ar fi epinefrina, glucagonul, ADH (vasopresina), secretina i colecistokinina.

49

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

n pofida rolurilor sale importante, aproximativ 99% din calciul din organism sunt n os, n principal sub form de cristale de hidroxiapatit. n jur de 1% din calciul osos este angajat n schimburile libere cu fluidul extracelular i, n consecin este disponibil pentru reglarea unor variaii ale echilibrului claciului. Valorile normale ale concentraiei calciului total plasmatic sunt ntre 8,8 i 10,4 mg/dL (2,20-2,60 mmol/L). aproape 40% din totalul de calciu din snge este legat de proteinele plasmatice, n principal de albumin. Restul de 60% cuprinde calciul ionic plus calciul complexat cu fosfat (PO 4) i citrat. Calciu total (adic legat de proteine, complexat i calciu ionic) este ceea ce se determin de obicei prin msurtori de laborator. Ideal ar fi s se determine calciu ionic sau liber, deoarece aceasta este forma fiziologic activ de calciu din plasm; aceast determinare, datorit dificultilor ei tehnice, este, de obicei rezervat pacienilor la care se suspicioneaz alterri semnificative ale proteinelor care leag calciul plasmatic. (66) Cantitatea de calciu absorbit la nivelul intestinului depinde de aportul obinuit de calciu. Atunci cnd aportul este sczut, transportul activ de calciu intracelular din duoden este reglat astfel nct o proporie mai mare de calciu este absorbit prin mecanism activ, dect prin procesul pasiv, paracelular care predomin n jejun i ileum. Biodisponibilitatea sursei de calciu digestie i solubilizare joac un rol n condiiile aportului sczut, dar este relativ neimportant atunci cnd aportul de calciu este crescut (>800 mg/zi). Aportul de vitamina D este un al doilea factor, ca i transportul activ de calciu, este dependent de prezena n celulele intestinului a proteinei calbidin D 9k, a crei biosintez este dependent total de vitamina D. Absorbia pasiv din jejun i ileum este procesul major de absorbie cnd aportul de calciu este normal, sau crescut. Absorbia pasiv de calciu este un proces complex n funcie de solubilitatea n intestinul subire distal, durata de edere a chimului 50

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

ntr-un anumit segment din intestin, i de rata difuziei paracelulare din lumen n limf i snge. Calciu care ajunge n intestinul gros este absorbit acolo i prin mecanisme active, dar i pasive. Probabil nu mai mult de 10% din absorbia total de calciu, are loc n intestinul gros. Absorbia calciului n intestinul gros capt o atenie deosebit n condiiile unei rezecii semnificative a intestinului subire. (67) Drumul calciului n organism implic ingerarea, digestia, tranzitul intestinal n care calciul este absorbit transepitelial i eliminat fecal. Calciul absorbit se amestec rapid cu cel din fluidele corpului. Cnd de calciu din plasma este normal, i anume: 2,5 mmol/L, aproximativ 50% din ionii de calciu din plasma care circul prin schelet rmne n mineralele osoase i se nlocuiete cu ionii de calciu care au intrat anterior. (68)Din ionii de calciu din plasm, care circul prin rinichi, aproximativ jumtate sunt filtrai prin tubii renali, iar aproximativ 70% din aceasta sunt resorbii. (69) Ionii de calciu care ajung n intestin cu fluidele corpului (sucuri digestive, bil etc.) sau ca resturi de celule amestecat cu restul coninutului intestineal, se resoarbe odat cu chimul. Hrana este mrunit prin masticaie, i dup ce a fost nghiit, ajunge n stomac. Acolo, secreia gastric acid scade substanial pH-ul coninutului intestinal. Cnd coninutul stomacal este expulzat n duoden, pH-ul ncepe s creasc, i crete pn ajunge la niveluri alcaline, n jumtatea inferioar a intestinului subire. Ca urmare a acestei schimbri a pHului, mai puin calciu este solubilizat, iar restul recristalizeaz. (70) Din acest motiv, carbonatul de calciu, atunci cnd este ingerat singur, este o surs relativ slab de calciu (71) i, la pacienii cu aclorhidrie se absoarbe slab. (72)

51

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

Capitolul 4. Studiu asupra concentraiei plasmatice de calciu la pacienii tratai timp ndelungat cu inhibitori ai pompei de protoni. 4.1. Scopul studiului
Avnd n vedere numrul crescut de pacieni aflai n tratament cu inhibitori ai pompei de protoni, consider c e bine s cunoatem riscurile la care sunt expui, innd cont de faptul c nu exist nici o terapie fr riscuri. (73) Cu toate acestea, numrul pacienilor aflai n cursul unui tratament antisecretor este ntr-o continu cretere (Tabelul 4.1.). Tabelul 4.1: Numrul bolnavilor de ulcer gastric i gastrit din ultimii 5 ani, n Galai 2006 Bolnavi cronici aflai n evidena 5554 medicului de familie Bolnavi internai
Sursa: Direcia de Sntate Public Galai

