O po branco, a farinha branca e os doces facilitam o aparecimento do cncer

19 de fevereiro de 2008

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O po branco, a farinha branca e os doces facilitam o aparecimento do cncer Jos de Felippe Junior O cncer a segunda grande causa de morte nos pases economicamente estveis , como Estados Unidos da Amrica e grande parte da Europa. Fatores carcinognicos internos e externos, fsicos e biolgicos tm sido incriminados como agentes causais. Entretanto, como em toda doena de fisiopatologia e fisiopatogenia no completamente conhecida, os cientistas esto procura de parmetros mais concretos que possam explicar no somente a doena em si, mas tambm os possveis fatores de preveno e tratamento. A incidncia de cncer de colon, reto, pncreas, mama, endomtrio e prstata 10 vezes maior na Amrica do Norte, Europa e Austrlia quando comparado com a frica e o Sul da sia (International Agency for Research on Cancer 1997). Quando os imigrantes destes pases de baixo risco passam a viver nas reas de alto risco aumenta a incidncia dos cnceres acima mencionados mostrando que o cncer possui mais relao com o ambiente do que com a gentica.Dentre os fatores de risco ambientais est o estilo de vida. A ingesto de alimentos de elevado ndice glicmico, o aumento da carga glicmica e a falta de atividade fsica acarretam hiperinsulinemia a qual se associa ao aumento da incidncia de vrios tipos de cncer.

Primeiros Estudos Associando a Insulina ao Cncer Desde 1967 no cessam de aparecer na literatura mdica, estudos conduzidos in vitro, em animais de experimentao e epidemiolgicos demostrando a firme relao entre a insulina e o cncer. Foi Heuson, em 1967 que observou pela primeira vez que a insulina aumenta a proliferao do carcinoma de mama em ratos. No mesmo ano Osborne em culturas de clulas demonstrou o papel regulador da insulina na proliferao do cncer de mama humano. Trinta anos depois Mathieu mostra que a menor quantidade de receptores de insulina no tumor aumenta a sobrevida das pacientes com adenocarcinoma de mama.

Vrio autores mostraram que a administrao de insulina a animais de experimentao fator promotor da carcinognese. A insulina aumenta o crescimento do tumor de colon de rato (Tran - 1996) e exerce efeito direto no crescimento da mucosa do intestino grosso, a qual pode se transformar em neoplasia (Giovannucci - 1995). A insulina aumenta a proliferao de linhagens de cncer humano de pncreas (Fisher 1996) e de linhagem de clulas tumorais de intestino humano (Cezard 1981) ativando o seus prprios receptores de membrana (Nagarajan 1982).

A Hiperinsulinemia Provoca o Aparecimento de Vrios Tipos de Cncer A partir de 1991, Cersosimo e outros autores vm documentando o relevante papel da hiperinsulinemia e da resistncia insulina em vrios tipos de cncer humano ( Cersosimo- 1991, Makino 1998, Yoshikawa 1999, Noguchi 1998, 1999). Na literatura mdica a cada dia aparecem mais evidncias que a hiperinsulinemia aumenta a probabilidade do paciente apresentar cncer em vrias localizaes. Em 2003 um estudo dirigido pela Sociedade Americana de Cancerologia envolvendo 900 mil pessoas seguidas ano a ano por 16 anos revelou relao direta entre o sobrepeso ou a obesidade com a mortalidade por vrios tipos de cncer (Calle 2003). Na verdade vrios autores j haviam demonstrado o papel do sobrepeso e da obesidade tanto no risco como na mortalidade desta doena ( Garfinkel 1986, Moller 1994, Carroll 1998, Bergstron 2001). A explicao mais aceita ligando obesidade e cncer a hiperinsulinemia. O aumento da ingesto de calorias na forma de carboidratos refinados, a baixa ingesto de frutas e vegetais, a hiperinsulinemia e os altos nveis dos IGFs ( Fatores de Crescimento Dependentes de Insulina) proporcionam maior risco de aparecimento de vrios tipos de cncer (Giovannucci 1999 , Augustin 2002 , Kaaks - 1996). Kaaks em 2001, cita grande nmero de trabalhos que apontam a associao positiva entre a hiperisulinemia e a concentrao de IGF-1 e de IGFBP, com o risco das pessoas apresentarem os mais variados tipos de cncer. ( IGF-1 : Insulin Growth Factor 1 e IGFBP : protenas que se ligam ao IGF). O hiperinsulinismo precede o diabetes tipo 2 e pode ser a ligao entre o diabetes e o cncer. Na verdade existem muitos trabalhos que mostram uma associao entre o diabetes tipo 2 e o cncer nas seguintes regies : colo-retal (La Vecchia 1991 , Hu 1999, Steenland - 1995), fgado (Adami - 1991) , rins (OMara 1985 , Wideroff 1997), endometrial (Adami 19910, Weiderpass - 1997) , pele (OMara - 1985) e mama (Weiderpass - 1997). No se encontrou nenhuma associao entre o tipo de tratamento do diabetes e o cncer (OMara - 1985). Medidas que reduzem a insulinemia como a restrio calrica retarda o crescimento tumoral em animais (Ruggeri - 1989). A maior ingesto de fibras e o exerccio reduzem a insulinemia e a resistncia insulina e aumentam os efeitos preventivos contra vrias

