Neoplazia

Neoplasmul (n accepiune restrns) este o mas anormal de celule ce cresc ntr-un mod necontrolat, chiar i dup ncetarea stimulului iniiator i care au capacitatea de a invada i disemina la distan de locul de origine. Tumorile cu cretere rapid comprim esuturile din jur i pot forma o pseudocapsul. Pierderea celular se datoreaz unui metabolism anormal; ischemia datorat creterii celulare nestvilite, poate duce la necroz tumoral central. Rata creterii tumorale depinde de proporia de celule aflate n mitoz, de durata ciclului celular i de pierderea celular (n particular prin apoptoz). Abilitatea celulelor tumorale de a trece de limita esutului normal (invazie), de a intra n vasele de snge sau limfatice i diseminare la distan (metastazare) este un criteriu important de malignitate. In cadrul unei displazii aprute ntr-un esut supus unor cauze diverse (genetice, chimice, fizice i care vor fi discutate n continuare), celulele sufer un proces de transformare, trec printr-o faz de carcinom in situ CIS (nu depesc membrana bazal !), strbat membrana bazal, invadeaz esuturile adjacente i ptrund n vasele sangvine diseminnd la distan. Celulele tumorale au capacitatea de a se lega de componente ale membranei bazale prin receptori pentru laminin; colagenazele sunt apoi eliberate din celulele tumorale, diger membrana bazal, permind invazia celulelor n matrixul extracelular. Celulele emit pseudopode, cu care se deplaseaz prin interstiiu i ajung ntr-un vas sangvin sau limfatic, de unde disemineaz la distan (metastazare). Din punct de vedere epidemiologic tumorile maligne reprezinta a doua cauza majora de deces la specia umana, urmata de accidente si traumatisme, pe primul loc situandu-se bolile cardio-vasculare. Localizarile maligne la barbat si la femeie sunt infatisate comparativ in graficele de mai jos.

Cauze genetice Retinoblastomul (tumor ocular, cu celule mici, rotunde, albastre, uneori dispuse n rozete) poate fi motenit autosomal recesiv i se caracterizeaz prin deleii ale genei Rb de pe cromozomul 13q. Limfomul Burkitt (limfom non-Hodgkin difuz cu celul B) este caracterizat prin translocaia t(8;14), cu amplificarea genei c-myc Cromozomul Philadelphia Ph1+ este marker pentru leucemia granulocitar cronic Cromozomul inelar +r12 apare n liposarcomul bine difereniat Translocaia t(2;13) apare frecvent n rabdomiosarcomul alveolar

Agenti carcinogeni fizici Radiaiile ultraviolete (RUV), n special tipul B cu = 290-370 nm sunt asociate cu apariia tumorilor cutanate (carcinoame bazocelulare, spinocelulare, melanoame), cu predilecie la albi, n zonele expuse la soare. RUV produc dimeri de pirimidin, deteriornd lanul DNA. In xeroderma pigmentosum, o afeciune autosomal recesiv n care exist o reparare ineficient a DNA, tumorile induse de RUV apar chiar i fr expunerea la lumin puternic. Radiaiile ionizante produc ionizarea bazelor azotate, cu rupturi catenare ale DNA. Ele sunt reprezentate de particule (nuclee de heliu), particule (electroni) i particule (fotoni). Tumorile produse sunt n special leucemii i limfoame. Iradierea timusului la copil poate duce la apariia unui cancer tiroidian la adult; torotrastul (substan de contrast iodat, radioactiv) folosit n angiografii poate produce hemangiosarcom hepatic. Fibrele de azbest (cele subiri, lungi de crocidolit) pot produce mezotelioame pleurale sau peritoneale dup o laten de ~ 20 de ani.

Agenti carcinogeni chimici Carcinogenii chimici necesit activare metabolic nainte de a reaciona cu produi celulari; activarea metabolic este produs de un iniiator ce determin modificri nedetectabile i ireversibile celulare. Celula iniiat necesit un al doilea agent carcinogenic (ce produce modificri adiionale) numit promotor, pentru a-i ncepe dezvoltarea. Agenii chimici pot fi:

carcinogeni direci, ce determin leziuni directe ale ADN, cu dezvoltarea unei neoplazii sau carcinogeni indireci (numii pro-carcinogeni), ce pot fi activai de citocromul P 450 sau inactivai de glutation S-transferaza (GST). Carcinogeneza chimic este un proces tristadial ce cuprinde iniierea, promoia i progresia.