2007 5747 725

2008 5843 544

2009 5803 536

2010 5867 451

758

Vrstinicii, prezint un risc ridicat de deficit al absorbiei calciului, i prin urmare un risc ridicat de osteoporoz. Reducerea aciditii gastrice ar putea afecta negativ absorbia calciului. Complexul calciu-fibre precipit la un pH 4-5, sugernd faptul c prezena aclorhidriei, care promoveaz formarea complexelor insolubile de calciu-fibre, reduce absorbia calciului ntr-o diet bogat n fibre.(74)

52

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

4.2. Obiective
Studiul corelaiei ntre tratamentul de lung durat cu inhibitori ai pompei de protoni, i scderea concentraiilor calciului plasmatic, respectiv a riscului de producere a bolilor asociate.

4.3. Materiale i metode


S-a efectuat un studiu retrospectiv, pe pacienii tratai cu omeprazol, n special pentru prevenirea efectelor adverse a tratamentului cu antiinflamatoare nesteroidiene.

4.3.1. Tipul studiului


S-a ales un studiu de tip caz-martor retrospectiv. n studiile de tip caz-martor (case-control) se pornete de la strngerea cazurilor, care sunt pacieni care au suferit efectul, i care se compar n privina factorilor de risc cu martori care sunt indivizi ce nu au suferit efectul de interes. n acest tip de studiu nu calcula incidena = riscul de apariie al efectului (bolii), pentru c tim foarte bine c incidena = riscul este numrul de cazuri noi aprute ntr-o populaie ntr-un interval de timp, ori noi am ales nite indivizi care deja au boala i nite martori care nu o au, la care, uitndu-ne napoi n timp, ncercm s msurm expunerea la factorii de risc care ne intereseaz aadar demersul este invers celui natural (nti expunerea, apoi boala), urmat de studiile de cohort. Pasul urmtor este s calculm care sunt cotele (odds) cazurilor, respective la martori (cotele factorului de risc la bolnavi i la sntoi). La fel ca toate studiile analitice, i studiile caz-martor ncearc s dovedeasc existena unei asociaii epidemiologice i verific ipoteze epidemiologice formulate n urma unor studii epidemiologice inferioare n piramida medicinii bazate pe dovezi (care sunt, de

53

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

obicei, cazurile i seriile de cazuri). De altfel, studiile caz-martor sunt cele mai valide la care se ajunge, de obicei, n studiul bolilor rare, deoarece este imposibil ca pentru aceste boli s fie efectuat un studiu de cohort De altfel, i pentru bolile mai frecvente este nevoie de eantioane de mii de indivizi. Avantajele i dezavantajele tipului de studiu Avantaje Relativ rapide i ieftine (n comparaie cu un studiu de cohort) Potrivite n studiul bolilor cu perioad de laten lung, pentru care un studiu

de cohort ar trebui s dureze zeci de ani. Optime pentru studiul bolilor rare, pentru care nu putem face studii de cohort

i nici mcar transversale, deoarece ar necesita eantioane imense, practic imposibil de atins. Poate evalua concomitent factori de risc multipli pentru o singur boal.

Dezavantaje Ineficiente pentru studiul expunerilor rare. Nu se pot calcula direct riscurile, care sunt incidene. Riscul relativ l estimm

cu odds ratio (raportul anselor), care supraestimeaz riscul relativ (supraestimarea este direct proporional cu prevalena bolii). Relaia temporal dintre expunere i boal poate fi greu de stabilit. n comparaie cu alte tipuri de studii, este cel mai susceptibil la erori

sistematice (n special cele de memorie i de selecie). Studiile caz-martor sunt, prin design, retrospective: pacienii sunt inclui n studiu dup ce au suferit efectul de interes (cazurile), iar martorii nu sufer nici un efect.

54

Bounegru Iulian 4.3.2. Selecia cazurilor

Efectele toxicologice ale omeprazolului

Cazurile pot fi selectate din multe surse, inclusiv pacieni din spital, ambulatoriu sau, dac exist, din registrele cu pacienii avnd anumite boli. Atunci cnd sunt selectate dintr-un singur spital, ns, este posibil ca factorii de risc identificai s fie specifici acelui spital, iar cnd spitalul este i de ngrijire teriar, unde ajung cazuri selecionate, de obicei mai grave, din nou factorii de risc vor fi specifici pentru acest tip de pacieni, i este posibil ca rezultatele s nu fie generalizabile la toi pacienii care au boala. n concluzie, dac lum cazurile din spital, ar fi bine s le lum din mai multe spitale teritoriale. De oriunde le-am lua, trebuie s specificm criteriile de eligibilitate. O alt ntrebare este dac lum cazuri prevalente, sau incidente. Este mai uor s lum prevalente, mai ales n cazul bolilor rare, unde pentru a gsi incidente trebuie s ateptm destul de mult. Dac exist registre cu pacienii suferind de boala respectiv, avem acces instantaneu la un numr mare de cazuri. Din punctul de vedere al validitii, ns, este indicat s lum cazuri incidente, pentru a reduce Din fiele de observaie obinute de la trei medici de familie, din Mun. Brila s-au ales un numr de 62 de pacieni tratai cu antiinflamatoare nesteroidiene pe o perioad mai mare de 4 ani, a cror concentraie de calciu seric total a fost n limite normale la nceputul studiului.suprareprezentarea cazurilor cu evoluie de lung durat (factorii de risc pe care-i gsim vor fi specifici pentru acest tip de cazuri, din studiu fiind aproape exclui pacienii care mor repede) i erorile sistematice de memorie (va fi o diferen sistematic ntre cazurile diagnosticate de mai mult timp, care s-au tot gndit i chiar au citit despre cauzele bolii lor, i martori, care nu s-au gandit de loc).