neoplasias, incluindo o cncer de mama e o colo-retal (Anderson 1995 , Beimann 1996 , Howe 1992, Baghrust 1994, Giovannucci 1995, Colditz 1997). Estudos Epidemiolgicos Relacionando a Hiperinsulinemia com o Cncer J foi demonstrado o relevante papel da insulina no carcinoma de mama (Castro 1980 , Kaaks- 1996), no cncer de ovrio (Beck - 1994) e em outros tipos. Inclusive no cncer colo-retal, estmago e mama conseguiu-se detectar elevados nveis de insulina no tecido canceroso quando comparado com amostras de tecido controle sem cncer (Yam - 1996). A obesidade se associa com hiperinsulinemia e aumento do risco de cncer. A gordura corporal total se correlaciona com cncer de mama, colo-retal, prstata, endomtrio e ovrio (Albanes 1990 , Schapira 1990 , Russo 1998). A associao direta entre o ndice glicmico com o cncer colo-retal ou o cncer de mama foi mostrado sem sombras de dvidas em 3 estudos epidemiolgicos ( Slattery 1997 , Franceschi 2001 , Augustin 2001), entretanto , as evidncias apontam para uma associao mais ampla envolvendo vrios tipos de cncer e responsabilizando tanto o ndice glicmico como a carga glicmica ( McKeown-Eyssen 1994 , Giovannucci 1995-1999 , Bruning 1992) . Cncer de Mama Para Kaaks a hiperinsulinemia com resistncia insulina desempenha papel crucial no desenvolvimento do cncer de mama ( Kaaks 1996). A obesidade geral e em particular a obesidade central quando se acompanham de hiperinsulinemia e resistncia insulina so fatores de risco para o cncer de mama na ps menopausa (Selers 1992 , Galanis 1998). No perodo ps menopausa da mulher obesa a hiperinsulinemia considerada como verdadeiro marcador de risco de cncer de mama e o autor cr que o problema reside na obesidade abdominal(Stoll - 1996). Entretanto, um outro pesquisador mostrou que a hiperinsulinemia com resistncia insulina risco de cncer de mama independentemente da presena de obesidade geral ou abdominal (Bruning - 1992). Quando 99 mulheres no diabticas na pr menopausa com carcinoma invasivo grau 1foram comparadas com 99 mulheres controles com doena benigna de mama tambm encontrou-se uma associao positiva entre a insulinemia e a presena de cncer de mama(Del Guidice 1998). O grande valor prtico desses conceitos foi apontado no estudo de interveno Europeu Projeto Diana que nos ensinou que em mulheres na ps menopausa em apenas 4 meses e meio de uma dieta rica em alimentos de baixo ndice glicmico consegue-se diminuir a insulinemia e reduzir os nveis de estradiol e testosterona livres, dois hormnios associados com o cncer de mama neste perodo da vida (Berrino 2001). Lembrar que a queda da insulinemia aumenta a concentrao srica de SHBG (globulinas ligadoras de hormnios sexuais) e assim diminui o estrgeno livre e a

testosterona livre. Berrino neste estudo prospectivo, randomizado e controlado empregou a soja e seus derivados.

Cncer de Prstata Dietas ricas em acar refinado e excesso de calorias favorece o desenvolvimento de hiperinsulinemia e aumenta o risco de cncer de prstata (Talamini -1992 , Franceschi 1994). A obesidade est diretamente associada com o cncer de prstata (Gann 1995). Comparados com o ndice de massa corporal normal (IMC inferior 23Kg/m2) os homens com sobrepeso moderado (IMC entre 23 e 28 Kg/m2) apresentaram risco 2 vezes maior e os homens com sobrepeso severo (IMC superior a 28 Kg/m2) risco 4 vezes maior de adquirir cncer de prstata, corrigindo-se todos os outros fatores (Talamini 1986). Dietas com baixo teor de carboidratos refinados e rica em fibras(dieta de baixo ndice glicmico) acrescida de atividade fsica moderada e regular diminuem a hiperinsulinemia, aumentam os nveis de SHBG (globulina ligadora de hormnios sexuais), diminuem os nveis de testosterona livre e diminui o risco de cncer de prstata (Tymchuk 1998). A insulina aumenta o risco de cncer de prstata por diminuir os nveis de SHBG aumentando consequentemente a concentrao de testosterona livre no plasma (Plymate 1988) e por funcionar como um acelerador da mitose nas clulas malignas (Polychronakus 1991 , Kimura 1996). A insulina e o IGF 1 ( Insulin Growth Factor-1) facilitam o desenvolvimento de tumores estimulando a proliferao celular e inibindo a apoptose (Jones & Clemmons 95 , Werner & Lee Roith 1996). O papel dos IGFs no cncer de prstata tambm sugerido nos estudos com o suramin, droga usada no tratamento do cncer de prstata avanado, cujo mecanismo de ao diminuir os nveis do IGF (Miglietta 1993 , Sartor 1994). As concentraes sricas e tissulares de insulina, IGF-1 e vrios IGFBP, especialmente os IGFBP -1 , -2 e -3 , esto relacionados com o estado nutricional (ndice glicmico e carga glicmica) e o balano energtico (ingesto versus gasto de energia) e so de capital importncia na regulao dos processos anablicos. A sigla IGFBP , significa protenas que se ligam ao IGF, sendo que a diminuio dos IGFBP acarretam o aumento do IGF-1 e de outros IGFs. Em 1998, Chan verificou em estudo prospectivo envolvendo 152 pares de pessoas, um aumento de at 4 vezes no rico de cncer nos pacientes que se encontravam no quartil mais alto de IGF quando comparados com aqueles que se encontravam no quartil mais baixo. Esses resultados foram independentes dos nveis iniciais do antgeno prosttico especfico (PSA) , do ndice de massa corporal (IMC), do pso , da altura, da ingesto de licopeno e da concentrao de testosterona livre .