Tipul

Mecanism de aciune

Exemplu Ageni alkilani Hidrocarburi policiclice aromatice

Genotoxic Leziuni directe DNA cu formarea unui adduct - DNA Citotoxic Determin leziuni celulare cu hiperplazia i regenerarea ciclic tisular

Mitogenic Leziuni indirecte DNA prin legarea de receptori celulari i stimularea diviziunii celulare Nitrosamine

Exemple de ageni carcinogeni chimici Hidrocarburile policiclice aromatice (HPA), cum ar fi benzpirenul i dibenzantracenul sunt metabolizate de oxidaze dependente de citocromul P450 i transformai n epoxizi care reacioneaz cu acizii nucleici, cauznd mutaii; HPA se gsesc n fumul de igar Aminele aromatice i coloranii azoici sunt metabolizai n ficat i detoxifiai prin glucuronare; hidroliza lor n vezica urinar i transform n hidroxi-amine active ce pot iniia un cancer tranziional Nitrozaminele sunt implicate n cancerele digestive; ele se formeaz din nitrii adugai n alimente pentru conservare Unele metale (Pb2+, Ni2+) sunt electrofilice i reacioneaz cu DNA-ul inducnd mutaii; pot produce carcinoame nazo-faringiene i bronhopulmonare.

Ageni biologici Agentii biologici pot fi nevirali sau virali (virusuri cu genom RNA sau DNA). Agentii biologici nevirali sunt reprezentati de:

Bacteriile (Helicobacter Pylori, ce poate produce limfoame non-Hodgkin de tip MALT gastrointestinale) Paraziii (Schistosoma Haematobium ce poate produce carcinom tranziional de vezic urinar) Mucegaiurile (de tipul aflatoxinelor ce pot produce cancere hepatice) Virusuri DNA :

HPV (human papilloma virus) produce veruci vulgare la nivel cutanat, condiloame acuminate pe vulv, vagin, penis sau papiloame laringiene; serotipurile 16 i 18 sunt asociate cu apariia carcinomului de col uterin. Virusul Epstein Barr produce carcinoame nazo-faringiene i limfom Burkitt prin transformarea limfocitelor B n limfoblaste. Virusul herpetic HHV8 este asociat cu apariia sarcomului Kaposi Virusul hepatitic B (HBV) este asociat cu apariia carcinomului hepatocelular. Virusuri ARN : Singurul virus ARN cunoscut ce produce tumori la om este virusul HTLV1 ce determin leucemii i limfoame cu celule T ale adultului, endemice n Caraibe i Japonia. ARN-ul viral este transcris n DNA printr-o reverstranscriptaz; DNA-ul nou format este integrat n DNA-ul gazd. Virusurile ARN cu capacitate rapid de transformare conin o oncogen viral derivat prin transducie dintr-o proto-oncogen celular; aceast oncogen viral este convertit n DNA prin revers-transcriptaz n celula infectat, iniiind un proces neoplazic. Virusurile ARN cu capacitate lent de transformare au o gen promotor ce deregleaz proto-oncogenele celulare (mutagenez inserional).

Biologia molecular n neoplazie

Proto-oncogenele sunt gene funcionale, ce pot fi activate i transformate n oncogene prin mutaie punctiform, translocare sau amplificare genic. Mutaiile punctiforme constau n modificarea arhitecturii DNA prin nlocuirea unei baze azotate cu alta. Pot fi de 3 feluri :

sinonime (cnd aminoacidul codificat rmne acelai ), mis-sens (cnd codific alt aminoacid) i non-sens (codon stop ce codific un aminoacid terminator). Translocaiile reprezint schimbul de gene ntre 2 cromozomi omologi. Pot fi:

reciproce (fr pierdere de material genetic), nereciproce (cu pierdere de material genetic) sau de tip robertsonian (fuziunea centric). Consecinele translocaiilor pot fi :

amplificarea genic (prin inserarea unui fragment DNA lng un promotor) cu supraexpresie proteic i juxtapoziia genic (prin suprapunerea genelor) cu apariia unei proteine de fuziune. Amplificarea genic reprezint creterea numrului de copii n genom prin alterri ale DNA-ului. Amplificarea poate fi intracromozomial (sub forma benzilor de colorare omogen) sau extracromozomial sub forma corpusculilor double-minute (fragmente cromatidice mici, fr centromere dispuse n perechi).

Antioncogenele sunt gene supresoare tumorale ce pot fi inactivate prin deleii sau mutaii somatice, cu scparea celulelor de sub controlul replicrii i promovarea unui tip de neoplasm. Deleia reprezint pierderea unei poriuni din cromozom i poate periferic sau interstiial. In urma deleiilor, antioncogenele pot suferi pierderi ale heterozigozitii (LOH = loss of heterozygozity) cu instabilitate cromozomial i aneuploidie. LOH reprezint pierderi de segmente cromozomiale corespunztoare unor alele n celulele tumorale, asociate cu pierderea funciei genelor supresoare tumorale, n timpul progresiei tumorale. Genele de reparare ale DNA-ului sunt gene arhitect, ce repar DNA-ul lezat i care pot suferi mutaii cu apariia unei instabiliti a secvenei microsateliilor, cu expansiunea unor secvene repetitive trinucleotidice i formarea unui fenotip cu erori pozitive de replicare.