55

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

Chiar dac lum cazuri incidente (pacieni nou diagnosticai), vor fi exclui pacienii care au murit nainte de a fi pus diagnsoticul (infarctele de miocard cele mai grave, de exemplu, nu apuc s ajung la spital).
4.3.3. Selecia martorilor

Validitatea oricrui studiu caz-martor depinde de comparabilitatea dintre cazuri i martori, ambele grupuri trebuind s fie membri ai aceleiai populaii de baz. Cel mai corect ar fi s facem un studiu caz-martor n care att cazurile, ct i martorii s provin dintr-o populaie dat: problema este c pentru a recruta cazurile, ar trebui s le cutm activ n acea populaie (cel puin pentru bolile care nu te aduc neaprat la medic, cum ar fi hepatita cronic) sau s le includem de la toi medicii la care acestea s-ar putea prezenta (toti ortopezii dintr-o regiune, de exemplu, dac ne intereseaz fracturile de old, sau toate unitile coronariene intensive, dac ne intereseaz infarctele de miocard). Aceste tipuri de studii chiar au, n titlul publicaiei finale, sintagma population-based casecontroil study. Selecia martorilor se poate face n mai multe feluri. Ideal ar fi s selecionm un eantion tras la sori al ntregii populaii din care provin cazurile (de exemplu, dac infarctele miocardice provin din Bucureti i judeul Ilfov, ar trebui s tragem la sori martorii din aceeai zon), ns n realitate rareori acest lucru este fezabil. Mai putem folosi listele cu colegii de coal/liceu ai cazurilor, sau listele firmelor de asigurari etc. Alt soluie este utilizarea vecinilor (pentru fiecare caz, selecionm unul sau mai muli vecini imediai, sau la cteva case/etaje/blocuri mai ncolo). n loc de vecini se mai pot seleciona prieteni/rude/soul-soia, doar c este posibil ca acetia s fie expui acelorai factori de risc ca i cazurile. 56

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

Selectarea martorilor dintre pacienii spitalizai pentru alte boli este mult mai facil, numai c introduce cele mai multe erori sistematice, deoarece pacienii sunt diferii de membrii populaiei generale.(75) Martorii din studiul nostru, au fost alei de pe listele aceluiai medic de familie, care locuiesc n acelai cartier, i au un nivel de educaie apropiat.
Criterii de admitere n studiu

vrsta cuprins ntre 50 i 70 de ani, fr antecedente eredo-colaterale de

osteoporoz sau boli metabolice prezena n fia de observaie a concentraiei de calciu total n 2005 i n 2010 concentraia calciului total la nceputul studiului n limite normale (8,8-10,4

mg/dL (76), fr diagnostic cunoscut de boal metabolic

Criterii de excludere din studiu

diagnosticarea cu o afeciune care poate modifica metabolismul calciului:

sindrom de malabsorbie, boli endocrine, hipo- sau hipervitaminoz D, boala Addison, insuficien renal tratamentul cu medicamente care au efecte asupra concentraiei de calciu:

diuretice, EDTA, vitamina D, calcitonin, estrogeni, etc instalarea sarcinii instalarea menopauzei deces

57

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

4.3.4. Analiza statistic


Din 1749 de pacieni de pe listele doamnei dr. Tomiuc Violeta, s-au ales 38 de indivizi, conform criteriilor studiului. Din cei 38 de pacieni, 19 au fost tratai cu inhibitori ai pompei de protoni, iar restul au avut rolul de martori. Pacienii au avut vrsta cuprins ntre 45 i 65 de ani, provenii din mediul urban. Martorii din studiul nostru, au fost alei de pe listele aceluiai medic de familie, care locuiesc n acelai cartier, i au un nivel de educaie apropiat. Analiza raportului anselor Criteriile binare sunt cele mai utilizate; de obicei la frecventa apariiei unui eveniment considerat important. Date necesare: tabel 2x2 pentru fiecare criteriu (figura 4.1). RR (riscul relativ): RR = RT ; uneste riscul de RT reprezint riscul tratat, iar RC RC riscul n grupul de control. Reducerea relativ a riscului: RRR = 1 RR

Odd ratio (raportul dintre anse)

OR =

RT / ( 1 RT ) RC / ( 1 RC )

Odd ratio reprezint aproximarea riscului relativ. n studiul acesta am calculat raportul anselor.