A insulina ao lado do papel no metabolismo da glicose (formao contnua de NADPH e piruvato) um importante hormnio anablico envolvido no desenvolvimento e no crescimento celular (Nakae 2001) , funcionando tanto diretamente, atravs dos receptores de insulina, como indiretamente ativando o sistema tirosino-kinase e o sistema IGF / IGFR de quase todas as clulas (IGF = Insulin Growth Factor) (Straus 1984, Hill 1985).

Hiperinsulinemia e Estresse Oxidativo importante lembrar que os pacientes com hiperinsulinemia e resistncia insulina apresentam falhas no seu mecanismo de defesa antioxidante. A dificuldade de entrada da glicose no intracelular propicia o estresse oxidativo, pois, prejudica a formao de NADPH pelo ciclo das pentoses o que impede a eficaz regenerao da glutationa, principal antioxidante citoplasmtico e diminui a produo de piruvato, eficaz varredor intracelular de hidroperxidos (Felippe 2005a). Sabe-se h muito tempo que o estresse oxidativo, exagero da gerao de espcies reativas txicas de oxignio em relao aos mecanismos de defesa, capaz de aumentar a probabilidade de aparecimento das doenas crnico degenerativas, incluindo o cncer. At os 40 anos de idade administramos muito bem a contnua e ininterrupta produo de radicais livres pelo metabolismo celular e os fatores ambientais. Aps os 40 anos, talvez pela menor absoro dos nutrientes que aumentam a expresso gnica das enzimas antioxidantes, no mais conseguimos abolir completamente os efeitos lesivos dos radicais livres sobre o DNA, membrana celular e sistema enzimtico. Assim sendo os radicais livres vo lesando lentamente, sorrateiramente, insidiosamente molcula a molcula, clula a clula, tecido a tecido , orgo a orgo at provocar doenas. E so doenas importantes porque so as responsveis pelo maior nmero de mortes nos pases economicamente estveis: aterosclerose e cncer ( Felippe 1990, 1994, 2000, 2001). A hiperinsulinemia com resistncia insulina, alm de facilitar o aparecimento do estresse oxidativo lesando a estrutura molecular do DNA nuclear, ativa fatores de crescimento que propiciam a proliferao celular maligna.

Mecanismos pelos quais a Hiperinsulinemia interfere na Carcinognese Efeitos da hiperinsulinemia com resistncia insulina no cncer 1-Aumento da proliferao mittica a) efeito direto b) efeito sobre o ciclo celular c) efeito conjunto com os estrgenos e andrgenos

2-Ativao do receptor de membrana da insulina a)aumento da atividade da tirosino-kinase e da auto-fosforilao: ativa b)mitoseinibio da apoptose 3-Reduo da SHBG globulina ligadora de hormnios sexuais: crescimento neoplsico dos tecidos dependentes dos hormnios sexuais a)aumento dos estrgenos livres b)aumento dos andrgenos livres 4-Estresse oxidativo: quebra da molcula do DNA inicializao do cncer a)diminuio de gerao de NADPH pelo ciclo das pentoses: eficaz agente b) diminuio da gerao de piruvato: varredor de hidroperxidos c) diminuio da regenerao do GSH a partir do GS-SG devido queda do d)Fosforilao oxidativa mantida com produo de espcies reativas oxignio NADPH redutor

