Sunteți pe pagina 1din 41

Citologie cervico-vaginala Babes Papanicolaou in mediu lichid

90 Lei

Sinonime: PAP test , citologie cervico-vaginal Babe-Papanicolaou, frotiul cervico-vaginal. Informaii generale i recomandri: Cancerul colului uterin este o problem de sntate public n ntreaga lume, afectnd cu precdere femei ntre 35-50 ani aflate n perioada activ social i profesional. Dintre rile Uniunii Europene, Romnia prezint una dintre cele mai ridicate rate a mortalitaii prin cancer de col uterin, principalul tip de cancer genital i a doua cauz de deces prin cancerla femeile din ara noastr6. Depistarea leziunilor colului uterin ntr-o etap timpurie a carcinogenezei i abordarea integrat a informaiilor clinice i citologice, cu modularea conduitei diagnostice i terapeutice conform unor protocoale larg acceptate reprezint cheia n scderea incidenei leziunilor de grad nalt i a cancerului invaziv. n rile n care se desfoar programe de screening, acestea i-au dovedit eficiena, incidena cancerului de col uterin scznd foarte mult. HPV (human papilloma virus) este considerat cauza major a cancerului de col uterin. Transformarea celulelor agresate viral n celule displazice i apoi n celule canceroase necesit ns i existena altor factori. Infecia cu HPV care este considerat o boal cu transmitere sexual, apare mai frecvent n legtur cu: debutul precoce al vieii sexuale, promiscuitate, parteneri multipli, fumat. Exist categorii cu risc de a dezvolta o leziune displazic i chiar cancer invaziv n urma infeciei HPV, respectiv paciente cu nivel sczut al imunitii care nu pot elimina virusul sau localiza leziunile determinate de acesta. n acelai timp este important i genotipul viral, deoarece exist peste 100 tulpini de HPV, dintre care aproximativ 40 au tropism pentru tractul genital inferior.

Pe criterii epidemiologice acestea au fost clasificate n:

- cu risc sczut (low-risk): 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 81 i CP6108, care rareori determin leziuni care progreseaz spre leziuni de grad nalt i cancer; - probabil cu risc crescut: 26, 53, 66; - cu risc crescut (high-risk): 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 , 68, 73 i 82.1
Fig. 22.1: Istoria natural a infeciei HPV: n urma infeciei cu HPV apare o leziune acut, care n funcie de intervenia rspunsului imun al gazdei poate regresa sau poate da o leziune persistent.

Cea mai eficient i larg utilizat metod, folosit n multe ri n cadrul programelor de screening pentru cancerul colului uterin, care se poate realiza relativ cu uurin asupra unei populaii largi, este reprezentat de citologia cervico-vaginal,. n general, Pap testul se recomand a fi efectuat periodic la intervale de 3 ani ntre 21 i 65 ani sau la 3 ani de la nceputul vieii sexuale, deoarece se consider c majoritatea infeciilor cu HPV sunt contactate in primii ani de la debutul vieii sexuale (18-25 ani)8. Citologia cervico-vaginal care se realizeaz n laboratorul Synevo beneficiaz de avantajele tehnologiilor de vrf din acest domeniu: recoltare n mediu lichid, mbogirea masei celulare cu eliminarea detrisurilor i a altor elemente ce pot interfera cu rezultatul, colorare automat, analiz computerizat. Citologia in mediu lichid (LBC) ajut la scderea semnificativ a cazurilor nesatisfctoare faa de testele convenionale, reducnd astfel nevoia repetrii nejustificate a prelevrii.

Prin recoltarea in mediu lichid, ntreaga prob recoltat este trimis la laborator pentru procesare, fr pierderea sau deteriorarea celulelor recoltate. Procesul de prelucrare realizeaz separarea, reducerea detritusurilor (snge, mucus) i a celulelor inflamatorii, cu conservarea caracteristicilor necesare pentru interpretare, permind o vizualizare mai rapid i mai calitativ a celulelor relevante clinic. Procesarea i colorarea lamelor se realizeaz n sistem automat pentru asigurarea unei caliti ridicate i a unor rezultate standardizate. Sistemul de analiz computerizat scaneaz toate frotiurile n mediu lichid sau convenionale i ajut la mbuntirea calitii interpretrii lor prin direcionarea ateniei patologului asupra cmpurilor microscopice care cel mai probabil conin anomalii, prin clasificarea frotiurilor conform unui sistem de cuantificare a riscului bazat pe msurarea a sute de parametri celulari. Prin acest sistem se realizeaz o detecie crescut a cazurilor HSIL-pozitive att pe LBC ct si pe preparatul convenional, precum i mbunatairea deteciei LSIL pe cele convenionale. Sistemul poate reduce semnificativ timpul de examinare i, implicit, timpul n care este elaborat diagnosticul final, fr a scdea rata de detecie a leziunilor importante clinic. Pregtire pacient - cu 24-48 ore nainte de recoltarea probei trebuie s fie evitate: raporturile sexuale, lavajul vaginal, alte tratamente intravaginale (geluri, creme, contraceptive, dezinfectante, lubrifiani) sau alte manevre intravaginale (tampoane intravaginale, explorare vaginal). -Se recomandat recoltarea n afara perioadei menstruale, n perioada de mijloc a ciclului menstrual, iar n cazul infeciilor, dup tratarea acestora. -n cazul procedurilor medico-chirurgicale, se recomand recoltarea nainte de examinarea manual, nainte sau la minim 24 ore postcolposcopie cu aplicaie de acid acetic, la 3 luni de la recoltri anterioare, iar n cazul electrorezeciilor, polipectomiilor ca i postpartum ar trebui s existe un interval de 1.5-3 luni4;7. Specimen recoltat - celule ale zonei exocervicale, endocervicale i de tranziie dintre acestea (zona de transformare). Zona de transformare reprezint sediul cel mai frecvent al leziunilor preneoplazice (turn-over crescut, expus microtraumatismelor, sensibilitate crescut la aciunea HPV), acolo unde epiteliul scuamos al exocolului se continu cu cel de tip glandular de la nivel endocervical prin intermediul unei zone de metaplazie scuamoas.

Recoltare - se efectueaz cu ajutorul periuei cervicale cu cap detaabil. Pentru recoltarea n mediu lichid sunt recomandate dispozitivele din plastic. Dup recoltare, partea detaabil a instrumentului este introdus n flaconul cu mediu lichid, fr a se efectua alte manevre asupra suprafeei care conine materialul celular.

Fig.22.2: Periua Cervex-Brush10 transport10

Fig. 22.3: Flacon fixare i

Instruciuni de recoltare Dup vizualizarea colului uterin se inser partea central a periuei n canalul endocervical astfel nct marginile mai scurte s vin n contact cu exocervixul. De obicei nu se recomand tergerea colului uterin nainte de recoltare, dar la nevoie se poate tampona uor cu un tifon7. Cu partea central fix, se rotete complet periua n sensul acelor de ceasornic de cinci ori 5. Proba astfel recoltat trebuie imediat fixat pentru a se evita deteriorarea probei. n acest scop se detaeaz captul periuei care conine materialul recoltat i se introduce n recipientul cu mediu lichid.

Fig.22.4: Detaare capt recoltare10

Se acoper flaconul cu capacul, se nurubeaz pentru a nu se varsa lichidul, se eticheteaz imediat (sau naintea recoltrii probei) i se transport la laborator mpreun cu fia de nsoire a pacientei n vederea prelucrrii. ! Dup recoltarea cu periua nu este necesar efectuarea altor manevre (de descrcare) asupra captului de recoltare. La laborator este trimis flaconul n care se gsesc: lichidul fixator i captul detaabil al periuei. Este foarte important ca, pe lng corectitudinea recoltrii, proba s fie nsoit i de datele clinice ct mai complete ale pacientei: vrsta, data ultimei menstruaii, data recoltrii, antecedente medicale, tratamente, metode de contracepie, rezultate anterioare ale Pap testului etc3;8. Stabilitate prob - termenul de pstrare a mediului lichid fr proba recoltat este de 36 luni de la data fabricaiei la temperatura camerei (15-30C). Dup recoltare, proba cu materialul celular se poate pstra 6 luni la 2-10C sau 4 sptmni la temperatura camerei (15-30C)5. Metod - citologie n mediu lichid, coloraie Papanicolaou. Prelucrarea i colorarea LBC se realizeaz n mod automat. Lamele sunt scanate i analizate prin sistemul computerizat care asist medicul n elaborarea rezultatului. Avantajele LBC: -recoltare facil i rapid, fr riscul distrugerii sau deteriorrii celulelor; -100% din celulele epiteliale diagnostice recoltate sunt transferate la laborator; - fixare mai eficient n mediul de transport; -nlturarea majoritii factorilor de obscurare i realizarea unui frotiu alctuit dintr-un singur strat de celule uniform distribuit, concentrat ntr-o zon mic, facilitnd interpretarea i ndeplinirea condiiilor de acceptabilitate; -scderea numrului de probe ce trebuie repetate n urma raportrii ca fiind nesatisfctoare; -compatibil cu sistemul automat de mbogire celular, colorare i interpretare asistat de calculator.

Fig.22.5: Frotiu convenional

Fig.22.6:LBC

Limite i interferene: -factori care in de calitatea tehnic: nerespectarea condiiilor privitoare la pregtirea pacientelor sau la momentul recoltrii. Ex: recoltare n perioada menstrual, folosire de lubrifiante intravaginale naintea/n timpul recoltrii etc. -factori fiziologici sau patologici care in de paciente: sarcin, lehuzie, postpartum (interval de 6-8 sptmni), atrofie (se poate recomanda terapie trofic local cu estrogeni), radioterapie. -celularitatea sczut a frotiului poate limita posibilitatea elaborrii unui diagnostic (criteriul acceptabilitii). Totui, preparatele se vor examina pentru a determina cauzele probabile ale acestei deficiene, care n anumite condiii poate fi normal, sau pentru prezena celulelor atipice, caz n care se precizeaz n buletinul de analiz c preparatul are celularitate la limit sau sczut. LBC i sistemul de imbogaire celular ajut la ndeplinirea acestui criteriu, dar exist un minim necesar de 5000 de celule3. -absena celulelor endocervicale sau metaplaziate semnific eantionarea inadecvat a zonei endocervicale, iar aceasta se specific n buletinul de raportare. -factorii de obscurare pot interfera cu interpretarea atunci cand afecteaz >75% (nesatisfctor) sau 50-75% dintre celule (satisfctor, dar parial obscurat). Cea mai mare parte a acestor inconveniente sunt nlturate prin recoltarea n mediu lichid3. -calitatea celulelor importante pentru diagnostic poate fi influenat de manevre medico-chirurgicale locale practicate anterior recoltrii: examinare manual, aplicaie lugol/acid acetic, recoltri anterioare, electrorezecii etc.