58

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

Figura 4. 1: Tabel 2x2 utilizat la studiile caz-martor Sursa: http://www.openepi.com


Testul chi-ptrat (2)

Testul chi-ptrat (2) reprezint testarea oricrei ipoteze statistice n care distribuia de eantioane este o distribuie de tip chi-ptrat. n cazul n care ipoteza nul este adevrat, ceea ce nseamn c distribuia de prelevare a probelor poate fi fcut pentru a aproxima o distribuie chi-ptrat ct mai strns dorind mrirea eantionului suficient de mare. n cazul n care un eantion de dimensiune n este luat dintr-o populaie cu o distribuie normal, atunci exist un rezultat bine-cunoscut, care permite ca testul s fie fcut dac variana populaiei are o valoare prestabilit.

59

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

4.4. Rezultate
Primul pas n analiza noastr statistic a reprezentat calcul tendinelor variabilelor. Am calculat astfel media, dup formula:

x=

xi = 1

xi

Figura 4.2.: Calculul mediei i a varianei (distribuia standard):

DS =

( x x)
N xi = 1 i

Figura 4.3.: Calculul distribuiei standard

Calculele au fost fcute n LibreOffice Calc. Tabelul 4. 2. Datele intrate n studiu.

60

Bounegru Iulian
Brbai tratai 9,48 9,74 9,80 10,28 10,19 10,20 9,42 9,43 9,05 Media: Distribuia standard 9,732 0,4259

Efectele toxicologice ale omeprazolului


Datele de la nceputul studiului Femei martori tratate 9,45 9,60 9,28 10,26 8,88 8,80 10,09 9,75 9,86 9,28 9,19 10,35 10,33 9,56 10,15 9,54 8,20 8,84 10,20 9,492 9,618 0,6901 0,5480

martori 10,24 9,49 9,45 9,20 9,86 9,02 10,00 9,69 9,29 9,8 9,604 0,3818

Tabelul 4.3.: Datele obinute la final


Nivelurile plasmatice dup 3 ani Femei Fr IPP cu IPP Fr IPP 8,52 10,40 8,62 9,81 8,53 10,63 7,80 9,71 8,49 8,17 9,37 9,66 9,46 9,71 8,04 8,28 8,14 9,09 9,75 7,93 10,10 9,50 7,93 10,19 8,54 9,93 7,55 8,34 8,30 8,95 8,51 9,32 9,94 10,90 8,52 8,66 9,31 9,99 8,891 9,698 8,540 9,189 0,7375 0,8777 0,7381 0,8132

Barbai cu IPP

Media Distribuia standard

61

Bounegru Iulian Pe numrul total de pacieni, se observ:

Efectele toxicologice ale omeprazolului

20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Pacieni tratai cu omeprazol Martori Pacieni crora le-a sczut concentraia de calciu Pacieni a cror concentraie de calciu total a rmas normal

Figura 4.4. : Reprezentarea grafic a evoluiei concentraiei de calciu

n cazul brbailor, testul chi2 arat astfel:

Figura 4.5.: Testul chi ptrat - brbai- Analiz cu GraphPad Prism

62

Bounegru Iulian Iar pentru femei, astfel:

Efectele toxicologice ale omeprazolului

Figura 4.6.: Testul chi ptrat - femei - Analiz cu GraphPad Prism

6 5 4 3 2 1 0 % Brbai Femei

Figura 4.7.: Reprezentarea diferenelor scderii concentraiilor de calciu pe sexe 63

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

40 35 30 25 20 15 10 5 0 % pacieni cu hipocalcemie Femei Brbai

Figura 4.8.: Procentul pacienilor cu hipocalcemie repartizare pe sexe pe sexe

64

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

4.5. Discuii
Am demonstrat c n 3 ani de tratament cu un IPP, nivelurile calciului au sczut la un numr semnificativ de pacieni, comparativ cu grupul martor. Avnd n vedere dispersia fa de medie a martorilor, fa de subieci, putem spune c martorii au fost alei din aceeai categorie de populaie. Dei nivelurile plasmatice de calciu la naintea nceperii studiului au fost normale (criteriu de admitere), iar unii pacieni erau deja de mai mult timp sub tratament cu omeprazol, dup nc 3 ani de tratament 50% din brbai, i 70% din femei aveau o hipocalcemie, cu valori uor sczute. Hipocalcemia sever s-a nregistrat la un numr de 13% din subiecii studiului (3 femei din grupul de studiu, i 1 din grupul martor). Comparativ cu grupul martorilor, se observ o diferen a numrului de pacieni cu hipocalcemie, avnd n vedere c odat cu naintarea n vrst, concentraiile plasmatice de calciu, sunt n scdere. Studiile anterioare au artat o cretere a riscului de fractur de sold la pacienii care utilizau tratamente antisecretorii pe termen lung. Un caz-martor efectuat pe un numr crescut de pacieni (70), a artat c ansele producerii fracturilor de old cresc odat cu durata tratamentului antisecretor. Astfel, dup 3 ani de tratament cu IPP ansele fracturii de old sunt de 2.1 ori mai mari. Fracturi

osteoporotice sunt comune n rndul populaiei n vrst, avnd o morbiditate considerabil. Pe de alt parte, terapia cu IPP este larg rspndit i poate avea un efect exagerat n rndul celor cu risc de osteoporoza.