txicas de

Efeito Celular Direto A insulina estimula o crescimento celular e a sntese de DNA , fato demonstrado em linhagens de cncer de colon humano HT-29 e em clulas normais do epitlio intestinal (Bjork 1993). Em modelos animais a insulina estimula diretamente a carcinognese e a diferenciao neoplsica promovendo a sntese de DNA (Lupulescu 1985). Lembrar que a insulina o grande ativador da gliclise anaerbia a qual fornece ATP para o ncleo e promove a proliferao celular mittica ( Felippe 2004a 2004b). A proteina p53, produto do gene p53, um supressor tumoral que inibe a progresso da proliferao das clulas malignas por impedir o ciclo celular e aumentar apoptose. A hiperinsulinemia inativa o gene p53 e facilita a proliferao maligna facilitando o ciclo celular e suprimindo a apoptose(Webster-1996). A insulina estimula o seu receptor de membrana e promove uma proliferao mittica prolongada (Nagarajan 1982). O aumento de receptores de insulina tem sido observados em vrios tipos de cncer tais como no cncer de pncreas, ovrio e mama e quando tais receptores so ocupados pela insulina acontece o aumento da atividade da tirosino-kinase e a sua fosforilao. O aumento da fosforilao da tirosina-kinase pela insulina aumenta os sinais mitognicos e facilita o crescimento celular maligno (Jackson 1998). Outras vias tambm esto envolvidas: ativao da protena kinase ativadora da mitose , ativao da fosfoinositide 3-kinase e o aumento da expresso do GLUT -1 ( Ding 2000).

Hormnios Sexuais A insulina um potente inibidor da produo da globulina ligadora dos hormnios sexuais (SHBG) e estudos clnicos confirmam a significante correlao negativa entre os nveis de insulina e de SHBG ( Plymate 1988 , Peiris 1989 1993). medida que a insulinemia aumenta ocorre concomitante reduo dos nveis de SHBG e aumento dos nveis de estrgeno livre ( Nestler 1991). O aumento do estrgeno livre pode induzir o cncer de mama, endomtrio e ovrio (Adlercreutez 1990 , Mosesan 1993). O mesmo acontece nos homens: o aumento da insulina provoca a queda do SHBG e o aumento da testosterona livre podendo induzir o cncer de prstata.

Consideraes Finais Um longo perodo de hiperinsulinemia pode preceder o desenvolvimento do cncer (Gupta 2002). Se a insulina for realmente um importante fator na carcinognese a reduo dos nveis de insulina diminuir o risco de cncer, sendo mais um procedimento que os mdicos preocupados com a preveno de doenas podero utilizar na prtica clnica. A vitamina D e seus anlogos inibem a insulina e o IGF-1, fatores que induzem a proliferao celular em clulas do cncer de mama humano (Vink-van Wijngaarden 1996). O cido retinico suprime a proliferao celular induzida pela insulina e induzida pela expresso gnica da ciclina D1 em clulas do cncer de mama humano (Bardon - 1998). A interleucina-1 bloqueia a proliferao maligna induzida pela insulina inibindo a atividade da tirosina-kinase das clulas do tumor de mama (Constantino - 1996). Lembremos que a glucana ( beta 1-3 poliglicose) um poderoso indutor de IL-1 (Felippe-tese de docncia). Quanto s drogas que diminuem a hiperinsulinemia devemos ser cautelosos, porque Cohen em1980, mostrou em clulas do cncer de mama em cultura que a fenformina aumenta a ligao da insulina com os seus receptores de membrana e nada nos garante que a fenformina possa facilitar a proliferao celular maligna em tumores j instalados. O assunto controverso, porque a metformina tm reduzido a probabilidade de aparecimento de cncer em alguns estudos muito srios, isto sem conflito de interesse (Schneider 2001). A acarbose , um inibidor da alfa glicosidase intestinal, mostrou-se eficaz em pacientes com intolerncia glicose reduzindo o risco de diabetes, hipertenso arterial e complicaes cardiovasculares no estudo STOP-NIDDM , porm, Kaiser e Sawicki acusaram os autores de manipulao de dados e conflito de interesse( Kaiser-2004).