-Pap testul reprezint un instrument foarte util de screening folosit n depistarea precoce sau n stadii incipiente ale cancerului cervical, dar trebuie urmat ntotdeauna de alte investigaii nainte de a se lua o decizie terapeutic. Pap testul triaz eficient pacientele care vor efectua investigaii suplimentare (colposcopie) n vederea stabilirii de ctre medicul clinician a atitudinii terapeutice. Cauze de respingere a probei: -prob necorespunztoare: flacon deteriorat, mediu de transport absent/insuficient, absena din flacon a captului de recoltare al periuei; -prob neetichetat, fi incomplet fr datele clinice i de identificare complete ale pacientei. Rezultate, elaborarea diagnosticului: n urma prelucrrii i examinrii probei, rezultatul se elaboreaz conform Sistemului de raportare a citologiei colului uterin Bethesda 20013. Termeni utilizai: - acceptabilitatea specimenului; - modificri non-neoplazice NILM; - anomalii ale celulelor epiteliale scuamoase: ASC-US, ASC-H, LSIL, HSIL, SCC; - anomalii ale celulelor glandulare-AGC, AIS, adenocarcinom. 1. ACCEPTABILITATEA SPECIMENULUI: criteriile necesare a fi ndeplinite de un preparat pentru a fi raportat ca fiind satisfactor pentru interpretare sunt:

de celularitate minim: chiar dac metoda LBC nltur cea mai mare parte dintre inconvenientele frotiurilor convenonale, asigurnd ajungerea n laborator a 100% din materialul recoltat i selectarea masei celulare importante pentru diagnostic, exist un minim necesar de celule scuamoase bine conservate i uor de vizualizat pentru elaborarea diagnosticului (5000)3. prezena celulelor endocervicale sau din zona de transformare: indic recoltarea corespunztoare a frotiului cu eantionarea zonei de transformare (minim 10 celule endocervicale sau metaplaziate bine conservate, izolate sau grupate). Precizarea prezenei/ absenei celulelor

endocervicale/metaplaziate nu este necesar n leziunile de grad nalt sau invazive3. factori de obscurare: snge, mucus etc. Se consider c un frotiu este nesatisfctor atunci cnd >75% dintre celulele scuamoase sunt acoperite i parial obscurat dar satisfctor pentru interpretare dac 5075 % dintre celule sunt obscurate, cu condiia ca pe frotiu s nu fi fost identificate celule atipice. LBC are avantajul c nltur cei mai muli dintre aceti factori3.

*ASCCP 2007 recomand n caz de teste nesatisfctoare repetarea la 2-4 luni, repetare la 12 luni pentru cele crora le lipsete componenta endocervical sau parial obscurate7. 2. NILM - frotiu negativ pentru leziuni intraepiteliale sau maligne;

microorganisme: parazii (Trichomonas vaginalis), organisme fungice compatibile cu Candida, modificri ale florei vaginale compatibile cu diagnosticul de vaginoz, bacterii sugestive pentru genul Actinomyces, modificri celulare sugestive pentru infecia cu Virus Herpes Simplex (HSV); alte modificri non-neoplazice: modificri celulare reactive asociate cu: inflamaia, iradierea, dispozitive contraceptive intrauterine; prezena de celule glandulare (status posthisterectomie), atrofie.

3. ALTELE: celule endometriale la femei >40 ani. 4. ANOMALII ALE CELULELOR EPITELIALE:

SCUAMOASE: Celule scuamoase atipice: - cu semnificaie nedeterminat (ASCUS);

- nu se poate exclude HSIL (ASC-H). Leziuni scuamoase intraepiteliale de grad sczut (LSIL) - includ modificri induse de HPV; displazia uoar; CIN1. Leziuni scuamoase intraepiteliale de grad nalt (HSIL) - includ leziunile: CIN2 (displazia moderat) i CIN3 ( displazia sever i carcinomul in situ). Carcinom cu celule scuamoase. GLANDULARE: Celule atipice (endocervicale, endometriale, glandulare) cu semnificaie neprecizat (AGC-NOS).

celule atipice (endocervicale, glandulare) sugestive pentru neoplazie (FN). adenocarcinom endocervical in situ (AIS). adenocarcinom: endocervical, endometrial, extrauterin, cu semnificaie neprecizat (NOS).

5. Alte leziuni maligne. Interpretarea rezultatelor, recomandri: Rezultatul Pap testului trebuie interpretat prin corelarea cu datele clinice ale pacientelor precum i cu alte investigaii efectuate. Astfel, n funcie de suspiciunea ridicat n urma Pap testului, prin integrarea n contextul clinic de ctre medicul curant, se pot formula recomandrile privitoare la conduita terapeutic i diagnostic ce trebuie urmat. Asociaiile profesionale medicale din domeniu au elaborat o serie de recomandri asupra atitudinii de urmat n funcie de rezultatele Pap testului1;2;6.

NILM - semnific absena leziunilor intraepiteliale sau a malignitii. Aceast categorie este folosit i pentru a raporta prezena colonizrii cu microorganisme, dar i a leziunilor reactive sau reparatorii ale celulelor ca rspuns la infecii, iradiere, DIU etc. Raportarea celulelor glandulare benigne posthisterectomie poate semnifica: adenoz, prolaps salpingian, metaplazie etc. Tot n categoria NILM sunt incluse i modificrile induse de atrofie. Celulele endometriale la femei cu vrste peste 40 ani. Acestea pot sugera riscul unei patologii endometriale care pentru femeile n premenopauza este mic (n general patologie benign: polipi, hiperplazie simpl), n timp ce la femeile n postmenopauz ele pot indica necesitatea investigrii endometrului prin corelarea cu semnele i simptomele clinice, terapii hormonale etc. Prezena celulelor endometriale este normal pe specimenele menstruale sau din timpul fazei proliferative a ciclului menstrual. CELULE SCUAMOASE ATIPICE:

ASC-US: - semnific prezena de celule epiteliale atipice a cror semnificaie nu poate fi precizat. Modificrile celulelor epiteliale sunt mai importante dect cele din procesele inflamatorii, dar nu suficiente pentru interpretarea ca leziune intraepitelial. - prezint un risc pentru o leziune de grad nalt de 10-20%9. - n general exist trei recomandri: 1. repetare la 4-6 luni;

2. testare HPV - cu risc nalt; 3 .colposcopie. * La adolescente (<20 ani) se repet citologia anual timp de doi ani, iar n cazul unor rezultate pozitive repetate pentru ASC-US, se recurge la colposcopie cu biopsie. ASC-H: - sugereaz prezena unor celule epiteliale atipice sugestive pentru leziuni intraepiteliale de grad nalt, dar care nu ntrunesc pe deplin criteriile cantitative sau calitative pentru calificarea ca HSIL. - 50% din citologiile cu ASC-H ascund riscul unei leziuni de grad inalt9; - din aceste motive, ghidurile internaionale recomand efectuarea colposcopiei cu biopsia ariilor suspecte2,6. LSIL: - sugereaz modificri ale celulelor epiteliale scuamoase compatibile cu o leziune intraepitelial de grad sczut. Termenul de leziune intraepitelial se refer la faptul c modificrile celulare sunt strict localizate la nivelul epiteliului de acoperire al colului uterin, fr a depi membrana bazal, deci fr potenial invaziv. ntr-o leziune de grad sczut modificrile atipice sunt prezente doar la unele dintre celulele scuamoase. - n aceast categorie sunt ncadrate modificrile celulare induse de HPV i CIN1 (displazia uoar); - reprezint indicaie pentru colposcopie cu biopsia leziunilor suspecte. *femei n postmenopauz: unele paciente pot prezenta celule atipice (atipie de menopauz) care nu necesit tratament. **adolescente (<20 ani): este preferat urmrirea clinic prin repetare la 12 luni a citologiei timp de 2 ani. Atitudinea de expectativ este justificat de faptul c la adolescente, datorit sistemului imun competent, majoritatea leziunilor dispar de la sine, fa de o rat de regresie spontan mai sczut la femeile adulte. ***femei nsrcinate: colposcopie nainte (pentru excluderea unei leziuni invazive) i dup natere. HSIL: - sugereaz prezena unei leziuni intraepiteliale de grad nalt n care atipiile celulare sunt mai mari i afecteaz o proporie mai mare din celulele epiteliale, dar sunt nc limitate la epiteliul de acoperire al colului uterin fr a depi membrana bazal. - apare ca urmare a persistenei i evoluiei unei leziuni de etiologie HPV.

- include modificri CIN2 (displazia moderat) i CIN3 (displazia sever i CIS). - conform recomandrilor, necesit confirmare imediat prin colposcopie i biopsie. *la femeile nsrcinate, colposcopia poate exclude o leziune invaziv. **la adolescente este recomandat colposcopia i biopsia zonelor suspecte. n caz de biopsie pozitiv cu displazie moderat, atitudinea recomandat este de urmrire colposcopic i prin citologie la 6 luni timp de 2 ani, cu repetarea biopsiei dac leziunea persist, caz n care este indicat electrorezecia. n caz de displazie sever pe biopsie se impune excizia leziunii. SCC: - indic prezena unei leziuni neoplazice invazive care a depit stadiul de leziune intraepitelial prin extensia dincolo de membrana bazal.