65

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

4.6. Concluzii
Pentru c nu am introdus n calcul durata tratamentului cu omeprazol de

dinaintea nceperii studiului, prin urmare, am subestimat durata de expunere. Nu se poate ti dac o parte din pacienii notrii nu au foslosit suplimente

alimentare cu calciu, ceea ce ar conduce la falor ale concentraiei plasmatice diferite. Ca i n studiile anterioare, se observ o scdere a concentraiei calciului

plasmatic mai marcat la femei dect la brbai, observaie ce este n concordan cu repartiia osteoporozei pe sexe, probabil datorit acelorai mecanisme. Concentraia calciului la femei scade foarte mult odat cu vrsta. Avand n vedere eantionul mic de populaie din studiu, ar fi eronat sa facem o

extrapolare la nivelul unei populaii mai mari. Nu am putut gsi o relaie de cauzalitate ntre utilizarea omeprazolului, i

creterea riscului de boli asociate hipocalcemiei. Pentru aceasta, ar fi necesare nite studii de cohort, prospective, pe eantioane mari de populaie. Prin urmare, studiul trage un mic semnal de alarm asupra utilizrii timp

ndelungat al omeprazolului. Pentru c prevalena bolilor gastro-intestinale i a osteoporozei este n cretere,

este necesar o nelegere mai clar a efectelor omeprazolului asupra metabolismului calciului.

66

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

Bibliografie
1. IMS Health. IMS Health; 2005. Leading Therapy Classes by Pharmaceutical Sales. 2. I. HAULIC. Fiziologie uman. III. Editura Medical; 2007. 1052 p. 3. Silbernagl S, Despopoulos A. Color atlas of physiology. Thieme; 2009. 460 p. 4. Foundation HHKF. Follow the Pill: understanding the U.S. commercial pharmaceutical supply chain. Henry H. Kaiser Family Foundation; 2005. 29 p. 5. Sachs G, Shin JM, Howden C w. Review article: the clinical pharmacology of proton pump inhibitors. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2006 Jun 1;23:28. 6. Forte JG, Lee HC. Gastric adenosine triphosphatases: a review of their possible role in HCl secretion. Gastroenterology. 1977 Oct;73(4 Pt 2):9216. 7. Lindberg P, Brndstrm A, Wallmark B, Mattsson H, Rikner L, Hoffmann KJ. Omeprazole: the first proton pump inhibitor. Med Res Rev. 1990 Mar;10(1):154. 8. Olbe L, Haglund U, Leth R, Lind T, Cederberg C, Ekenved G, et al. Effects of substituted benzimidazole (H 149/94) on gastric acid secretion in humans. Gastroenterology. 1982 Jul;83(1 Pt 2):1938. 9. Lauritsen K, Rune SJ, Wulff HR, Olsen JH, Laursen LS, Havelund T, et al. Effect of omeprazole and cimetidine on prepyloric gastric ulcer: double blind comparative trial. Gut. 1988 Feb;29(2):249 53. 10. Olbe L, Carlsson E, Lindberg P. A proton-pump inhibitor expedition: the case histories of omeprazole and esomeprazole. Nat Rev Drug Discov. 2003 Feb;2(2):1329. 11. Sachs G. Physiology of the Parietal Cell and Therapeutic Implications. Pharmacotherapy. 2003 Oct;23:68S-73S. 12. Hatlebakk JG, Berstad A. Pharmacokinetic optimisation in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease. Clin Pharmacokinet. 1996 Nov;31(5):386406. 13. Andersson K, Carlsson E. Potassium-competitive acid blockade: A new therapeutic strategy in acid-related diseases. Pharmacology & Therapeutics. 2005 Dec;108(3):294307. 14. Lindberg P, Nordberg P, Alminger T, Brndstrm A, Wallmark B. The mechanism of action of the gastric acid secretion inhibitor omeprazole. J. Med. Chem. 1986 Aug;29(8):13279. 15. Shin JM, Cho YM, Sachs G. Chemistry of covalent inhibition of the gastric (H+, K+)-ATPase