Podemos reduzir a hiperinsulinemia com medidas no farmacolgicas : o aumento da freqncia das refeies como alimentos pobres em carboidratos refinados e de baixo ndice glicmico e o exerccio regular e moderado. Todos esses procedimentos j mostraram o seu valor na reduo do risco de vrios tipos de cncer, incluindo o mamrio (Stoll 1996 , Moore 1998). importante tratar vigorosamente o sobrepeso e a obesidade como se fossem doenas crnicas, com disciplina, tenacidade e controles peridicos ; estaremos assim diminuindo a prevalncia de vrios tipos de srias doenas, alm do cncer ( Felippe 2005b). realmente muito constrangedor para ns clnicos receber pacientes com cncer sendo tratados nos melhores hospitais do Pas e pelos melhores especialistas onde nada se faz quanto nutrio e muito menos se pesquisa a existncia da to estudada hiperinsulinemia. Ns mdicos precisamos raciocinar com nossos prprios neurnios e com muita desconfiana da literatura mdica atual porque: No tempo de Scrates o ambiente intelectual helnico era perturbado pela presena dos sofistas. No tempo atual o ambiente intelectual da medicina perturbado pelos trabalhos com conflito de interesse, pagos pela indstria farmacutica Referncias Bibliogrficas : 1. Adami HO, McLaughlin J, Ekbom A, et al. Cancer risk in patients with diabetes mellitus. Cancer Causes Control 2:307-14:1991. 2. Adlercreutz, H.. Western diet and Western diseases: some hormonal and biochemical mechanisms and associations . Scand J Clin Lab Invest 201: 3-23, 1990. 3. Albanes D. Energy balance, body size and cancer. Crit Ver Oncol Hematol 10:283-303: 1990. 4. Anderson JW. Dietary fiber, complex carbohydrate and cororany artery disease. Can J Cardiol 11:55G-62G:1995. 5. Augustin, L.S.; Dal Maso, L.; Vecchia, C. La.; Parpinel, M.; Negri, E.; Vaccarella, S.; Kendall, C.K.W.; Jenkins, D.J.A.; Franceschi, S.. Dietary glycemic index and glycemic load in breast cancer risk: a case-control study . Ann. Oncol. 12:1533-1538, 2001. 6. Augustin, L.S.; Franceschi, S.; Jenkins, D.J.A.; Kendall, C.W.C.; Vecchia, C. La.. Glycemic index in chronic disease: a review . European Journal of Clinical Nutrition 56:1049-1071, 2002. 7. Baghurst, P.A.; Rohan, T.E.. High-fiber diets and reduced risk of breast cancer. Int J 8. Bardon, S.; Razanamahefa, L.. Retinoic acid suppresses insulin-induced cell growth and cyclin D1 gene expression in human breast cancer cells . Int J Oncol 12:355-9, 1998. 9. Bech EP, Russo P, Gliozzo B, et al. Identification of insulin and insulin-like growth factor I (IGF I) receptors in ovarian cancer tissue. Gynecol Oncol 53:196-201:1994.

10. Bergstrom, A.; Pisani, P.; Tenet, V.; Wolk, A.; Adami, H.O.. Overweight as na avoidable cause of cancer in Europe. Int J Cancer . 91(3):421-430, 2001. 11. Berrino, F.; Bellati, C.; Secreto, G.; Camerini, E.; Pala, V.; Panico, S.; Allegro, G.; Kaaks, R.. Reducing biovailable Sex hormones through a comprehensive change in diet: the diet and androgens ( DIANA ) randomized trial . Cancer Epidemiol . Biomarkers Prev. 10: 25-33, 2001. 12. Bjork, J.; Nilsson, J.; Hultcrantz, R.. Growth-regulatory effects of sensory neuropeptides, epidermal growth factor, insulin, and somatostatin on the nontransformed intestinal epithelial cell line IEC-6 and the colon cancer cell line HT 29. Scand J Gastroenterol 28:879-84, 1993. 13. Boyd, D.B.. Insulin and Cancer . Integrative Cancer Therapies 2(4): 315-329, 2003. 14. Bruning PF, Bonfrer JM, van Noord PA, et al. Insulin resistance and breastcancer risk. Int J Cancer 52:511-6: 1992. 15. Buemann B, Tremblay A. Effects of exercise on abdominal obesity and related metabolic complications. Sports Med 21:191-212: 1996. 16. Calle, E.E.; Rodriquez, C.; Walker-Thurmond, K.; Thun, M.J.. Overweight, obesity , and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of US adults. N Engl J Med. 348(17): 1625-1638, 2003. Cancer 56:173-6, 1994. 17. Carroll, K.K.. Obesity as a risk factor for certain types of cancer . Lipids , 33:1055-1059, 1998. 18. Castro A, Ziegels-Weissman J, Buschbaum P, et al. Immunochemical demonstration of immunoreactive insulin in human breast cancer. Res Commun chem Pathol Pharmacol 29:171-82,1980. 19. Cersosimo, E.; Pisters, P.W.; Pesola, G. . Insulin secretion and action in patients with pancreatic cancer . Cancer 67:486-93, 1991. 20. Cezard JP, Forgue-Lafitte ME, Chamblier Mc, et al. Growth-promoting effect, biological activity, and binding of insulin in human intestinal cancer cells in culture. Cancer Res 41:1148-53; 1981. 21. Chan, J.M.; Stampfer, M.J.; Giovannucci, E.; Gann, P.H.; Ma, J.; Wilkinson, P.. Plasma insulin-like growth factor - 1 and prostate cancer risk : a prospective study. Science 279, 563-566, 1998. 22. Cohen, D.; Pezzino, V.; Vigneri, R.. Phenformin increases insulin binding to human cultured breast cancer cells. Diabetes 29:329-31, 1980. 23. Colditz, G.A.; Cannuscio, C.C.; Frazier, A.L.. Physical activity and reduced risk of colon cancer : implications for prevention . Cancer Causes Control 8:649-67, 1997. 24. Constantino, A.; Vinci, C.; Minco, R.. Interleukin-1 blocks insulin and insulinlike growth factor-stimilated growth in MCF-7 human breast cancer cells by inhibiting receptor tyrosine kinase activity . Endocrinology 137:4100-7, 1996. 25. Del Giudice, M.E.; Fantus, I.G.; Ezzat, S.; McKeown-Eyssen, G.; Page, D.; Goodwin, P.J.. Insulin and related factors in premenopausal breast cancer risk . Breast Cancer Res Treat. 47, 111-120, 1998. 26. Ding, X.Z.; Fehsenfeld, D.M.; Murphy, L.. Physiological concentrations of insulin augment pancreatic cancer cell proliferation and glucose utilization by activating MAP kinase, PI3 kinase and enhancing GLUT-1 expression . Pancreas 21:310-20, 2000. 27. Felippe JJ. Radicias Livres como Mecanismo Intermedirio de Molstia. In Felippe Jr. Pronto Socorro: Fisiopatologia Diagnstico Tratamento. Ed.Guanabara Koogan. 1168-1173,1990.