Proto-oncogene si anti-oncogene Proto-oncogena Funcia ras myc c-erb-B1 bcl-2 abl Legare GTP EGFR Protein mitocondrial Tirozinkinaza Anti-oncogena P53 Rb WT APC Cromozom Tumora 17p 13q 11 5 Variate Retinoblastom Nefroblastom Adenocarcinom de colon Activare Mutaie punctiform Amplificare Translocare Translocare

Activator transcripional Translocare

Tipuri de anomalii citogenetice Tumora Leucemia granulocitar cronic Limfom Burkitt Neuroblastom Rabdomiosarcom alveolar Sarcomul Ewing Anomalia t(9;22) Cz Ph 1+ t(8;14) Regiuni de colorare omogene i corpusculi double-minute t(2;13) t(11;22) Efectul Gena de fuziune bcr-abl, cu formarea unei proteine cu aciune tirozin-kinazic Fuziunea genei c-myc cu gena pentru IgH, cu supraexpresia c-myc Amplificarea genei n-myc Gena de fuziune PAX3-FKHR, cu apariia unei proteine cu rol de factor de transcripie Gena de fuziune FLT1-EWS

Celula tumorala maligna

Caracteristic unei tumori maligne sunt pleomorfismul celular, mitozele atipice i hipercromazia nuclear. Pleomorfismul reprezint variaia n dimensiuni i form a celulelor tumorale, precum i un raport N : C -> 1, cu nucleoli proemineni Mitozele atipice sunt asimetrice i multipolare (cele tipice sunt simetrice i bipolare) Celulele tumorale benigne au multe mitocondrii, puini ribozomi, un nucleu cu un nucleol. Celulele tumorale maligne au puine mitocondrii, muli ribozomi, nucleu neregulat cu muli nucleoli.

Aspecte ultrastructurale in tumorile maligne Tipul tumoral Carcinom scuamos ADK pulmonar ADK colonic Mezoteliom Carcinom cu celule mici Carcinom acinar Melanom Neuroblastom Leiomiosarcom Angiosarcom Histiocitoza X Schwannom Sarcom sinovial Caractere MET Tonofilamente, desmozomi Microvili, corpi lamelari i.c., incluzii nucleare tubulare Microvili cu glicocalix, jonctiuni stranse Microvili fara glicocalix Granule secretorii cu miez dens (neuroendocrine) Granule secretorii mari Premelanosomi, melanosomi Procese celulare, granule secretorii dense Filamente subtiri, cu densitate focala si placi de adeziune Corpusculii Weibel-Palade (contin E-selectina) Granule Birbeck Procese celulare cu membrane bazale extinse Jonctiuni celulare, filopodii, microvili

Sarcom alveolar de parti moi Structuri cristaloide

Carcinogeneza
Reprezint o succesiune de evenimente n urma creia o celul normal este transformat ntr-una malign prin mutaii adiionale sub aciunea unor ageni iniiatori i promotori cu dezvoltarea unui fenotip de cancer. Fazele carcinogenezei sunt : iniierea, promoia, conversia, progresia, invazia i metastazarea Faza de carcinom in situ (CIS) este o faz de dezvoltare n care celula transformat e capabil s genereze alte celule sub form de clon, ce va alctui un fenotip de cancer, la care particip unele oncogene. n faza de carcinom in situ (CIS), celulele nu depaesc membrana bazal, fiind n numr de aproximativ 105 celule (1mg); ele se hrnesc prin imbibiie i difuziune, n aceast faz neexistnd nici vascularizaie sangvin proprie, nici limfatic astfel nct neoplasmul nu se extinde (iar dimensiune tumorii nu vor depi 1-2 mm). Faza CIS ocup 75% din timp, dar nu prezint semne clinice i imagistice. n decursul carcinogenezei, creterea numrului celulelor tumorale se coreleaz cu greutatea tumorii i evoluia.
Dinamica evolutiei tumorale functie de numarul de celule tumorale si greutatea tumorii

Diseminarea tumorilor maligne

Carcinoamele metastazeaz pe cale limfatic; primii invadai sunt ganglionii loco-regionali, mai nti la nivelul sinusului marginal, apoi n toat structura. Tumorile tributare venei porte dau metastaze n ficat (ex.: cancerul de colon), n timp ce cele tributare venei cave inferioare dau metastaze n plmn (ex.: tumorile renale). Tumorile pot disemina de-a lungul cavitilor transcelomic, pleural, pericardic sau peritoneal (ex.: tumora Krukenberg : metastaz de carcinom gastric mucinos n ovar). Diseminarea intraepitelial apare n mod particular, la nivelul snului (ex.: boala Paget a mamelonului). Poate apare diseminare venoas retrograd (ex.: metastaze lombare n carcinomul prostatic). Sarcoamele metastazeaz pe cale sangvin, n special n plmn.