67

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

by proton pump inhibitors. J. Am. Chem. Soc. 2004 Jun 30;126(25):780011. 16. Munson K, Garcia R, Sachs G. Inhibitor and ion binding sites on the gastric H,K-ATPase. Biochemistry. 2005 Apr 12;44(14):526784. 17. Shin JM, Sachs G. Restoration of acid secretion following treatment with proton pump inhibitors. Gastroenterology. 2002 Nov;123(5):158897. 18. Shin JM, Sachs G. Pharmacology of Proton Pump Inhibitors. Curr Gastroenterol Rep. 2008 Dec;10(6):52834. 19. Shin JM, Homerin M, Domagala F, Ficheux H, Sachs G. Characterization of the inhibitory activity of tenatoprazole on the gastric H+,K+ -ATPase in vitro and in vivo. Biochem. Pharmacol. 2006 Mar 14;71(6):83749. 20. Shin JM, Sachs G. Differences in binding properties of two proton pump inhibitors on the gastric H+,K+-ATPase in vivo. Biochem. Pharmacol. 2004 Dec 1;68(11):211727. 21. Lambrecht N, Munson K, Vagin O, Sachs G. Comparison of Covalent with Reversible Inhibitor Binding Sites of the Gastric H,K-ATPase by Site-directed Mutagenesis. Journal of Biological Chemistry. 2000 Feb 11;275(6):40418. 22. Gerloff J, Mignot A, Barth H, Heintze K. Pharmacokinetics and absolute bioavailability of lansoprazole. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1996;50(4):2937. 23. Radhofer-Welte S. Pharmacokinetics and metabolism of the proton pump inhibitor pantoprazole in man. Drugs Today. 1999 Oct;35(10):76572. 24. Fuhr U, Jetter A. Rabeprazole: pharmacokinetics and pharmacokinetic drug interactions. Pharmazie. 2002 Sep;57(9):595601. 25. Katashima M, Yamamoto K, Tokuma Y, Hata T, Sawada Y, Iga T. Comparative pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of proton pump inhibitors omeprazole, lansoprazole and pantoprazole, in humans. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 1998 Mar;23(1):1926. 26. Sachs G. Improving on PPI-based therapy of GORD. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2001 May;13 Suppl 1:S3541. 27. Hassan-Alin M, Andersson T, Niazi M, Rhss K. A pharmacokinetic study comparing single and repeated oral doses of 20 mg and 40 mg omeprazole and its two optical isomers, S-omeprazole (esomeprazole) and R-omeprazole, in healthy subjects. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2005 Jan;60(11):779 84. 28. Mansfield P, Henry D, Tonkin A. Single-enantiomer drugs: elegant science, disappointing effects. Clin Pharmacokinet. 2004;43(5):28790.

68

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

29. Domagala F., H. Ficheux. Pharmacokinetics of tenatoprazole, a novel proton pump inhibitor, in healthy male Caucasian volunteers. Gastroenterology. 2003; 30. Hunt RH, Armstrong D, James C, Chowdhury SK, Yuan Y, Fiorentini P, et al. Effect on intragastric pH of a PPI with a prolonged plasma half-life: comparison between tenatoprazole and esomeprazole on the duration of acid suppression in healthy male volunteers. Am. J. Gastroenterol. 2005 Sep;100(9):194956. 31. Burget DW, Chiverton SG, Hunt RH. Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression. Gastroenterology. 1990 Aug;99(2):34551. 32. Modlin IM, Sachs G. Acid related diseases: biology and treatment. Lippincott Williams & Wilkins; 2004. 552 p. 33. Bell NJ, Burget D, Howden CW, Wilkinson J, Hunt RH. Appropriate acid suppression for the management of gastro-oesophageal reflux disease. Digestion. 1992;51 Suppl 1:5967. 34. Olbe L. Proton pump inhibitors. Birkhuser; 1999. 272 p. 35. Hunt RH. The relationship between the control of pH and healing and symptom relief in gastrooesophageal reflux disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 1995 Apr 1;9:37. 36. Metz D, Amer F, Hunt B. Establishing a Regimen for Lansoprazole Administration to Markedly Inhibit Acid Output in Normal Volunteers. Gastroenterology. 2005 Jul;129:370 37. Singh G, Triadafilopoulos G. Appropriate choice of proton pump inhibitor therapy in the prevention and management of NSAIDrelated gastrointestinal damage. International Journal of Clinical Practice. 2005 Oct 1;59(10):12107. 38. Nardino RJ, Vender RJ, Herbert PN. Overuse of acid-suppressive therapy in hospitalized patients. Am J Gastroenterol. 2000 Nov;95(11):311822. 39. Naunton M, Peterson GM, Bleasel MD. Overuse of proton pump inhibitors. J Clin Pharm Ther. 2000 Oct;25(5):33340. 40. Ali T, Roberts DN, Tierney WM. Long-term safety concerns with proton pump inhibitors. Am. J. Med. 2009 Oct;122(10):896903. 41 Anm [Internet]. [citat 2011 Aug 24];Disponibil: http://www.anm.ro/app/nom1/anm_maint.asp? s_den_com=losec&s_dci=&s_firm_tar_d=&s_forma_farm=&s_cod_atc=&s_cim=&anmPageSize=&I D=15033 42. Koop H. Review article: metabolic consequences of long term inhibition of acid secretion by omeprazole. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 1992 Aug 1;6(4):399406.