CELULE GLANDULARE ATIPICE:

AGC: - aceast categorie reunete modificrile atipice ale celulelor epiteliului glandular superioare celor din leziunile reactive sau reparatorii dar insuficiente pentru neoplazie. - dac este posibil identificarea originii, atunci se precizeaz n raport, n caz contrar sunt ncadrate n categoria NOS. - dac modificrile celulare sunt sugestive pentru prezena unei leziuni neoplazice, se precizeaz n raport ca fiind sugestive pentru neoplazie. Specificaia NOS este folosit atunci cnd nu este posibil precizarea potenialului neoplazic al celulelor glandulare atipice. - se recomand colposcopie cu biopsia ariilor suspecte i chiuretaj endocervical n cazul celulelor glandulare atipice cu origine endocervical sau biopsie endometrial pentru cele endometriale. * la femeile >35-40 ani sau <35 ani cu sngerri anormale este indicat investigarea endometrului. AIS: - semnific prezena unei leziuni neoplazice limitat la epiteliul glandular endocervical fr a depi membrana bazal. - este indicaie de excizie, conizaie sau histerectomie n funcie de caz. Adenocarcinomul endocervical, endometrial sau extrauterin (ovarian, salpingian): este o leziune care a depit epiteliul de suprafa i are capacitate invaziv.

Alte neoplasme: n aceast categorie sunt incluse tumorile primare rare ale colului uterin (carcinomul cu celule mici, carcinosarcomul, tumori germinative, limfoame etc.), precum i cele secundare (endometru, rect, vezic urinar) sau de origine metastatic (sn, melanom etc.).

Fig.22.7: Recomandri ASC-US9.

Fig 22.8: Recomandri ASC-H9.

Fig.22.9: Recomandri LSIL9.

Fig.22.10: Recomandri HSIL9.

Fig.11: Recomandri n AGC9.

Fig. 12: Recomandri AIS9.

Bibliografie 1. Alexander Meisels, Carol Morin. Modern Uterine Cytopathology. Moving to the Molecular Smear. ASCP Press, Chicago, IL, 2007, 155-162; 369-375. 2. Wright TC, Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D. 2006 consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical cancer screening tests. In Journal of Low Genital Tract Disease, 2007. 3. Diane Solomon, Ritu Nayar. Sistemul Bethesda de raportare a citologiei colului uterin, Ed. Medical Calisto, 2009. 4. H.F.Nauth, Gynecological Cytology, Georg ThiemeVerlag, 2007, 335-338. 5. Laborator Synevo. Referintele specifice tehnologiei de lucru utilizate. Ref type: Internet Communication. 6. M. Arbyn, A.

INTRODUCERE
Studiile epidemiologice actuale, la nivel mondial i european, a organizaiilor preocupate de implementarea programelor de screening pentru prevenirea cancerelor atest faptul potrivit crora cancerul uterin reprezint aproximativ 12% din totalul cancerului femeii. Aceste studii, afirm c, n rile n curs de dezvoltare n care aceste programe sunt

inexistente sau inadecvate, cancerul uterin constituie principala cauz de deces a populaiei feminine, n schimb ce n rile n care au fost implementate s-a redus semnificativ rata morbiditii i mortalitii prin cancer uterin. Programul de screening presupune un sistem eficient de chemare-rechemare, diagnostic, tratament i un sistem centralizat de baze de date. Totui, n multe ri europene, aceste recomandri nu sunt ndeplinite, cancerul uterin rmnnd o surs semnificativ de decese. n plus, o proporie de 20% dintre cazurile de cancer uterin rmn nedeterminate, n special adenocarcinoamele cervicale, care sunt mai greu de depistat chiar n condiiile unor programe de screening bine organizate. Diagnosticul pozitiv al cancerului uterin nu este ntotdeauna unul facil, cu att mai mult cu ct pe baza cercetrilor din ultimii ani s-au conturat o serie de entiti noi, cu criterii distincte de ncadrare i cu particulariti clinico-evolutive i prognostice. Sunt situaii n care datele oferite de coloraiile uzuale sunt insuficiente pentru diagnostic, iar metodele histochimice i imunohistochimice permit un diagnostic morfologic mai exact i, n conseci, o atitudine terapeutic mai exact.

Leziunile cervicale intraepiteliale reprezint o patologie important prin potenialul lor evolutiv ctre cancer cervical invaziv. Prevalena acestora a crescut ntr-un ritm alarmant n ultimii ani, impunnd atenia ntregului sistem medical (2). Prevalena apariiei CIN (cervical intraepithelial neoplasia) variaz foarte mult, n funcie de caracteristicile socio-economice i geografice ale populaiei studiate, de la 1.05% n studiile efectuate pe pacientele supuse screening-ului la 13.7% la femeile care prezint infecii repetate cu transmitere sexual (19). Deoarece infecia cu anumite tipuri de HPV (Human Papilloma Virus) a tractului genital al femeii este n strnsa legtur cu neoplasmul cervical, acele tipuri de HPV au primit o atenie mai mare din partea cercettorilor (30). Infecia cu HPV este cea mai frecvent boal cu transmitere sexual. In ntreaga lume, prevalena variaz ntre 2 i 44%, fiind asociat cu vrsta de 20-24 ani (31). Riscul ca o femeie s dezvolte o infecie cu HPV pn la vrsta de 50 ani este mai mare de 80% (14). Prevalena leziunilor genitale este de aproximativ 1%, iar a citologiilor anormale de 4-5%, ambele procente avnd valori mai ridicate n grupuri populaionale cu risc nalt. Infecia cu HPV survine n cele mai multe cazuri la femei sub 25 ani (15 Infecia tractului genital feminin cu papilomavirusul uman (HPV) este una dintre cele mai obinuite boli cu transmitere sexual i reprezint, n aceleai timp, principalul factor etiologic al cancerului cervical. Conform ultimelor studii, pn la 99.7% dintre carcinoamele cu aceast localizare s-au

pozitivat pentru AND-ul HPV. n acest sens, conform National Institute of Health Consensus Conference on Cervical Cancer, cancerul cervical este unic prin faptul c reprezint prima tumor solid care s-a dovedit a fi de etiologie teoretic viral n toate cazurile (3, 4). Prevalena infeciei cu HPV la femeia tnr variaz ntre 20 i 46% i, asemntor altor boli cu transmitere sexual, cea mai nalt inciden a infeciei HPV a fost raportat printre femeile de vrst tnr (5, 7). HPV-ul aparine familiei Papovaviridae, al cror genom const ntr-un lan dublu-catenar circular de AND de aproximativ 8kb, ce codific un numr de proteine cu funcie de control i structurale desemnate E (early proteinele E1, E2, E4-E7) i L (late - proteinele L1 i L2), implicate n replicarea viral i avnd proprieti oncogene (22, 24). Actual, sunt cunoscute mai mult de 100 genotipuri HPV, grupate ca virusuri cu tropism cutanat i virusuri cu tropism mucos (5). Grupul HPV-urilor mucosotrope, cuprinznd cel puin 30 tipuri ce infecteaz mucoasa colului uterin, este submprit n categoria HPV-urilor ce determin leziuni genitale cu risc foarte sczut de progresie ctre cancer (ex: HPV 6, 11, 40, 42, 43, 44, 45, 54, 61, 70, 72, 81) i categoria HPV-urilor cu risc moderat i nalt de progresie ctre cancer (HPV de risc-nalt, de exemplu tipurile 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 56, 58, 59, 68, 73, 82 i HPV probabil de risc-nalt, precum tipurile 26, 53, 66 (3, 10).

Page 6

5
HPV 6 i HPV 11 sunt clasificate ca virusuri de risc-sczut, responsabile de apariia verucilor genitale i aproape niciodat identificate n cancerele anogenitale invazive. Virusurile de risc-nalt (n particular HPV 16, 18, 45 i 31), sunt identificate n procente variabile n cancerele invazive ale colului uterin n diferite ri, HPV 16 i HPV 18, dou cele mai comune tipuri oncogenice, fiind responsabile de aproximativ 70% dintre cancerele cervicale (8). Aproximativ 1% din populaia ntregii lumi prezint veruci genitale i 4% dintre femei dezvolt leziuni cervicale precanceroase: LSIL (leziuni scuamoase intraepiteliale de grad-sczut) i HSIL (leziuni scuamoase intraepiteliale de grad-nalt), acestea din urm, constatate cu predilecie la femeia de 35-40 ani prezentnd un risc nalt de progresie ctre cancer (17). Celulele scuamoase de la nivelul zonei de transformare sunt n mod particular vulnerabile la efectele negative ale infeciei HPV persistente (n special cea care implic HPV de risc-nalt). Leziunea acut apare dup 6-12 sptmni de la infecie i poate fi complet asimptomatic. n aceast etap, genomul viral se multiplic numai n nucleul celulei epiteliale infectate, independent de ADN-ul gazd i produce un numr mare de virioni infectani pe msur ce celula se matureaz; descuamarea celulelor epiteliale mature cu eliberarea unui numr mare de virioni infectani n tractul genital, cu transmitere sexual ulterioar, completeaz ciclul de via viral (28). n celula scuamoas infectat, proteina viral E4 se ataeaz i ulterior rupe reeaua de

keratin citoplasmatic, inducnd aspectul citologic de koilocit. Celulele premaligne i maligne apar ca rezultat al integrrii ADN-ului HPV n genomul celulei gazd, cu supraexpresia subsecvent a oncogenelor virale E6 i E7. n aceste condiii, celulele infectate dobndesc un avantaj de proliferare prin scparea de sub controlul creterii, exercitat de proteinele supresor tumoral p53 i p105Rb, ambele inactivate de produii de sintez proteic viral E6 i E7 (17, 28).