28. Felippe JJ. Medicina Biomolecular. Revista Brasileira de Medicina Biomolecular e Radicais Livres. 1(1): 6-7,1994 29. Felippe JJ. Dieta Inteligente Journal of Biomolecular Medicine & Free Radicals.6(3):85-95,2000. 30. Felippe JJ. Estratgia Biomolecular: uma das Bases da Medicina do Futuro. Revista Brasileira de Medicina Complementar. 7(1): 8-9,2001 31. Felippe JJ. Metabolismo da Clula Tumoral - Cncer como um Problema da Bioenergtica Mitocondrial : Impedimento da Fosforilao Oxidativa Fisiopatologia e Perspectivas de Tratamento. Revista Eletrnica da Associao Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do ms de agosto de 2004a 32. Felippe JJ. Metabolismo das Clulas Cancerosas: A Drstica Queda do GSH e o Aumento da Oxidao Intracelular Provoca Parada da Proliferao Celular Maligna, Aumento da Apoptose e Antiangiognese Tumoral Revista Eletrnica da Associao Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do ms de setembro de 2004b. 33. Felippe JJ. A hipoglicemia induz citotoxidade no carcinoma de mama resistente quimioterapia. Revista Eletrnica da Associao Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do ms de fevereiro de 2005a. 34. Felippe JJ. A insulinemia elevada possui papel relevante na fisiopatologia do infarto do miocrdio, do acidente vascular cerebral e do cncer. Revista Eletrnica da Associao Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do ms de maro de 2005b 35. Fisher WE, Boros LG, Schirmer WJ. Insulin promotes pancreatic cancer: evidence for endocrine influence on exocrine pancreatic tumors. J Surg Res 63:310-3: 1996. 36. Franceschi, S.. Fat and prostate cancer. Epidemiology 5, 271-273, 1994. 37. Franceschi, S; Dal Maso, L.; Augustin, L.; Negri, E.; Parpinel, M.; Boyle, P.; Jenkins, D.J.; Vecchia, C. La.. Dietary glycemic load and colorectal cancer risk. Ann Oncol. 12,173-178, 2001. 38. Galanis, D.J.; Kolonel, L.N.; Lee, J.. Anthropometric predictors of breast cancer incidence and survival in a multi-ethnic cohort of female residents of Hawaii. United States. Cancer Causes Control 9, 217-224, 1998. 39. Gann, P.H.; Daviglus, M.L.; Dyer, A.R.; Stamler, J.. Heart rate and prostate cancer mortality :results of a prospective analysis. Cancer Epidemiol . Biomarkers Prev. 4,611-616, 1995. 40. Garfinkel, L. Overweight and mortality. Cancer. 58(suppl 8 ): 1826-1829, 1986. 41. Giovannucci E. Insulin and colon cancer. Cancer Causes Control 6:164-79: 1995. 42. Giovannucci, E.; Ascherio, A.; Rimm, E.B.. Physical activity, obesity, and risk for colon cancer and adenoma in men. Ann Intern Med 122:327-34, 1995. 43. Gupta, K.; Krishnaswamy, G.; Karnad, A.; Peiris, A.N.. Insulin : A novel factor in Carcinogenesis . Am J Med Sci 323(3):140-145 , 2002. 44. Heuson, J.C.; Coune, A.; Heimann, R.. Cell proliferation induced by insulin in organ culture of rat mammary carcinoma . Exp Cell Res 45:351-60, 1967. 45. Hill, D.J.; Milner, R.D.G. . Insulin as a growth factor. Pediatr Research . 19:879886, 1985.