Invazia si metastazarea

Celula tumoral ader la o component a membranei bazale (laminina) prin intermediul integrinei, apoi elibereaz o serie de enzime proteolitice (ca de exemplu, matrix-metal proteinaze care degradeaz colagenul IV), cu care penetreaz membrana bazal i invadeaz matrixul extracelular. Celula tumoral emite pseudopode, dezvoltnd o for de propulsie, deplasndu-se liber i ptrunznd ntr-un vas sangvin sau limfatic (intravazare); celula este vehiculat prin vas i se oprete ntr-un esut unde extravazeaz i se nideaz dnd metastaze Metastazele pot apare oriunde n organism, cu excepia corneei(care nu e vascularizat). Organele rezistente la metastaze sunt splina (care are o bogie de limfocite), pancreasul (care are enzime litice) i miocardul (care determin fragmentarea mecanic a celulelor tumorale). Nu metastazeaz carcinomul bazocelular i tumorile primitive cerebrale!

Tumori benigne vs tumori maligne

Tumori benigne vs tumori maligne Tumori benigne ncapsulate Cresc lent Nu invadeaz Nu recidiveaz Nu metastazeaz Tumori maligne Nencapsulate Cresc rapid Invadeaz Recidiveaz Metastazez

Se pot opri n evoluie Evoluie continu pn la deces

Sistemul TNM
Tis tumor in situ non-invaziv T1 tumor mic, cu invazie minim T2 tumor medie, cu invazie n limitele organului afectat T3 tumor mare, cu invazie dincolo de limitele organului afectat T4 tumor foarte mare, cu invazie n organele adiacente N0 fr invazie ganglionar N1 invazia ganglionilor regionali N2 invazia ganglionilor juxtaregionali N3 invazia ganglionilor la distan M0 fr metastaze M1 cu metastaze G1 bine difereniat G2 mediu difereniat G3 slab difereniat G4 nedifereniat Gb grad border-line Gx cu grad nedeterminat de difereniere

Sindroame paraneoplazice
Carcinomul pulmonar scuamos:

Hipercalcemie Osteoartropatia hipertrofianta pneumica Carcinomul pulmonar cu celule mici:

Sindromul secretiei ectopice de ACTH (Cushing) Sindromul secretiei inapropiate de ADH cu hiponatremie (Schwartz Barter) Sindromul miastenic Eaton Lambert

Carcinomul renal:

Policitemie prin hipersecretie de eritropoietina HTA prin hipersecretie de renina Hipercalcemie prin secretie de PTH-like Sindromul Trousseau: Tromboflebita migratorie ce apare in tumorile pancreatice si ovariene, prin descarcarea de citokine vasoactive de tip TGF alfa si beta.

Tumori benigne
In acceptiunea actuala termenul de tumora este sinonim cu neoplasmul, desi etimologic, termenul deriva din latinescul tumor (umflatura), care desemneaza orice tumefiere tisulara indiferent de cauza (neoplazica, inflamatorie, circulatorie). Termenul de cancer reprezinta denumirea comuna pentru orice fel de tumora maligna si provine din latinescul cancer (crab), notiunea fiind introdusa de Hippocrate din Cos si dezvoltata apoi de Pavel din Egina (chirurg bizantin ce a practicat medicina la Alexandria), care au observat ca tumorile maligne au ramificatii si si le-au inchipuit ca pe un crab care isi infige clestii in tesuturile din jur. Orice tumora (benigna sau maligna) are 2 componente principale: parenchimul tumoral si stroma tumorala compusa din tesut conjunctiv si vase sangvine de neoformatie. Tumorile benigne au model de crestere expansiv, comprimand tesuturile din jur, fara a da metastaze, in timp ce tumorile maligne au model de crestere invaziv, infiltrand tesuturile din jur si avand capacitatea de a metastaza. In istoria naturala a tumorilor maligne se disting 4 faze: - transformarea unei celule tinta intr-o celula anormala - cresterea celulelor transformate - invazia locala - metastazarea Indiferent de tipul histologic sau de natura ei (benigna sau maligna), orice tumora este clonala (apare prin autoselectie dintr-o celula transformata in urma unor alterari genetice) si devine autonoma (independenta de stimulii de crestere fiziologici).