Page 7

6
Majoritatea infeciilor HPV produc leziuni tranzitorii minore (veruci i leziuni intraepiteliale scuamoase de grad-sczut) n cea mai mare parte a cazurilor, n timp ce unele infecii cu anumite tipuri HPV oncogenice pot persista i progresa ctre neoplazie intraepitelial cervical de grad-nalt (CIN 3) i ulterior ctre carcinom invaziv, cu o rat anual de progresie ctre cancer cervical invaziv de sub 1% (6, 25). A fost propus o cale alternativ de dezvoltare pentru leziunile care la un anumit moment devin de grad nalt. ADN-ul viral se presupune c i prsete statusul episomal i se integreaz n ADN-ul celulei gazd la nivelul stratului bazal al epiteliului (7). Pe msur ce aceste celule se matureaz, nainteaz progresiv ctre suprafaa epiteliului, pstrndu-i caracteristicile displazice (nucleu de dimensiuni mai mari, cu form neregulat i citoplasm redus cantitativ). Integrarea ADN-ului viral a fost ntlnit n majoritatea cancerelor scuamoase cervicale, dar mai redus n CIN (21). Unele preri subliniaz faptul c leziunile ce evolueaz ctre un grad nalt nu au ca precursor LSIL, ci populaii celulare separate (27). Infecia persistent cu HPV este o condiie esenial, dar nu suficient pentru dezvoltarea leziunilor cervicale intraepiteliale sau invazive, ce reflect un rspuns imun ineficient i insuficient. De aceea, s-a ncercat ideea manipulrii celulelor imune i implicit a rspunsului imun n vederea combaterii infeciei HPV sau a apariiei leziunilor specifice acestei infecii. Este esenial o cunoatere exact a numrului i distribuiei celulelor imune pentru evaluarea i stabilirea imunoterapiei, n acelai timp avnd rsunet asupra prognosticului (13, 20).

Page 8

MOTIVAIA I SCOPUL STUDIULUI


Este foarte important att nelegerea mecanismelor prin care infecia cu HPV intervine n patogenia leziunilor scuamoase intraepiteliale, ct i cunoaterea metodelor de diagnostic a acestora, tiut fiind faptul c leziunile displazice sunt leziuni precursoare neoplaziei. Prezenta tez de doctorat propune o evaluare complet a diagnosticului complex a leziunilor cervicale intraepiteliale, bazat att pe metodele clasice de investigare, ct i prin folosirea unor metode moderne,

precum imunohistochimia. Metodele clasice de evaluare au inclus examenul citologic BabePapanicolau, examenul colposcopic i examenul histopatologic, completate de determinarea infeciei cu HPV prin PCR (polymerase chain reaction) i examinarea imunohistochimic a pieselor de biopsie, n vederea stabilirii prognosticului. Obiectivele studiului: identificarea principalilor factori de risc implicai n patogenia leziunilor scuamoase intraepiteliale; rsunetul infeciei cu HPV asupra epiteliului cervical i tipurile de leziuni produse n funcie de tipul de HPV prezent; stabilirea caracterelor citologice, colposcopice i histopatologice ale leziunilor scuamoase intraepiteliale, corelaia reciproc a acestora, precum i cu diveri factori de risc; analiza markerilor imunohistochimici de prognostic.

Page 9

MATERIAL I METOD
MATERIALUL STUDIAT Materialul cercetat n acest studiu a fost reprezentat de produs de secreie vaginal (pentru studiu microbiologic, HPV-testare i examen citopatologic) i fragmente tisulare (bioptice) prelevate de la nivelul colului uterin (pentru studiul histopatologic i imunohistochimic), provenite de la un numr de 556 paciente internate n Clinicile de Obstetric-Ginecologie din cadrul Spitalului Clinic Judeean de Urgen Craiova i trimise pentru stabilirea diagnosticului citopatologic i histopatologic ctre Serviciul de Anatomie Patologic al aceluiai spital. Ca material adiional de studiu am utilizat foaia de observaie clinic, registrele de rezultate citopatologice, anatomopatologice i imunohistochimice. METODELE UTILIZATE ANALIZA DATELOR CLINICE Analiza datelor clinice a urmrit ncadrarea cazurilor selectate n funcie de categoria de vrst, mediul de provenien, caracteristicile vieii sexuale, fumat, folosirea contraceptivelor orale, antecedente personale fiziologice (numr de nateri i avorturi) i patologice. TEHNICA CITOPATOLOGIC EXAMENUL MICROBIOLOGIC al secreiei vaginale a constat n nsmnarea pe medii de cultur (incluznd i efectuarea antibiogramei), urmrindu-se eventuala prezen a unei infecii cu diverse microorganisme precum Candida Albicans, Trichomonas, Gardnerella, Streptococ, Stafilococ, Chlamydia Trachomatis, Mycoplasma, Ureaplasma, Escherichia coli, Klebsiella, etc. EXAMENUL CITOPATOLOGIC al secreiei vaginale. Interpretarea rezultatelor s-a

realizat pe sistemul Bethesda 2001.

Page 10

9
GENOTIPAREA HPV, bazat pe amplificarea ADN-ului int prin tehnica PCR de hibridizare a acizilor nucleici, pentru detectarea calitativ individual (genotipare) a 37 tipuri anogenitale de HPV. TEHNICA COLPOSCOPIC S-au parcurs etapele clasice ale examinrii colposcopice (vizualizarea colului fr pregtire, dup aplicarea soluiei de acid acetic 5% i a soluiei Lugol). Parametrii colposcopici au stat la baza stabilirii indexului colposcopic Reid, index aprobat la nivel internaional i care presupune clasificarea caracterelor colposcopice n funcie de severitate. TEHNICA HISTOPATOLOGIC Materialul biologic prelevat, trimis la Serviciul de Anatomie Patologic din Spitalul Clinic Judeean de Urgen Craiova, a fost prelucrat prin tehnica histologic clasic de includere la parafin, n vederea efecturii studiilor de microscopie optic. TEHNICA IMUNOHISTOCHIMIC Metoda imunohistochimic utilizat a fost cea bazat pe complexe imunoenzimatice solubile LSAB/HRP, pentru care am folosit chitul DAKO LSAB 2 (System HRP (Universal DAKO Labbeled Streptavidin Biotin 2 System Horseradish Peroxidase). Tabel nr. 2 Markeri imunohistochimici Anticorpul Clona Diluia Pretratament Timp de incubare p16 E6H4 1:50 5 cicli MW n tampon EDTA 20 min TA Ki67 MIB1 1:50 5 cicli MW n tampon EDTA 30 min TA ANALIZA STATISTIC A VALORILOR EXPERIMENTALE Pentru prelucrarea datelor s-au folosit programul SPSS, specializat n calcule statistice tiinifice, produs de firma SPSS i modulul Data Analysis al

Page 11

10
programului MICROSOFT EXCEL, mpreun cu suita XLSTAT pentru MS Excel. Testul Chi ptrat a fost folosit pentru interpretarea tabelelor de inciden. Testul lambda al lui Goodman i Kruskal () este o msur de reducere proporional a erorii. Testul Cramer verific puterea de asociere dintre doi factori nominali, msurnd dac fiecare categorie a unuia dintre factori se asociaz n mod preferenial cu una dintre categoriile celuilalt factori. Media aritmetic reprezint valoarea matematic mijlocie a unui caracter analizat, n jurul creia se grupeaz datele individuale. Dispersia valorilor individuale. Valorile dintr-o serie pot fi mai aglomerate n jurul mediei sau mai dispersate, respectiv se afl la distane diferite de medie.

Page 12

11

REZULTATE I DISCUII
STUDIUL CLINIC Urmrind distribuia pacientelor n funcie de anii calendaristici, s-a observat o cretere progresiv a pacientelor investigate anual (Grafic nr. 1). Analizndu-se distribuia pacientelor n funcie de mediul de provenien, s-a observat ponderea mai mare a femeilor din mediul urban, (362 vs. 194 paciente) (Grafic nr. 3).
Grafic nr. 1. Distribuia pacientelor investigate Grafic nr. 3. Distribuia pacientelor investigate pe ani calendaristici n funcie de mediul de provenien

Adresabilitatea ctre investigaiile ginecologice a pacientelor selectate n studiul nostru a fost mai pronunat printre cele din grupa de vrst 31-34 ani, grupnd 134 femei (24.10%) (Grafic nr. 2).
Grafic nr. 2. Distribuia pacientelor investigate ginecologic pe grupe de vrst

Page 13

12
STUDIUL CITOPATOLOGIC STUDIUL MICROBIOLOGIC
Grafic nr. 9. Distribuia pacientelor investigate citologic n raport cu tipul de infecie cervico-vaginal

O importan aparte o prezint, pe lng infecia cu HPV, coinfecia cu Chlamidia Trachomatis, ntlnit n studiul nostru la 84 paciente, care s-a demonstrat c, prin inhibarea apoptozei celulare i facilitarea integrrii ADNHPV n celule, amplific gravitatea transformrilor iniiate de HPV (12, 31). Se pare c serotipul G al Chlamidiei Trachomatis este puternic asociat cu dezvoltarea leziunilor displazice severe i cu apariia carcinomului scuamos cervical (1).
Fig. nr. 4. Celule scuamoase metaplazice imature Fig. nr. 5. Celule scuamoase cu prezenta de vacuole /incluziuni intracitoplasmatice sugestive

cu atipie nucleara reactiva i policromatofilie pentru infecia cu Chlamydia Trachomatis; citoplasmatica induse de Trichomonas Vaginalis; Col PAPx20 (NILM). Col PAPx20 (ASCUS).

Page 14

13
STUDIUL CITOPATOLOGIC
Grafic nr. 10. Distribuia pacientelor investigate ginecologic n raport cu clasa de citodiagnostic

Printre pacientele selectate, majoritatea de 55.40% s-au ncadrat n clasa citodiagnostic LSIL, urmat de categoria ASCUS cu colposcopie suspect n 23.02% cazuri (Grafic nr. 10). Predominana net a clasei citodiagnostice LSIL fa de HSIL sugereaz faptul c progresia ctre leziuni scuamoase intraepiteliale de grad-nalt este rar, infecia HPV rmnnd n general tranzitorie, aspect semnalat n studii similare (3, 10).
Fig. nr. 8 i Fig. nr. 9. Koilocite, bi- i multinucleaie; Col PAPx20 (LSIL: koilocitoz)

Page 15

14
Fig. nr. 11. Atipie citologic sugestiv pentru LSIL; Fig. nr. 14. Atipie citologic de grani Col PAPx20 (LSIL /HSIL); Col PAPx20 Fig. nr. 12. Atipie citologic sugestiv pentru HSIL; Fig. nr. 16. Atipie citologic ce impune excluderea Col PAPx20 unei leziuni scuamoase intraepiteliale de grad nalt Col PAPx20 (ASCH)

STUDIUL GENOTIPRII HPV Cea mai mare inciden a tipurilor de HPV de risc sczut s-a dovedit a fi la tipurile 61 i 6, fiind ntlnite la 32, respectiv 26 paciente (Grafic nr. 11). Din studii epidemiologice diferite, cele mai frecvente tipuri HPV identificate n relaie cu verucile genitale sunt 6 i 11, n timp ce tipurile 16, 18, 45 i 31 sunt cel mai frecvent implicate n dezvoltarea leziunilor scuamoase intraepiteliale de grad-nalt cu potenial malign marcat (8, 18).