46. Howe GR, Benito E, Castello R, et al. Dietary intake of fiber and decreased risk of cancers of the colon and rectum: evidence from the combined analysis of 13 case control studies. J Natl Cancer Inst 84:1887-96, 1992. 47. Hu FB, Manson JE, Liu S, et al. Prospective study of adult onset diabetes mellitus (type 2) and risk of colorectal cancer in women. J Natl Cancer Inst 91:542-7: 1999. 48. International Agency for Research on Cancer . Cancer Incidence in Five Continents, IARC Scientific Publication . Lyon, France: IARC , vol. 8. i-1240 , 1997. 49. Jackson, J.G.; White, M.F.; Yee, D.. Insulin receptor substrate- 1 is the predominant signaling molecule activated by insulin-like growth factor-I, insulin , and interleukin- 4 in estrogen receptor-positive human breast cancer cells . J Biol Chem 273:9994-10003, 1998. 50. Kaaks, R.. Nutrition , hormones, and breast cancer: is insulin the missing link? Cancer Causes Control 7, 605-625, 1996. 51. Kaaks, R.; Lukanova, A.. Energy balance and cancer : the role of insulin and insulin-like growth factor-I. Proceedings of the Nutrition Society 60:91-106, 2001. 52. Kaiser T ; Sawicki PT. Acarbose for prevention of diabetes, hypertension and cardiovascular events? A critical analysis of the STOPP-NIDDM data. Diabetologia . 47(3):575-580,2004. 53. Kimura, G.; Kasuya, J.; Giannini, S.; Honda, Y.; Mohan, S.; Kawachi, M.. Insulin-like growth factor (IGF) system components in human prostate cancer cell-lines: LNCaP, DU145, and PC-3 cells. Int J Urol. 3, 39-46, 1996. 54. La Vecchia C, DAvanzo B, Negri E, et al. History of selected diseases and the risk of colorectal cancer. Eur J Cancer 27:582-6: 1991. 55. Lupulescu, A.P.. Effect of prolonged insulin treatment on carcinoma formation in mice. Cancer Res 45:3288-95, 1985. 56. Makino, T.; Noguchi, Y.; Yoshikawa, T.. Circulating interleukin 6 concentrations and insulin resistance in patients with cancer. Br J Surg 85:165862, 1998. 57. Mathieu, M.C.; Clark, G.M.; Allred, D.C.. Insulin receptor expression and clinical outcome in node-negative breast cancer. Proc Assoc Am Physicians 109:565-71, 1997. 58. McKeown-Eyssen G. Epidemiology of colorectal cancer revisited: are serum triglycerides and/or plasma glicose associated with risk? Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention. 3:687-695,1994. 59. Miglietta, L.; Barreca, A.; Repetto, L.; Costantini, M.; Rosso, R.; Boccardo, F.. Suramin and serum insulin-like growth factor levels in metastatic cancer patients. Anticancer Res. 13, 2473-2476, 1993. 60. Moller, H.; Mellemgaard, A.; Lindvig, K.; Olson, J.H.. Obesity and cancer risk: a Danish record linkage system. Eur J Cancer . 30 A(3):344-350, 1994. 61. Moore, M.A.; Park, C.B.; Tsuda, H.. Implications of the hyperinsulinaemiadiabetes-cancer link for preventive efforts. Eur J Cancer Prev 7:89-107, 1998. 62. Mosesan, M.; Koenig, K.L.; Shore, R.E.. The influence of medical conditions associated with hormones on the risk of breast cancer . Int J Epidemiol 22:10009, 1993. 63. Nagarajan L, Anderson WB. Insulin promotes the growth of F9 embryonal carcinoma cells apparently by acting through its own receptor. Biochem Biophys Res Commun 106:974-80:1982.