Tumori epiteliale benigne

Papiloamele sunt tumori cu originea n epiteliul pavimentos stratificat i sunt constituite din proliferri epiteliale (akantoza, hiperkeratoza, ingrosarea si inmultirea papilelor dermice) cu aspect digitiform, aezate pe un ax conjunctivo-vascular. Pot fi sesile sau pediculate, unice sau multiple, cu suprafata neteda sau rugoasa. Adenoamele au originea n epiteliul glandular (ex.: adenomul pleomorf de gland parotid). Cnd se asociaz cu o strom dens, fibroas se numesc fibroadenoame. Unele adenoame pot fi chistice i se numesc chistadenoame (ex.: n ovar) i pot fi seroase sau mucinoase, funcie de activitatea secretorie. Tumorile cu punct de plecare n epiteliul cubo-cilindric al organelor cavitare se numesc polipi (ex.: n colon). Polipii pot fi adenomatoi, viloi sau micti. Macroscopic pot fi pediculai sau sesili, unici sau multipli (polipoza adenomatoasa familiala). Se pot ulcera si suprainfecta. Markeri imunohistochimici in tumorile epiteliale benigne CITOKERATINE - proteine ale citoscheletului epitelial dupa catalogul lui MOLL sunt descrise 20 de tipuri de CK:

CK acide (I) (9-20) / bazice (II) (1-8) CK cu GM mare (1, 2, 3, 9, 34-beta/E12) (celule bazale din epitelii stratificate) CK cu GM mica (8, 18, 19, 20): epitelii simple cubo-cilindrice ANTIGENE de membrana epiteliala (EMA, HMFG2, BerEP4, B72.3): epitelii glandulare FACTORI DE CRESTERE: EGFR, VEGFR

Papilomul Papilomul este o tumor benign a epiteliului pavimentos (keratinizat sau non-keratinizant), a uroteliilor sau a epiteliilor metaplaziate pavimentos. Macroscopic, papilomul apare ca o cretere exofitic papilar, n fire de iarb, rugoas sau neted, cu un diametru de ~ 1-2 cm. Se descriu si papiloame cu model de crestere endofitic (papilom inversat). Papilomul poate fi sesil (baz de implantare larg, axul tumorii fiind paralel cu suprafaa unde s-a format) sau pediculat (baz de implantare ngust, axul tumorii fiind perpendicular pe suprafata unde s-a format), unic sau multiplu. Microscopic, papilomul se caracterizeaza printr-o serie de proiectii papilare, digitiforme, ce contin un ax conjunctivo-vascular tapetat de un epiteliu pavimentos cu: akantoza (ingrosarea stratului spinos), hiperkeratoza (ingrosarea stratului cornos), papilomatoza (ingrosarea si inmultirea papilelor dermice). O serie de variante particulare de papilom sunt reprezentate de: keratoza seboreica (papilomul bazocelular), keratoachantomul, condilomul.

Condilomul este o varianta de papilom spinocelular cu bogat infiltrat limfo-plasmocitar, aparut ca o inflamatie proliferativa de tip epitelial, secundara infectiei cu virusul papilomatozei umane (HPV). Macroscopic se poate prezenta sub forma plana sau acuminata (in fire de iarba sau creasta de cocos) pe vulva, vagin, col uterin, anal, penian. Microscopic se descrie akantoza, hiperkeratoza, koilocitoza si un infiltrat inflamator limfo-plasmocitar asociat. Koilocitul este o celula epiteliala modificata, cu nucleu in stafida cu halou clar perinuclear (datorita efectului citopatic incluzionar al HPV); tipurile 16 si 18 de HPV au potential oncogen, in timp ce tipul 6 are risc oncogen scazut. Tipul 1 de HPV produce veruca vulgara.