Page 16

15
Grafic nr. 11. Distribuia infeciei cu HPV Grafic nr. 12. Distribuia infeciei cu HPV de risc sczut de risc crescut

Cele mai frecvente tipuri de HPV de risc nalt au fost 16 i 18, fiind ntlnite la 50, respectiv 28 paciente (Grafic nr. 12). Acestea sunt cel mai frecvent asociate cu apariia leziunilor displazice, fapt demonstrat de diverse studii (3) care arat strnsa corelaie a prezenei acestora cu cancerul de col uterin. STUDIUL COLPOSCOPIC Pentru evaluarea pacientelor incluse n studiu, s-a folosit indexul colposcopic Reid, deoarece s-a demonstrat, n repetate rnduri, c exist o corelaie mai bun a acestuia cu rezultatul histopatologic dect corelaia imaginii n ansamblul ei (75% vs. 37%) (9, 16).

Examenul colposcopic s-a efectuat n 430 cazuri. Dintre acestea, la 12.09% nu s-a putut interpreta rezultatul, colposcopia fiind considerat nesatisfctoare. Restul pacientelor s-au grupat n trei categorii: cele cu index Reid 0-2 (32.56%), 3-4 (41.86%) i 5-8 (13.49%) (Grafic nr. 14). Colposcopia, analiznd aspectele sub forma indexului Reid, este extrem de util n detectarea leziunilor CIN 2/3, reacia aceto-alb avnd o specificitate crescut, de 98%, cu o sensibilitate mai sczut, de 28%, valoarea predictiv negativ fiind de 74% (11, 26).

Page 17

16
Grafic nr. 14. Distribuia pacientelor investigate ginecologic n raport cu indexul colposcopic Reid Fig. nr. 24 i Fig. nr. 25. Arii aceto-albe uor dense, extinse de la nivelul jonciunii scuamocolumnare, predominant la nivelul versantului superior, cu margini distincte, dar neregulate, geografice; Citologie: LSIL; Histologie: CIN 1. Fig. nr. 26 i Fig. nr. 27. Leziune aceto-alb dens, cu margini bine demarcate, distincte, situat la nivelul versantului superior, n contact cu jonciunea scuamocolumnar; mici arii cu punctaie fin; Citologie: LSIL; Histologie: CIN 1, CIN 2 (focal).

Page 18

17
Fig. nr. 30 i Fig. nr. 31. Leziune aceto-alb dens, predominant la nivelul versantului superior, cu contur interior i arii de punctaie grosier; Citologie: ASCH; Histologie: CIN 2. Fig. nr. 32 i Fig. nr, 33. Leziune aceto-alb dens, complex, periorificial, cu variaie a intensitii culorii i patern vascular anormal; Citologie: HSIL; Histologie: CIN1, CIN2, CIN3

STUDIUL HISTOPATOLOGIC Rezultatele histopatologice ale studiului nostru demonstreaz caracterul evolutiv al leziunilor neoplazice intraepiteliale ale colului uterin, asociate infeciei HPV. Astfel, 42.81% dintre paciente au prezentat CIN 1, n timp ce 11.51% au prezentat CIN 2 i 6.12% au fost diagnosticate cu CIN 3. Numrul de carcinoame scuamoase ale colului uterin a fost redus, afectnd doar 3.96% dintre pacientele ncadrate n studiu (Grafic nr. 15). Conform unor studii epidemiologice i clinicopatologice bine documentate, carcinogeneza scuamocelular cervical s-a dovedit a fi un proces progresiv care implic ca i carcinogen principal HPV-ul i n care leziunea

Page 19

18
iniial este displazia uoar (CIN 1), urmat n evoluie de dezvoltarea subsecvent a leziunilor cu grad cresctor de severitate, i anume displazia moderat (CIN 2) i respectiv displazia sever (CIN 3), aceasta din urm cu potenial semnificativ de progresie ctre cancer invaziv (23, 29).
Grafic nr. 15. Distribuia pacientelor investigate ginecologic n raport cu diagnosticul histopatologic Fig. nr. 34. Condilom, Col. HEx40 Fig. nr. 36. Koilocitoz, CIN 1, Col. HEx100 Fig. nr. 38. CIN 2, Col. HEx200 Fig. nr. 39. CIN 3, Col. HEx200

Page 20

19
Fig.nr. 41. CIN variabil, interesare criptic;

Fig. nr. 44. ): Cervicit nespecific asociat cu Atipie Col. HEx100 epitelial sugestiv pentru infecia HPV, Col. HEx100 Fig. nr. 46. Fig. nr. 47 (detaliu): CIN3, Supraexpresia Ki-67, Col. IHCx100; x400 Fig. nr. 48 i Fig. nr. 49 (detaliu): CIN 3, Supraexpresia p16, Col. IHCx100; x400

Page 21

20
STUDIUL STATISTIC Dintre pacientele testate la care s-a diagnosticat infecia cu HPV de risc sczut, corelaia a fost nalt semnificativ cu prezena condiloamelor (95.83%), dar i cu prezena CIN 1 (26.27%) (Grafic nr. 31). Analizndu-se corelaia aspectelor histopatologice cu infecia cu HPV de risc nalt, s-a observat o legtur puternic ntre prezena unor tipuri oncogene cu neoplaziile intraepiteliale ale colului uterin (86.86% dintre pacientele cu CIN 1 i 87.50% dintre pacientele cu CIN 2 au prezentat infecie cu HPV oncogen) (Grafic nr. 32).
Grafic nr. 31. Corelaia infeciei HPV grad sczut Grafic nr. 32. Corelaia infeciei HPV grad crescut i examenul histopatologic i examenul histopatologic

Referitor la corelaia infeciei cu HPV de risc sczut cu rezultatul histopatologic al pieselor de biopsie, s-a demonstrat: testul Chi ptrat (=129.538) influen puternic ntre cei doi factori; p~0 diferen de distribuie statistic nalt semnificativ; testul Cramer (=0.341) influen reciproc, dar nu foarte puternic ntre cele dou criterii de diagnostic. Referitor la corelaia infeciei cu HPV de risc crescut cu rezultatul histopatologic al pieselor de biopsie, s-a demonstrat: testul Chi ptrat (=188.197) influen puternic ntre cei doi factori; p~0 o diferen de distribuie statistic nalt semnificativ;

Page 22

21
testul Cramer (=0.4111) o influen destul de puternic ntre prezena infeciei persistente cu HPV de risc nalt i modificrile histopatologice pe care le produce.
Grafic nr. 33. Corelaia ntre clasa de citodiagnostic i indexul colposcopic Reid

Citologia LSIL s-a corelat preponderent cu un scor colposcopic Reid 3-4 (55.08% dintre citologiile LSIL investigate colposcopic), ASC-US cu scorul 0-2 (50.91% dintre citologiile ASC-US investigate colposcopic), n timp ce ASC-US s-a corelat n principal cu scorul 0-2 (50.91% dintre citologiile ASC-US investigate colposcopic) (Grafic nr. 33).
Grafic nr. 34. Corelaia ntre rezultatele histopatologice i indexul colposcopic Reid

Page 23

22
Grafic nr. 35. Corelaia ntre clasa de citodiagnostic i rezultatele histopatologice

CORELAII CITOLOGIE -

COLPOSCOPIE HISTOPATOLOGIE - COLPOSCOPIE CITOLOGIE COLPOSCOPIE Testul Chi2 231.385 503.185 143.355 p ~0 ~0 ~0 Testul Cramer 0.362 0.476 0.710 Testul Lambda 0.180 0.195 0.415

In fiecare din cazuri, interpretarea este urmtoarea: testul Chi ptrat influen puternic ntre cei 2 factori; p~0 diferen de distribuie nalt semnificativ din punct de vedere statistic; testul Cramer influen apreciabil ntre cele dou criterii de diagnostic; coeficientul lamda arat o reducere cu ~x% (18, 19.5, respectiv 41.5%) a erorii fcute la mprirea a priori pe clase de diagnostic histopatologic dac deja tim valoarea unui rezultat fata de situaia n care nu avem nici o informaie despre paciente.

Page 24

23

CONCLUZII
Teza de doctorat s-a efectuat pe un numr de 556 paciente internate n Clinicile de Obstetric-Ginecologie din Spitalul Clinic Judeean de Urgen Craiova n perioada 2007-2010. Creterea progresiv a numrului de paciente de la an la an n intervalul de studiu a concordat cu adresabilitatea din ce n ce mai mare a pacientelor la medic, precum i cu informatizarea asupra preveniei apariiei cancerului de col uterin i introducerii programelor de screening, pe de o parte, dar i cu creterea incidenei neoplaziilor scuamoase intraepiteliale cervicale, prin implicarea tot mai frecvent a factorilor de risc, pe de alt parte. Conform studiului clinic realizat n lucrarea de fa, apariia i progresia leziunilor scuamoase intraepiteliale s-au dovedit influenate de o serie de factori, precum vrsta, dar i mediul de provenien (urban), numrul de

igarete fumate, antecedentele personale fiziologice, statusul hormonal i folosirea contraceptivelor orale. Cervicitele si hipertrofiile de col uterin relevate la examenul clinic au constituit adeseori expresia clinic a suprainfectrii unei leziuni scuamoase intraepiteliale HPV-induse preexistente. Studiul microbiologic al secreiei vaginale a facilitat interpretarea frotiurilor PAP, demonstrnd n acelai timp o inciden crescut a infeciilor polimicrobiene n care germenii cel mai frecvent implicai au fost Candida albicans si Escherichia coli; de asemenea important de remarcat a fost i existena cazurilor pozitive pentru Chlamydia trachomatis si Mycoplasma hominis, ageni patogeni cu implicare in progresia infeciei cu HPV. In urma studiului citologic, bazat pe sistemul de interpretare citologic Bethesda 2001, clasa LSIL a cuprins majoritatea pacientelor selectate (55.40% din cazuri), fiind urmat de categoriile ASCUS cu colposcopie