64. Nakae, J.; Kido, V.; Accili, D.. Distinct and overlapping functions of insulin and IGF-1 receptors . Endocrine Reviews. 22:818-835, 2001. 65. Nestler, J.E.; Powers, L.P.; Matt, D.W.. A direct effect of hyperinsulinemia on serum Sex hormone-binding globulin levels in obese women with the polycystic ovary syndrome . J Clin Endocrinol Metab 72:83-9, 1991. 66. Noguchi, Y.; Yoshikawa, T.; Marat, D.. Insulin resistance in cancer patients is associated with enhanced tumor necrosis factor-alpha expression in skeletal muscle . Biochem Bioohys Res Commun 253:887-92, 1998. 67. Noguchi, Y.; Yoshikawa, T.; Marat, D.. Tumor-associated metabolic alterations in patients with gastric and esophageal cancer. Hepatogastroenterology 46:55560, 1999. 68. OMara BA, Byers T, Schoenfeld E. Diabetes mellitus and cancer risk: a multisite case-control study. J Chronic Dis 38:435-41:1985. 69. Osborne, C.K.; Bolan, G.; Monaco, M.E.. Hormone responsive human breast cancer in long-term tissue culture: effect of insulin . Proc Natl Acad Sci USA 73:4536-40, 1976. 70. Pasquali, R.; Casimirri, F.; Iasio, R.D.; Mesini, P.; Boschi, S.. Insulin regulates testosterone and Sex hormone binding-globulin concentrations in adult normalweight and obese men . J Clin Endocrinol. Metab. 80, 654-658, 1995. 71. Peiris, A.N.; Sothmann, M.S.; Aiman, E.J.. The relationship of insulin to Sex hormone-binding globulin : role of adiposity. Fertil Steril 52:69-72, 1989. 72. Peiris, A.N.; Stagner, J.I.; Plymate, S.R.. Relationship of insulin secretory pulses to Sex hormone-binding globulin in normal men . J Clin Endocrinol Metab 76:279-82, 1993. 73. Plymate, S.R.; Jones, R.E.; Matej; L.A.. Regulation of Sex hormone binding globulin (SHBG) production in Hep G2 cells by insulin . Steroids 52:339-40, 1988. 74. Plymate, S.R.; Matej, L.A., Jones, R.E.; Friedl, K.E.. Inhibition of Sex hormone binding-globulin production in the human hepatoma ( Hep G2 ) cell line by insulin and prolactin . J Clin Endocrinol. Metab. 67, 460-464, 1988. 75. Ruggeri BA, Klurfeld DM, Kritchevsky D, et al. Caloric restriction and 7,12dimethylbenz(a)anthracene-induced mammary tumor growth i rats: alterations in circulating insulin, insulin like growth factors I and II, and epidermal growth factor. Cancer Res 49:4130-4:1989. 76. Russo A, Franceschi S, La Vecchia C, et al. Body size and colorectal-cancer risk. Int J Cancer 78:161-5: 1998. 77. Sartor, O.; Cooper, M.R.; Khleif, S.N.; Myers, C.E.. Suramin decreases circulating levels of insulin-like growth factor-1 . Am. J. Med. 96, 390, 1994. 78. Schapira DV, Kumar NB, Lyman GH, et al. Abdominal obesity and breast cancer risk. Ann Intern Med. 112:182-6:1990. 79. Scheider MB ; Matsuzaki H; Haorah J; Ulrich A; Standop J; Ding XZ; Adrian TE; Pour PM. Prevention of pancreatic cancer induction in hamsters by metformin. Gastroenterology. 120(5):1291-1296,2001 80. Sellers, T.A.; Kushi, L.H.; Potter, J.D.; Kaye, S.A.; Nelson, C.L.; McGovern, P.G.. Effect of family history , body-fat distribution , and reproductive factors on the risk of postmenopausal breast cancer . New Engl. J. Med. 326-1323-1329, 1992. 81. Slattery, M. L.; Benson, J.; Berry, T.D.; Duncan, D.; Edwards, S.L.; Caan, B.J.; Ptter, J.D.. Dietary sugar and colon cancer . Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 6, 677-685, 1997.

82. Steenland K, Nowlin S, Palu S. Cancer incidence in the National Health and Nutrition Survey 1 follow-up data: diabetes cholesterol pulse and physical activity. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 4:807-11: 1995. 83. Stoll BA. Nutrition and breast cancer risk: can an effect via insulin resistance be demonstrated? Breast Cancer Res Treat 38:239-46: 1996. 84. Straus, D.S.. Growth stimulatory actions of insulin in vitro and in vivo. Endocrine Reviews. 5:356-372,1984. 85. Talamini, R.; Franceschi, S.; Vecchia, C. La.; Serraino, D.; Barra, S.; Negri, E.. Diet and prostatic cancer: a case controlstudy in northern Italy. Nutr. Cancer 18, 277-286, 1992. 86. Talamini, R.; Vecchia, C. La.; Decarli, A.; Negri, E.; Franceschi, S.. Nutrition , social factors and prostatic cancer in a Northern Italian population . Br. J. Cancer 53, 817-821, 1986. 87. Tran TT, Medline A, Bruce WR. Insulin promotion of colon tumors in rats. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 5:1013-5: 1996. 88. Tymchuk, C.N.; Tessler, S.B.; Aronson, W.J.; Barnard, R.J.. Effects of diet and exercise on insulin , Sex hormone-bindingglobulin, and prostate-specific antigen . Nutr. Cancer 31, 127-131, 1998. 89. Vink-van Wijngaarden, T.; Pols, H.A.; Buurman, C.J.. Inhibition of insulin and insulin-like growth factor- I stimulated growth of human breast cancer cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3 and the vitamin D3 analogue EB1089. Eur J Cancer 32A:842-8, 1996. 90. Webster, N.J.; Resnik, J.L.; Reichart, D.B.. Repression of the insulin receptor promoter by the tumor suppressor gene product p53: a possible mechanism for receptor over-expression in breast cancer. Cancer Res 56:2781-8, 1996. 91. Weiderpass E, Gridley G, Persson I, et al. Risk of endometrial and breast cancer in patients with diabetes mellitus. Int J Cancer 71:360-3: 1997. 92. Wideroff L, Gridley G, mellemkjaer L, et al. Cancer incidence in a populationbased cohort of patients hospital-ized with diabetes mellitus in Denmark. J Natl Cancer Inst 89:1360-5: 1997. 93. Yam D, Fink A, Mashiah A, et al. Hyperinsulinemia in colon, stomach and breast cancer patients. Cancer Lett 104:129-32: 1996. 94. Yoshikawa, T.; Noguchi, Y.; Doi, C.. Insulin resistance was connected with the alterations of substrate utilization in patients with cancer. Cancer Lett 141:93-8, 1999. pginas 01