Polipul reprezinta o tumora benign a epiteliului cilindro-cubic de pe suprafaa mucoaselor din organele cavitare, proeminnd n lumenul cavitilor (intestinale, endometriale, bronsice). Macroscopic, tumora poate fi unic (~ 50% din cazuri) sau multipl, sesil sau pediculat, de obicei aezat pe creasta pliurilor mucoaselor (cel mai frecvent recto-sigmoidiene), cu diametru de ~ 1-2 cm. Suprafaa tumoral este n general neted, umed, lucioas, dar poate avea si un aspect rugos. Se pot ulcera si suprainfecta. Microscopic, tumora este constituit din multiple lumene glandulare cu celule nalte, cu nuclei la polul bazal sau pseudo-stratificai, hipercromi i cu citoplasm bazofila in care pot persista mici picturi de mucus. Polipii pot fi adenomatosi, vilosi sau micsti. Tumori mixte benigne Fibroadenomul mamar este o tumor benign cu punct de plecare la nivelul epiteliului glandular mamar, caracterizandu-se printr-o proliferare adenomatoas, nconjurat de o strom conjunctiv reactiva, ce comprim epiteliul. Este o tumor estrogen-dependent, ce apare mai frecvent la femei tinere (20-30 de ani). Se prezinta macroscopic, ca un nodul sferic, alb-sidefiu, de consisten ferm, bine delimitat, mobil la planurile supra- sau subjacente, care se dezvolt frecvent n cadranul supero-extern al snului. Microscopic, se constat spaii glandulare delimitate de un epiteliu cubic, care are la periferie stratul de celule mioepiteliale. Spaiul glandular poate fi rotund, oval, regulat, fibrele conjunctive fiind dispuse concentric (fibroadenom pericanalicular). Uneori, lumenul canalicular este comprimat de proliferarea neuniform a fibrelor conjunctive, cu aspect de coarne de cerb (fibroadenom intracanalicular). IHC tumora este pozitiva la ER, PgR, KL1 pentru celulele epiteliale, respectiv actina si CD10 pentru celulele mioepiteliale. La adolescente se descrie fibroadenomul gigant juvenil cu diametru peste 10 cm. Adenomul pleomorf (tumora mixta de glanda parotida) reprezint 65-80% din tumorile glandelor salivare majore. Apare cel mai frecvent n decada a 5-a i a 6-a de varsta, cu o usoara predominan feminin. De obicei este unic, dar poate fi multipl, uni- sau bilateral. Excizia tumorii poate fi dificil datorita raportului glandei parotide cu nervul facial i datorit micilor proiecii ce se pot extinde la distan de masa principal. Recidivele sunt frecvente i apar uneori dup zeci de ani de la prima excizie. Aproximativ 2% din adenoamele pleomorfe, de obicei recidivante, se transform malign (carcinoma ex pleomorfic adenoma). Macroscopic, tumora este ferm, elastic, nodular, net delimitat de o capsul conjunctiv. Pe seciune este alb sau gri, cu zone de consistenta variabila hialine sau translucide. Microscopic se caracterizeaza printr-o proliferare adenomatoasa glandulara insotita de metaplazie condroida, mixoida sau osteoida a stromei conjunctive. Uneori elementele epiteliale formeaz insule sau plaje celulare.

Tumori mezenchimale benigne

Leiomiomul este o tumor benign, hormono-dependenta, cu punct de plecare n muchiul neted. Poate apare n uter sau tub digestiv (stomac, intestin), rareori la nivel subcutanat. Microscopic se caracterizeaz prin proliferarea unor fibre musculare netede dispuse n vrtejuri, incluse ntr-o strom conjunctiv. Rabdomiomul este o tumor benign cu punct de plecare n muchiul striat, frecvent in inima si limba. IHC este pozitiv la desmina si mioglobina. Condromul este o tumor cartilagionas, benign ce apare n oasele mici ale minii i piciorului. Poate fi encondrom sau eccondrom. IHC este pozitiv la S-100. Alte tumori mezenchimale benigne sunt reprezentate de: tumori osoase (in particular, osteomul osteoid), lipoame, hemangioame, fibroame, histiocitomul fibros benign.

Leiomiomul Leiomiofibromul uterin este cea mai frecventa tumor benign (apare la una din 5 femei n perioada de fertilitate) si este estrogendependenta. Poate fi asimptomatic, dar poate produce meno-metroragii sau dureri prin compresia vezicii urinare. Macroscopic, tumorile sunt bine delimitate, rotunde, ferme, unice sau multiple cu variate dimensiuni (5 mm 15 cm). Tumorile pot fi localizate n miometru (intramurale), n apropierea seroasei (subseros) sau n apropierea endometrului (submucos). Pot proemina n cavitatea peritoneal sau n cavitatea endometrial. In evolutie, leiomioamele se pot complica prin ulceratii focale cu hemoragie, pot prezenta degenerescenta chistica, se pot hialiniza si calcifica partial sau complet. Microscopic se constata o proliferare leiomiomatoasa cu celule musculare netede fusiforme (cu nucleu in trabuc) dispuse in vartejuri sau fascicule, incluse intr-o stroma conjunctiva.

Tumori osoase Osteomul este o tumor osoas benign, ce apare numai la nivelul craniului (n celelalte oase se numete osteom osteoid). Orice localizare in afara craniului se numeste enostoza sau insula de tip cortical. Histologic, osteomul osteoid prezint n centru o matrice osteoid delimitat de osteoblati, iar la periferie o strom fibroas dens (osteo-scleroz) i esut osos compact. Osteomul osteoid apare numai la oasele lungi (diafiz) i uneori n corpii vertebrali, ca o tumor benign cu diametru < 1 cm, dureroas, la tineri < 20 de ani. Radiologic se observ o cavitate central, numit nidus, i un halou clar periferic.

Lipomul Lipomul este o tumor benign cu punct de plecare n esutul adipos adult, care reproduce fidel histologic grsimea normal; proliferarea poate localizat, sau difuz (lipomatoz). La copii i sugari apare lipoblastomul (cu lipoblati n diferite stadii de difereniere). Varianta: lipomul atipic dg. dif. Liposarcomul bine diferentiat.