Page 25

24
suspect, HSIL i ASCH. Indiferent de clasa lezional, cele mai afectate paciente au avut vrsta cuprins n intervalul 30-34ani. Implicarea infeciei cu Human Papilloma Virus n patogenia leziunilor displazice i a cancerului de col uterin este demonstrat n multiple studii din literatura de specialitate, efectul carcinogenetic avnd la baz modificrile induse la nivelul ADN-ului celular. Studiul genotiprii HPV, efectuat la 244 paciente, a identificat, ca cele mai frecvente tipuri HPV de risc-sczut, HPV 61 i 6, n timp ce n categoria HPV de risc-nalt au predominat HPV 16 si 18, urmate de HPV 33 si 52. De asemenea frecvente au fost i tipurile 81, 11 i 54 (risc-sczut) i 45, 53 i 68 (risc-nalt). Este de menionat faptul c infecia cu mai multe tipuri (riscsczut i /sau risc-nalt) a fost relativ frecvent (17.21% dintre pacientele testate). n urma studiului colposcopic cu aplicare de acid acetic 5% i stabilirea indexului Reid, cele mai frecvente au fost leziunile cu scor 3-4 (32.37%) corespunztor leziunilor CIN1-CIN2, urmat de categoria leziunilor cu scor 0-2 (25.18%) indicator al unei leziuni CIN1; cel mai rar observate au ariile aceto-albe cu index Reid de 5-8 sugestiv pentru leziuni de grad-nalt (CIN2CIN3) (10.43%). Un aspect particular n examinarea colposcopic a fost faptul c leziunile cervicale induse de infecia HPV au fost ncadrate n unele cazuri n categoria aspectelor colposcopic nesemnificative, datorit suprainfeciilor asociate, ocazional cu aspect de col hipertrofic. De asemenea, n rare cazuri, modificrile citologice sugestive pentru leziuni scuamoase intraepiteliale au fost identificate la paciente cu colul curat din punct de vedere colposcopic. Discordana dintre valoarea lezional nalt a indexului Reid (5-8) stabilit colposcopic i modificrile citologice mai puin severe (ASCUS, LSIL) a

impus biopsia cu intenie diagnostic n toate aceste cazuri.

Page 26

25
Este cunoscut faptul c leziunile scuamoase intraepiteliale (SIL) (sau neoplaziile intraepiteliale cervicale CIN) se dezvolt lent, evolund progresiv, de la leziuni de grad sczut la cele de grad nalt i culminnd cu apariia cancerului invaziv. Studiul histopatologic efectuat pe fragmente bioptice a relevat CIN 1 ca fiind cea mai frecvent leziune (42.81% din cazuri) i care, n asociere cu condiloamele, au afectat pacientele cu citodiagnostic LSIL i aproximativ jumtate dintre cele cu frotiu ASCUS cu colposcopie suspect. Diagnosticul histopatologic de CIN 2 i CIN 3, nsumate, a confirmat citologia HSIL; displazia de grad-nalt a fost de asemenea diagnosticat la pacientele n clasa ASCH. Predominana net a clasei citodiagnostice LSIL (55.40%) asupra celei HSIL (15.11%) a concordat cu aceea a condiloamelor i leziunilor de tip CIN 1 (62.59%) asupra celor CIN 2 i CIN 3 (17.63%), nsumate, sugernd c progresia ctre leziuni scuamoase intraepiteliale este rar i infecia HPV rmne de cele mai multe ori tranzitorie. Studiul statistic a stabilit o concordan nalt semnificativ att ntre clasele citopatologice din categoria SIL (sistem de interpretare Bethesda 2001) i examinarea colposcopic (Index Reid), ct i ntre aceasta din urm i diagnosticul histopatologic. Relaia dintre clasa de citodiagnostic i indexul colposcopic Reid s-a dovedit statistic semnificativ (testul Chi ptrat relevnd o valoare p~0, mult mai mic dect limita de 0.001). Valoarea 0.362 calculat prin testul Cramer de verificare a puterii asocierii dintre cei doi factori a indicat o influen slab ntre aceste dou criterii de diagnostic. nalt semnificativ din punct de vedere statistic s-a dovedit de asemenea i relaia dintre indexul colposcopic Reid i diagnosticul histopatologic, analizat cu ajutorul testului Chi ptrat, (p~0, valoarea mult sub limita de 0.001). Valoarea calculat prin testul Cramer de verificare a puterii asocierii

Page 27

26
dintre cei doi factori a fost 0.476, fapt ce a indicat o influen apreciabil ntre cele dou criterii de diagnostic. Evaluarea statistic a asocierii dintre clasele de citodiagnostic i categoriile de diagnostic histopatologic, realizat cu ajutorul testului Chi ptrat, a demonstrat o influen puternic ntre cei 2 factori (valoarea lui p~0, mult mai mic dect limita de 0.001, indicnd o diferen de distribuie nalt semnificativ statistic). Valoarea calculat prin testul Cramer de verificare a puterii asocierii dintre cei doi factori a fost de 0.710, indicnd o influen reciproc puternic ntre cele dou criterii de diagnostic.

Aceast concordan nalt semnificativ din punct de vedere statistic dintre clasele de citodiagnostic, valoarea lezional a indexului Reid obinut colposcopic i diagnosticul histopatologic, a relevat valoarea de screening a examenului citologic cervicovaginal n depistarea infeciei HPV i leziunilor scuamoase intraepiteliale induse i implicit n prevenia apariiei cancerului de col uterin, n populaia feminin activ sexual. Diagnosticul leziunilor scuamoase intraepiteliale trebuie s revin n primul rnd examenului citologic, susinut de vizualizarea i interpretarea colposcopic, n cazuri selectate. Oferind o imagine de ansamblu foarte bine direcionat, colposcopia poate fi considerat nu numai o important tehnica diagnostic, ci si o metod important de urmrire n evoluie a leziunilor scuamoase intraepiteliale, ndeosebi dup aplicarea unui tratament specific. Biopsia cu intenia obinerii diagnosticului histopatologic se impune n urma coroborrii rezultatelor examenului citologic al secreiei vaginale i vizualizrii colposcopice, nefiind considerat o tehnic utilizat de rutin. n cadrul depistrii leziunilor scuamoase intraepiteliale HPV-induse i preveniei cancerului de col uterin, este de asemenea foarte important ca pacientele cu examene clinice, colposcopice si citologice (inclusiv genotipare HPV) negative la un moment dat, s fie incluse n programe de screening i informate asupra riscului permanent de infecie HPV, n condiiile existenei anumitor factori de risc.

Dei cancerul de col uterin (CCU) a cunoscut importante progrese n domeniile etiologic, de diagnostic i de tratament, factorii de inciden i epidemiologie nu au fost influenai n msur corespuztoare, putndu-se remarca o recrudescen a acestuia, n paralel cu o mortalitate crescut, att n ara noastr ct, i n general, n lume. Realitatea este greu de justificat i, mai ales, de acceptat, avnd n vedere c este singurul cancer cu etiologie cunoscut, viral, cu transmisie sexual i vindecabil n proporie de 100%, bineneles pentru formele incipiente, n cadrul tratamentului compex, multimodal. Fr a minimaliza progrese incontestabile, privitoare la etiopatogenie, mijloacele diagnostice i terapeutice i la modalitile de prevenire i depistare precoce, credem c medicina modern este datoare n acest domeniu, n care trebuie ntreprinse aciuni mai

ferme pentru ameliorarea incidenei i a tratamentului n stadii curabile ale bolii. Este de notat c este o form de cancer care se bucur de prevenire i depistare precoce i de o terapie codificat, susceptibil de a aduce vindecarea pacientelor. Din punct de vedere terapeutic, CCU poate beneficia, n raport cu stadializarea, att de intervenii realizabile pe cale vaginal, cele care vindec afeciunea, ct i de intervenii pe cale abdominopelvin care asigur numai supravieuirea, mai scurt sau mai de durat, n raport cu stadiile n care boala este diagnosticat.

Cancerul de col uterin n lume i n Romnia Actualitatea temei

Cancerul de col uterin, aflat pe locul ase n ierarhia principalelor loalizri canceroase la scar mondial, constituie un sector prioritar de aciune i cercetare n domeniul sntii publice, ntruct boala poate fi destul de uor prevenit, utiliznd o examinare simpl cu caracter individual dar care poate fi practicat i la scar de mas, i anume citologia cervicovaginal sau frotiul Babe-Papanicolaou. Analiza statistic a incidenei neoplaziei de col arat o curb progresiv ascendent pn n jurul vrstei de 55 de ani, cu un vrf semnificativ n dreptul vrstei de 48 de ani, spre deosebire de formele
Page 5

5 preneoplazice care se ntlnesc la femeile cu 10 ani mai tinere, pentru ca mai departe curba incidenei s scad dar nu n aceeai proporie n care a urcat. ntruct numai celulele stratului superficial ale epiteliului sufer procesele de malignizare, iniial, este vorba de un epiteliom intraepitelial i ca atare, CCU cunoate un stadiu preinvaziv, in situ sau cancer n stadiul zero, etap n care boala este perfect curabil i dac este corect tratat, poate aduce vindecarea cert i definitiv. Condiia esenial este un diagnostic corect, care este posibil dar, de cele mai multe ori, nu i realizat.