69

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

43. Steinberg WM, King CE, Toskes PP. Malabsorption of protein-bound cobalamin but not unbound cobalamin during cimetidine administration. Dig. Dis. Sci. 1980 Mar;25(3):18891. 44. Koop H, Bachem MG. Serum iron, ferritin, and vitamin B12 during prolonged omeprazole therapy. J. Clin. Gastroenterol. 1992 Jun;14(4):28892. 45. Marcuard SP, Albernaz L, Khazanie PG. Omeprazole therapy causes malabsorption of cyanocobalamin (vitamin B12). Ann. Intern. Med. 1994 Feb 1;120(3):2115. 46. Termanini B, Gibril F, Sutliff VE, Yu F, Venzon DJ, Jensen RT. Effect of long-term gastric acid suppressive therapy on serum vitamin B12 levels in patients with Zollinger-Ellison syndrome. Am. J. Med. 1998 May;104(5):42230. 47. Conrad ME, Schade SG. Ascorbic acid chelates in iron absorption: a role for hydrochloric acid and bile. Gastroenterology. 1968 Jul;55(1):3545. 48. Cook JD, Brown GM, Valberg LS. The Effect of Achylia Gastrica on Iron Absorption. J Clin Invest. 1964 Jun;43(6):118591. 49. Stewart CA, Termanini B, Sutliff VE, Serrano J, Yu F, Gibril F, et al. Iron absorption in patients with Zollinger-Ellison syndrome treated with long-term gastric acid antisecretory therapy. Aliment. Pharmacol. Ther. 1998 Jan;12(1):8398. 50. Thorens J, Froehlich F, Schwizer W, Saraga E, Bille J, Gyr K, et al. Bacterial overgrowth during treatment with omeprazole compared with cimetidine: a prospective randomised double blind study. Gut. 1996 Jul 1;39(1):549. 51. Zedtwitz-Liebenstein K, Wenisch C, Patruta S, Parschalk B, Daxbck F, Graninger W. Omeprazole treatment diminishes intra- and extracellular neutrophil reactive oxygen production and bactericidal activity. Care Med. 2002 May 1;30(5):111822. 52. Laheij RJF, Sturkenboom MCJM, Hassing R-J, Dieleman J, Stricker BHC, Jansen JBMJ. Risk of Community-Acquired Pneumonia and Use of Gastric AcidSuppressive Drugs. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 2004 Oct 27;292(16):195560. 53. Williams C. Occurrence and significance of gastric colonization during acid-inhibitory therapy. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2001 Jun;15(3):51121. 54. Ppin J, Valiquette L, Alary M-E, Villemure P, Pelletier A, Forget K, et al. Clostridium difficile-associated diarrhea in a region of Quebec from 1991 to 2003: a changing pattern of disease severity. CMAJ. 2004 Aug 31;171(5):46672. 53. Wilson KH, Sheagren JN, Freter R. Population dynamics of ingested Clostridium difficile in the gastrointestinal tract of the Syrian hamster. J. Infect. Dis. 1985 Feb;151(2):35561.

70

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

54. Scheld WM, Hammer S, Hughes JM. Emerging Infections 8. ASM Press; 2008. 470 p. 55. Leonard J, Marshall JK, Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am. J. Gastroenterol. 2007 Sep;102(9):204756; quiz 2057. 56. Cook DJ, Reeve BK, Guyatt GH, Heyland DK, Griffith LE, Buckingham L, et al. Stress ulcer prophylaxis in critically ill patients. Resolving discordant meta-analyses. JAMA. 1996 Jan 24;275(4):30814. 57. Tryba M. Risk of acute stress bleeding and nosocomial pneumonia in ventilated intensive care unit patients: sucralfate versus antacids. Am. J. Med. 1987 Sep 28;83(3B):11724. 58. Driks MR, Craven DE, Celli BR, Manning M, Burke RA, Garvin GM, et al. Nosocomial pneumonia in intubated patients given sucralfate as compared with antacids or histamine type 2 blockers. The role of gastric colonization. N. Engl. J. Med. 1987 Nov 26;317(22):137682. 59. Wang TC, Koh TJ, Varro A, Cahill RJ, Dangler CA, Fox JG, et al. Processing and proliferative effects of human progastrin in transgenic mice. J Clin Invest. 1996 Oct 15;98(8):191829. 60. Watson SA, Durrant LG, Crosbie JD, Morris DL. The in vitro growth response of primary human colorectal and gastric cancer cells to gastrin. Int. J. Cancer. 1989 Apr 15;43(4):6926. 61Chemistry Omeprazole [Internet]. [cited http://www.chemistrydaily.com/chemistry/Omeprazole 62. Nexium [Internet]. us.com/pi/Nexium.pdf [Citat 2011 Aug.] 2011 Sep 6];Available from:

Disponibil

http://www1.astrazeneca-

63. FDA Approves KAPIDEXTM (dexlansoprazole) delayed release capsules for the Treatment of GERD {- First proton pump inhibitor (PPI) with a Dual Delayed Release TM (DDR) formulation -} (January 31, 2009) | 2009 | Newsroom | Takeda Pharmaceutical Company Limited [Internet]. [cited 2011 Sep 6];Available from: http://www.takeda.com/press/article_32521.html 64. Li X-Q, Andersson TB, Ahlstrm M, Weidolf L. COMPARISON OF INHIBITORY EFFECTS OF THE PROTON PUMP-INHIBITING DRUGS OMEPRAZOLE, ESOMEPRAZOLE, LANSOPRAZOLE, PANTOPRAZOLE, AND RABEPRAZOLE ON HUMAN CYTOCHROME P450 ACTIVITIES. Drug Metabolism and Disposition. 2004;32(8):8217. 65. MaineCare PDL [Internet]. PHARMACY BENEFIT UPDATE: Summer Fall 2009. [cited 2011 Sep 6];Available from: http://www.mainecarepdl.org/ 66. Beers MH. Manualul Merck de diagnostic i tratament. 18th ed. N.J. USA: Merck Research Laboratories; 2006. 2991 p. 60. Bronner F, Pansu D. Nutritional Aspects of Calcium Absorption. The Journal of Nutrition.

71

Bounegru Iulian
1999 Jan 1;129(1):912.

Efectele toxicologice ale omeprazolului

61. Bronner F, Stein WD. Modulation of bone calcium-binding sites regulates plasma calcium: An hypothesis. Calcified Tissue International. 1992 Jun;50:4839. 62. ODell BL, Sunde RA. Handbook of nutritionally essential mineral elements. Marcel Dekker; 1997. 714 p. 63. Schedl H, Osbaldiston G, Mills I. Absorption, secretion, and precipitation of calcium in the small intestine of the dog. American Journal of Physiology -- Legacy Content. 1968 Apr 1;214(4):8149. 64. Fujita T, Ohue T, Fujii Y, Miyauchi A, Takagi Y. Effect of calcium supplementation on bone density and parathyroid function in elderly subjects. Miner Electrolyte Metab. 1995;21(1-3):22931. 72. Recker RR. Calcium Absorption and Achlorhydria. New England Journal of Medicine. 1985 Jul 11;313(2):703. 73. MADANICK RD. Proton pump inhibitor side effects and drug interactions: Much ado about nothing? Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2011 Jan 1;78(1):3949. 74. Knox T, Kassarjian Z, Dawson-Hughes B, Golner B, Dallal G, Arora S, et al. Calcium absorption in elderly subjects on high- and low-fiber diets: effect of gastric acidity. The American Journal of Clinical Nutrition. 1991 Jun 1;53(6):14806. 75. A. S. Fauci, E. Braunwald, K. J. Isselbacher, J. D. Wilson, J. B. Martin, D. L. Kasper, et al. Harrison - Principiile medicinei interne. 14th ed. Teora; 2002. 1482 p. 76. Dr. Cristian Bicu. Metodologia Cercetarii stiintifice [Internet]. Metodologia Cercetarii stiintifice. [cited 2011 Sep 5]; Available from: http://www.baicus.com/mcsro.html

72

Bounegru Iulian

Efectele toxicologice ale omeprazolului

Indexul figurilor
Figura 1.1.Reprezentare schematic a aparatului digestiv.........................................6 Figura 1.2: Seciunea peretelui stomacului ...............................................................11 Figura 1.3: Secreia acidului clorhidric .....................................................................13 Figura 1. 4: Secreia acidului clorhidric ...................................................................15 Figura 2.1: Timoprazol [H 83/69] (1974)....................................................................18 Figura 2.2: Picoprazol [H 149/94(1976 ).....................................................................18 Figura 2. 3: Omeprazol [H 168/68] (1979) .................................................................19 Figura 2.4.: Structurile inhibitorilor pompei de protoni .........................................22 Figura 2.5.: Mecanismul de aciune al omeprazolului.............................................23 Figura 2.6.: Dexansoprazol..........................................................................................24 Figura 4.1: Tabel 2x2 utilizat la studiile caz-martor.................................................24 Figura 4.2.: Calculul mediei.........................................................................................61 Figura 4.3.: Calculul distribuiei standard.................................................................61 Figura 4.4. : Reprezentarea grafic a evoluiei concentraiei de calciu...................63 Figura 4.5.: Testul chi ptrat - brbai- Analiz cu GraphPad Prism.....................63 Figura 4.6.: Testul chi ptrat - femei - Analiz cu GraphPad Prism......................64 Figura 4.7.: Reprezentarea diferenelor scderii concentraiilor de calciu pe sexe.................................................................................................................................64 Figura 4.8.: Procentul pacienilor cu hipocalcemie repartizare pe sexe pe sexe.....65

73