Hibernomul este o tumor benign, cu celule adipoase caracteristice dezvoltrii embrionare (grsimea brun); se poate dezvolta n esuturile moi de la nivelul trunchiului, axilei, mediastin. Histologic se caracterizeaz prin celule poligonale, cu picturi adipoase mici, multiple n citoplasm.

Hemangiomul Hemangiomul este o tumor benign vasculara caracterizata prin proliferarea de vase sangvine capilare (hemangiom capilar) sau vase adulte (hemangiom cavernos). Se poate localiza subcutanat, pe mucoase, pe buze, n cavitatea oral sau n viscere (cel mai frecvent in ficat, subcapsular). Variaz n talie de la civa milimetri la mai muli centimetri. La nivel cutanat are culoare roie-albstruie, putand fi plan sau tuberos. Epiteliul de acoperire este de obicei intact. Un aspect particular il reprezinta hemangiomul pielii la nou-nscut (hemangiom juvenil), care crete rapid n cteva luni, ncepe s regreseze la 1-3 ani i dispare la 5 ani n proporie de 80%. Tumorile vasculare apar printr-un defect de dezvoltare n una din etapele de formare a vaselor sangvine: stadiul plexiform (cu formarea unui hemangiom capilar) sau stadiul retiform (cu formarea unui hemangiom cavernos). Microscopic, leziunea se caracterizeaza prin proliferarea unor vase cu pereti proprii, delimitati de endoteliu, ce formeaza mici caviti cu perete unistratificat, dispuse plexiform, separate unele de altele prin esut conjunctiv. Lumenul cavitilor poate conine snge. Se pot evidentia vase adulte cu nucleii endoteliului turtiti asezati pe o membran bazal, sau capilare embrionare (cu endoteliu cu nuclei proeminnd n lumen). IHC tumora este pozitiva la CD34, CD31, FVIII. Fibromul se prezint ca un nodul ncapsulat, bine delimitat, cu consisten variabil (dur, cnd are multe fibre, moale cnd are multe celule). Histologic este format din fibroblati i fibre conjunctive de colagen. Celulele tumorale sunt fusiforme, cu nuclei alungii la capete i ascuii, cu dispoziie n vrtejuri, cuprinse ntr-o strom conjunctiv. Sunt descrise o serie de forme particulare, cum ar fi :

elastofibromul (la nivel toracic, ce conine fibre elastice identificabile cu orcein), dermatofibromul (n derm, care este o variant de histiocitom fibros benign) fibromul cardiac.

Histiocitomul fibros benign Sinonime: fibroxantom, dermatofibrom Este compus din:

macrofage cu citoplasma spumoas (celule xantomatoase) celule gigante multinucleate, cu nuclei n coroan (celule Touton) i fibroblaste dispuse n benzi sau fascicule scurte, mprtiate printre histiocite, cu aspect n vrtej

Tumori neuroectodermale benigne

Schwannomul Schwannomul este o tumora benigna cu originea in celulele Schwann din teaca nervilor periferici. Este compus din celule fusiforme cu nuclei aezai n palisad (ca scndurile ntr-un gard), pe un fond lax, uneori mixoid, prin degenerescena tumorii (tipul Antoni A) sau cu dispoziie neregulat (tipul Antoni B), formnd structuri organoide numite corpi Verocay; pot exista vase hialinizate. Cnd apare pe traseul perechii a VIII-a de nervi cranieni se numete neurinom de nerv acustic. IHC schwannomul este pozitiv la S-100 si VIM. Corespondentul malign este tumora maligna de teaca de nerv periferic (neurofibrosarcom).

Nevii sunt tumori benigne cu punct de plecare in celulele nevice aflate la jonctiunea derm-epiderm. Microscopic se descriu nevi intradermici, jonctionali si micsti (compusi), putand fi pigmentari sau nu.

Nevii jonctionali apar in copilarie (alunite) si sunt plani, pigmentati. Nevii intradermici apar la adulti, sunt elevati, fara pigment si recapituleaza structuri nervoase. Nevii compusi au o componenta jonctionala si una intradermica. Nevii displazici se prezinta macroscopic ca o leziune cu suprafata grunjoasa (pebbly), cu aspect targetoid: un centru intunecat, elevat si o periferie plana, neregulata, depigmentata; microscopic apar punti celulare intre cuiburile nevice (coalescenta cuiburilor nevice), fibroza liniara, lamelara in jurul cuiburilor nevice si prezenta melanofagelor