Cnd celulele canceroase afecteaz i depesc membrana bazal dintre cele dou straturi de celule ale epiteliului cervical i invadeaz esutul conjunctiv subiacent, se realizeaz cancerul invaziv care, prin evoluie, se propag la celelalte segmente ale sferei genitale i, mai departe, la nivelul celorlalte formaiuni anatomice ale pelvisului, n timp ce, pe cale sanguin i limfatic se produc metastaze la distan. Incidena CCU este apreciat ntre 20 i 40/100.000 de femei, iar datele de inciden standardizat asupra distribuiei pe grupe de vrst a populaiei estimeaz apariia a 7,8 cazuri noi la 100 000 de femei pe an. n rile subdezvoltate sau aflate n curs de dezvoltare, cancerul de col uterin este prima localizare la femeia adult. n aceste ri, i incidena i mortalitatea rmn greu de controlat i apreciat. Spre exemplu, n statistcile anului 2008, din totalul celor 460.000 de cazuri noi nregistrate, 370.000 sau 80,43% dintre ele au aparinut acestor ri. Procentul este semnificativ pentru necesitatea ameliorrii condiiilor de via ale femeilor din aceste ri i, n acelai timp demonstreaz c acele ri n care problematica CCU este controlat i corect luat n considerare, boala poate fi stpnit n condiii foarte bune. n Romnia, cancerul de col uterin reprezint o problem de sntate public de severitate particular, dominat de doi factori statistici deosebit de elocveni: diagnosticul tardiv, n care nu se mai poate vorbi de o vindecare complet i, n paralel, o mortalitate proporional, excesiv i nejustificat.
Page 6

6 n ara noastr, anual, sunt depistate cca. 2.800 de cazuri noi, situaie similar cu cea ntlnit n rile subdezvoltate din Africa, Asia i America de Sud. Conform unui studiu realizat de Organizaia Mondial a

Sntii, rata mortalitii n Romnia este de 2 - 2,7 ori mai mare dect n majoritatea rilor Europei Centrale i de Est i de 6,3 ori mai mare dect media rilor UE, principala cauz a acestei mortaliti ridicat fiind datorat aceluiai factor, al diagnosticului tardiv i, respectiv, absenei unor programe de depistare n mas a afeciunii. Aceasta n condiiile n care exist o reea bine organizat i dotat pentru practicarea curent a cercetrii frotiului citoexfoliativ cervico-vaginal. Corolarul firesc al incidenei crescute a cancerului de col uterin n ara noastr este mortalitatea proporional, care nregistreaz n mod constant, n ultimele dou decenii, valorile cele mai ridicate din Europa: 11,01 la 100.000 femei. Se remarc de asemenea o variaie regional a incidenei cancerului de col uterin, cu rate mai ridicate nscriindu-se judeele Maramure, Hunedoara, Arad, Constana, Timi, Mehedini, care depesc cifra de 30 la 100.000 femei, n timp ce ratele cele mai sczute se nregistreaz in judeele Ilfov, municipiul Bucureti i judeul Vrancea, cu valori sub 10 la 100.000 femei. Corelat cu diagnosticarea a 2/3 din cazuri n stadii tardive (IIB, III sau IV), supravieuirea relativ la 5 ani nu depete 40%, ceea ce este un indicator total nesatisfctor fiind, de asemenea, printre cele mai sczute din Europa. Nu putem ignora totui c, n raport cu alte localizri canceroase, ale organelor interne, este vorba de o form de cancer care se preteaz la un diagnostic mult mai facil i direct i nu justific n nici un caz tardivitatea diagnosticului.

Patologia colului uterin. Relaiile cu cancerul


Patologia colului uterin, este destul de variat dar, fr a desconsidera alte forme de patologie curent, foarte comune pentru femeile aflate n perioada genitorie, vom acorda o importan particular tocmai acelor forme precursoare ale cancerului de col uterin i anume displaziilor.
Page 7

7 In mod concret: A. Cervicitele n formele cronice, mucoasa endocervical expus la traume i infecii cronice, sufer un proces de transformare continu. Epiteliul squamos crete excesiv i oblitereaz orificiile criptale, cu acumularea de mucus n glandele profunde i formarea de chiti mucoi. Acest proces este invariabil asociat cu un infiltrat inflamator compus dintr-un amestec de neutrofile i celule mononucleare, i dac inflamaia este sever, ea poate duce la pierderea epiteliului de nveli i reparare epitelial (se produce o atipie reparativ sau displazie de reparare ). B. Displaziile colului uterin Displaziile colului uterin fac trecerea ntre patologia benign i cea malign, evoluia lor fiind diferit. Unele, chiar netratate se vindec spontan, spre deosebire de altele care, dup o lung perioad de existen, sufer transformarea malign. Exist i forme care iau caracter malign nc de la nceput i pot evolua rapid ctre cancerul de col. Displaziile colului uterin cunosc o clasificare gradual, de foarte mare importan pentru orientarea atitudinii care trebuie adoptat; cea mai bun i mai eficient clasificare este posibil graie testului Babe-Papanicolaou, conform clasificrii Bethesda: (a) displazia uoar (CIN I) lipsa de difereniere a celulelor n 1/3 inferioar a epiteliului; (b) displazia moderat sau medie (CIN II), caracterizat prin lipsa de difereniere a celulelor n 2/3 inferioare a epiteliului; (c) displazia sever (CIN III) care arat lipsa de difereniere a celulelor n toat grosimea epiteliului care prezint atipii severe. Carcinomul in situ (CIS) este o leziune precanceroas, preinvaziv, care corespunde displaziei severe a epiteliului, n care membrana bazal este intact, i implic: rata mitotic mare, celularitate crescut, i pierderea polaritii i maturrii n ntreaga

grosime a epiteliului cervical. Clinic, ntreg stadiul CIN poate avea o durat medie de 12 la 15 ani, de la evoluia displaziei uoare la CIS, iar apoi ctre cancer de col uterin invaziv, chiar dac aceast evoluie se face foarte lent, ntro perioad de 10 ani sau chiar mai mult.
Page 8

8 Carcinomul cervical - tumor epitelial malign (TEM). Ca morfologie, majoritatea carcinoamelor cervicale sunt carcinoame epidermoide (90%), i o mic proporie sunt adenocarcinoame (10%) sau alte tipuri histologice. Microscopic, se cunosc diferite tipuri histologice: carcinom epidermoid 90% carcinom keratinizat (difereniat) carcinom cu celule mari, nekeratinizat (moderat difereniat) carcinom cu celule mici (nedifereniat). adenocarcinom 10% bine difereniat, moderat difereniat, slab difereniat. alte tipuri microscopice: carcinom adenoscuamos (mixt), care reunete aspectele microscopice combinate, de carcinom scuamocelular i adenocarcinom. Are originea n celulele de rezerv din stratul bazal al epiteliului endocervical. carcinom nedifereniat. Macroscopic, carcinomul cervical are 3 tipuri de cretere: carcinomul vegetant o tumor granular care proemin n jurul orificiului extern cervical; o tumor exofitic, burjonat, de obicei snge-

rnd, cu arii de necroz; carcinomul ulcerat (ulcero-vegetant) este o ulceraie larg, anfractuoas, localizat n jurul orificiului extern cervical, delimitat de esut tumoral; carcinomul infiltrativ determin un col uterin mrit de volum prin infiltrare difuz cu esut neoplazic albcenuiu; Cel mai frecvent subtip histologic este carcinomul epidermoid nekeratinizat invaziv, care este constituit din mase scuamoase atipice cu caracter invaziv n profunzimea stromei cervicale, celulele tumorale componente fiind fr keratinizare.
Page 9

9 Cile de diseminare ale cancerului de col invaziv: (a) calea direct: tumora se extinde, din aproape n aproape, la vagin i organele din micul bazin (vezica urinar, rect); (b) calea limfatic: n ganglionii limfatici locali, regionali i centrali; (c) calea hematogen: n organe la distan (ficat, pulmon).

Factorii etiologici ai cancerului de col uterin


A. Factorii etiologici propriuzii Dac pentru marea majoritate a localizrilor canceroase etiologia rmne necunoscut sau incert, cancerul de col uterin este creditat, ntr-un procent nsemnat, de peste 95%, cu o etiologie viral, factorul incriminat fiind Virusul papilomatos uman HPV (Human Papiloma Virus). Dintre tipurile de HPV trebuie reinute : Tipurile HPV care pot determina leziuni scuamoase intraepiteliale de grad jos (LGSIL) sunt 6, 11, 26, 40, 42, 53, 54, 55, 57 si 66. Tipurile HPV cu risc mediu - 33, 35, 39, 51, 56, 58, 59, 68, 73, 82, 83 ele putnd determina leziuni scuamoase intraepiteliale de grad jos sau de grad nalt, n timp ce

Tipurile de HPV cu risc nalt - 16, 18, 31, 45 determin leziuni scuamoase intraepiteliale, prezentnd risc oncogen crescut, identificate n multe cancere cervicale, ca i n alte tipuri de cancer ale tractului genital inferior. B. Factorii de risc Aproximativ 70% din cazurile de cancer de col uterin au vrste cuprinse ntre 35 i 65 de ani. Modificrile genetice pot aprea mult naintea celor histologice, ceea ce ar putea permite, cel puin teoretic, diagnosticul precoce pe baza unui patern cromosomial stabilit. n ultima vreme sa reuit determinarea unor "tipuri de populaie" cu risc crescut de mbolnvire. Colul ca i parte componenta a uterului sufer modificri hormonale, ciclice i ntinse pe o mare perioad de timp, de la pubertate i pn la menopauz. n acelai timp, viaa genital activ este dominat de multiple intervenii cu caracter mecanic, fizic,
Page 10

10 chimic i bacteriologic care nu pot fi desconsiderai i care pot deveni importani factori de risc, ceea ce face boala s apar din adolescen i s continue a fi ntlnit pn n jurul vrstei de 65 de ani. n aceeai categorie se ncadreaz i metodele anticonceptionale de tip hormonal, orale, care deregleaz mozaicul endocrin comun al femeii. Igiena sexual deficitar, numrul crescut al partenerilor sexuali, sexualitatea per se, fumatul, numrul crescut de nateri sunt factori favorizani de mare importan. Numeroase studii au evideniat faptul c Vitamina C, betacarotenul, retinolul i acidul folic au un efect favorabil, crescnd rezistana general i special mpotriva cancer de col uterin. S-a remarcat i dovedit o frecven mult crescut a neoplaziei intraepiteliale cervicale la femeile care au fost supuse unui tratament imunosupresor, precum i la cele cu sistem imunitar deficient.

n categoria

Simptomatologia cancerului de col uterin Semnele de alarm Diagnostic


Simptomatologia cancerului de col uterin este destul de srac, cel puin n stadiile iniiale, pentru a deveni caracteristic, sugestiv i suprtoare n stadiile avansate. Semnalul de alarm care trebuie s pun n gard orice femeie este sngerarea. Aceasta este redus cantitativ, cel puin la debutul afeciunii, este inconstant i episodic, determinat n mod special de raportul sexual. n paralel, simptomatologia se completeaz cu: leucoreea, la nceput albicioas, apoi rozat i n final fetid; secreiile vaginale devin tot mai abundente i mai urt mirositoare; amestecul de cheaguri sanguine sau de snge n secreie; durerea la nivelul fundurilor de sac vaginale sau cu caracter pelvin, dureri percepute ca o senzaie de jen mai mult dect ca o durere, pentru a deveni, odat cu timpul dureri adevrate. Este ceea ce semneaz deja apariia fenomenelor inflamatorii asociate, cu caracter extensiv. Este evident c, progresiv, simptomatologia se completeaz cu semnele generale de intoxicaie neoplazic, anemie, inapeten, instabilitate psihic i celelalte elemente al extensiei tumorale.
Page 11

11 n ceea ce privete diagnosticul, acesta dispune de o secvenialitate bine determinat, care trebuie pstrat, cu foarte bune rezultate. cercetarea secreiei exfoliative, examenul clinic ginecologic complet i corect, colposcopia biopsia, aceasta fiind termenul final al explorrii dar i cel care ne confer certitudinea diagnostic. Pentru stadiile de cancer de col uterin mai avansate,

diagnosticul presupune folosirea, n afara modalitilor deja enunate, a celorlalte modaliti diagnostice, respectiv, radiologice, imagistice (ecografie, CT, RMN etc.), explorri biologice i generale, care vor stabili nu numai diagnosticul pozitiv de cancer de col ct i stadiile n care boala se afl. Anamneza poate asigura o orientare a clinicianului asupra pacientelor cu riscul de a dezvolta o neoplazie cervical la un moment dat. Din acest punct de vedere, se pot distinge trei categorii de risc : risc sczut, n care se ncadreaz mai ales : femeile fr activitate sexual ; cele care folosesc contraceptivele de tip barier ; femeile cu vrsta de peste 60 de ani ; femeile la care s-au practicat examene citologice cervicale periodice. risc mediu : femei cu activitate sexual obinuit ; femeile cu avorturi i/sau nateri multiple ; femeile care prezint ectropion cervical persistent. risc crescut : femeile cu via sexual nceput precoce (sub 20 de ani) ; cele cu parteneri sexuali multipli ; femeile cu mai multe cstorii ; femeile care aparin unui mediu social cu nivel scazut, cu igien sexual precar sau absent.
Page 12

12 Screening-ul de depistare precoce a cancerului de col uterin Localizarea superficial a neoplaziei i existena unui test de mare sensibilitate, care este examenul citologic, fac posibil depistarea precoce a cancerului de col uterin. n Romnia, dei testele screening se efectueaz n unele

clinici ginecologice i n cele de planning familial, majoritatea femeilor rmn n afara acestor explorri, dei reeaua de ginecologie dispune de centre de cercetare i depistare precoce a cancerului de col uterin. Este mai degrab vorba de deficiene organizatorice i funcionale. Rezultatele unui studiu naional realizat n 1997 indicau o rat medie de examinare a femeilor din Romnia de 7,4% (cu diferene de la o zon la alta de la 0,5 - 17%), ceea ce semnific o total insufiecien a aplicrii acestei explorri eseniale pentru diagnosticul cancerului de col uterin.

Stadializarea cancerului de col uterin


n prezent, stadializarea cancerului de col uterin dispune de mai multe scheme, cea mai utilizat fiind clasificarea FIGO : Stadiul I: carcinomul strict delimitat la cervix (extensia la corp nu este considerat); Stadiul II: carcinom extins dincolo de cervix, dar care nu s-a extins nspre peretele pelvin; carcinomul cuprinde vaginul, dar nu mai departe de treimea inferioar; Stadiul III: carcinomul s-a extins spre peretele pelvin. La examinarea rectal nu exist spaiu ntre tumor i peretele pelvin; tumora cuprinde treimea inferioar a vaginului; toate cazurile cu hidronefroz sau rinichi nonfuncionali trebuie incluse aici, cu excepia celor datorate altor cauze; Stadiul IV: carcinomul extins dincolo de peretele pelvin sau cu invazia clinic a mucoasei vezicii urinare sau a rectului. n stadializarea cancerului colului uterin (ICDO - C53) definirea categoriei T i M corespund stadializrii FIGO. Ambele sisteme sunt incluse pentru comparaie. Regulile de clasificare se aplic numai carcinoamelor, care histopatologic trebuie s confirme boala. Procedurile de ndeplinit pentru clasificarea TNM sunt:
Page 13

13

categoria T- examen fizic, cistoscopia (care nu este necesar pentru categoria TIS) i imagistic, inclusiv urografia; categoria N : examen fizic i imagistic, inclusiv urografia i limfografia; categoria M : examen fizic i imagistic. Subdiviziunile anatomice : 1. Endocervix (C53.0) 2. Exocervix (C53.0). Reguli de stadializare a ganglionilor limfatici : Ganglionii limfatici regionali sunt: paracervical, parametrial, hipogastrici (iliac intern, obturator), iliac comun i extern, presacral, laterosacral. Clasificarea R: Absena sau prezena tumorii reziduale dup tratament poate fi notat cu simbolul R. Aceast notaie se aplic tuturor tumorilor ginecologice. Rx - nu se poate preciza prezena tumorii reziduale; R0 - fr tumor rezidual; R1 - tumor rezidual microscopic; R2 - tumor rezidual macroscopic. Existena numeroaselor modificri n definirea stadiilor, dei a mbuntit definirea diferitelor stadii, a fcut mai dificil posibilitatea de a compara evoluia i tratamentul pacientelor stadializate i tratate n perioade diferite.

Tratamentul multimodal al cancerului de col uterin


Cancerul de col uterin beneficiaz, n prezent, de trei modaliti principale de tratament, respectiv Chirurgia Radioterapia i Chimioterapia Fiecare dintre aceste modaliti terapeutice de care dispunem are valoarea sa bine definit i determinat, iar combinarea sau succesiunea aplicrii lor depind de datele pe care le ofer bol-

navele, respectiv de stadializarea corect a bolii dar i de complexitaPage 14

14 tea pacientelor respective, totul figurnd n cadrul unui plan terapeutic complex. Tratamentul chirurgical este bine condificat i reprezint principala secven a planului terapeutic, iar rezultatele chirurgiei oncologice a cancerului de col uterin depind n mod direct i esenial de precocitatea tratamentului aplicat, putndu-se vorbi de o vindecare real, n msura n care tratamentul a fost aplicat n stadiile incipiente, stadiile zero sau in situ. Principala viz a chirurgiei, este radicalitatea, dar nu ntotdeauna, radicalitatea absolut poate fi realizat. n aceste condiii practicndu-se intervenii cu caracter de necesitate, fie chiar intervenii paliative, limitate, impuse de diversele stri sau complicaii survenite n decursul evoluiei bolii. n consecin, interveniile chirurgicale pentru cancerul de col uterin trebuie adaptate la stadiul n care boala a fost diagnosticat. Tehnicile chirurgicale pot fi mprite n tehnici limitate (conizaia i excizia, fiecare cu variante proprii) i tehnici extinse(histerectomia total sau limfadeno-colpo-histerectomia lrgit). Limfadeno-colpo-histerectomia total este intervenia chirurgical cu caracter oncologic prin care se extirp uterul n totalitate, mpreun cu anexele, parametrele, treimea superioar a vaginului, aria limfatic aferent i esutul celulo-grsos al pelvisului. Aceasta reprezint intervenia princeps, cu caracter de radicalitate pentru stadiile deja declarate de boal i cu caracter de intervenie de necesitate pentru stadiile avansate de boal. Intervenia face parte din operaiile cu caracter oncologic de sistem. Inteniile de radicalitate ale interveniei nu sunt ntotdeauna susinute de realitatea cmpului operator, care pot face imposibil o limfadenectomie complet, ceea ce poate aduce

intervenia n aria operaiilor paliative sau reductive. De altfel, numai intraoperator se poate stabili dac intervenia a avut caracter de radicalitate sau numai paliativ. n realitate i ntinderea limfadenectomiei este destul de variabil sau relativ, n contextul unei arii limfatice foarte largi, din care unele grupe ganglionare rmn n afara planului operator.
Page 15

15 Pentru anumite forme de leziuni care depesc limitele organelor genitale, ctre structurile pelvi-abdominale, aceast intervenie capt caracterul de intervenia lrgit, n care gesturile chirurgicale se adreseaz celorlalte elemente anatomice afectate n msur mai mare sau mai mic. Indicaiile histerectomiei totale lrgite respect principiile cu caracter oncologic i se refer la : 1. Stadiul 0 (CIS, carcinom intraepitelial), 2. Stadiile I A (cancer microinvaziv) i I b (carcinomul invaziv clinic), 3. Stadiul II A, stadii curabile ntr-un procent important ; 4. Cancerul de col restant dup o histerectomie subtotal anterioar ; 5. Cancerul de col stadiul III i IV poate beneficia de histerectomia total lrgit dar intervenia are un caracter net reducional, paliativ, eventual de necesitate. Contraindicaiile se refer la cazurile incapabile s suporte intervenii chirurgicale de amploare sau la cazurile depite, care beneficiaz de intervenii cu caracter restrns, cert paliative, ca i de tratamentul oncologic multimodal. Mortalitatea operatorie este, n general redus, de 0,5 - 0,8%. Rezultatele la distan i supravieuirea la 5 i la 10 ani depind foarte mult de vrsta bolnavei i, mai ales, de stadiul n care s-a intervenit. De asemenea, trebuie reinut c, n condiiile actuale,

tratamentul chirurgical reprezint numai o secven a unui tratament oncologic complex. n general, rezultatele acestui tratament complex arat : supravieuiri la 5 ani, de : 90% pentru stadiul I clinic i 75% pentru stadiul II clinic, n timp ce supravieuirile la 10 ani sunt cu mult mai modeste