Tumori epiteliale maligne

Se numesc carcinoame indiferent de tipul epitelial. Incidena poate varia funcie de regiune (ex.: carcinoamele gastrice sunt mai frecvente n Japonia, n timp ce carcinoamele pulmonare sunt mai frecvente n Scoia). Carcinoamele ce apar n organe solide (ex.: snul) se prezint ca o mas nodular, slab delimitat, ce invadeaz esuturile nconjurtoare. Tumorile de pe suprafeele mucoaselor pot fi vegetante, ulcerate sau infiltrative; cele vegetante pot suferi necroz central i hemoragie. Uneori caracterele macroscopice ale tumorilor reflect pe cele microscopice. In cancerul de sn, poate apare o proliferare fibroas masiv (reacie desmoplazic) i tumora este dur (carcinom schiros); alteori, tumora poate avea puin esut conjunctiv i este moale (carcinom medular). Carcinoamele scuamoase au originea n epiteliul pavimentos stratificat keratinizat (epiderm) sau nekeratinizat (mucoasa oral, faringe, esofag, exocol) sau n organe care au suferit metaplazie scuamoas (ex.: bronhii, vezica biliar, endocol). Tumorile pot fi bine difereniate (produc perle de keratin: orto- / para-keratozice) sau slab difereniate. Carcinoamele bazocelulare (ulcus rhodens) apar n piele, pe suprafee expuse la soare, n special pe fa i sunt compuse din celule bazale cubice aezate n plaje sau insule. Uneori ntre celulele tumorale pot apare spaii chistice. Cele mai frecvente tipuri sunt cel nodular, superficial si morpheiform. Carcinoamele bazocelulare nu metastazeaz, dar pot invada local i pot fi vindecate prin extirpare chirurgical. IHC (+): 34 E12, BerEp4, p63, CK17. Carcinoamele tranziionale deriv din uroteliul vezicii urinare i pot fi vegetante sau infiltrative. IHC (+): CK7 si CK20

Adenocarcinoamele (ADK) au punct de plecare n epiteliul glandular, acinar sau cilindric de pe mucoasa organelor cavitare. Pot fi bine difereniate, mediu sau slab difereniate. Tumorile bine difereniate pot produce mucus evideniabil prin coloraia PAS. Pot avea diferite aspecte histologice: unele ADK pot fi solide (la nivelul sanului), altele tubulare (ex.: cele colonice), infiltrative (carcinoame cu celule n inel cu pecete gastrice), chistice (chistadenocarcinoame ovariene seroase sau mucinoase); carcinoamele chistice sunt uneori papilare i conin structuri concentrice calcificate numite corpi psamomatoi sau calcosferite (ex.: carcinoamele tiroidiene).

ADK digestive: CK20, CEA, MUC2 ADK pulmonare: CK7, TTF1 ADK prostata: CK14, PAP, PSA ADK san: ER, PgR, c-erbB2

Tumori mezenchimale maligne

Se numesc sarcoame, sunt mai rare dect carcinoamele, dar au un comportament agresiv i sunt bine vascularizate. Dau metastaze pe cale sangvin, frecvent n plmn i invadeaz local, producnd hemoragii i necroze.

Leiomiosarcomul Rabdomiosarcomul Condrosarcomul Osteosarcomul Liposarcomul Histiocitomul fibros malign

Leiomiosarcomul Este compus din celule alungite, eozinofile, cu citoplasm fibrilar, dispuse n benzi i fascicule, care uneori se intersecteaz n unghi drept. Se descriu mai multe tipuri histologice : bine difereniat, epitelioid, mixoid, pleomorf sau dedifereniat. D frecvent metastaze sangvine n plmn i ficat; prognosticul este defavorabil cnd diametrul tumorii este > 6 cm, cnd exist hemoragii i necroze sau > 5 mitoze / HPF (cmp cu obiectiv mare - 40x). Imunohistochimic este pozitiv la alfa actina muchiului neted i desmin, calponina, caldesmona.

Rabdomiosarcomul Se caracterizeaz prin proliferarea unor celule numite rabdomioblati: celule rotund ovalare, cu nucleu alungit, cu citoplasm eozinofil, cu miofibrile (striaii) abundente, alungit, ca o coad = celul mormoloc (tad-pole cell). Se descriu cteva tipuri histologice :

tipul embrionar (sarcom botrioid) alctuit din plaje de celule mici, rotunde, uniforme, cu localizare frecvent n vezica urinar sau vagin; are o evoluie favorabil comparativ cu alte tipuri tipul alveolar cu celule dispuse n cuiburi, separate de septuri conjunctive dense tipul pleomorf, cu celule nedifereniate, cu localizare frecvent la coaps (~ 75%) Histochimic celulele sunt PAS (+). IHC sunt pozitive: mioglobina citoplasmatic, nefilamentos, desmina citoplasmic, filamentos (sensibilitate mare), Myo-D1 i miogenina nuclear (specificitate mare), actina sarcomerica. In RMS embrionar, citogenetic apare trisomia 8 i LOH 11p ~ 75%

Condrosarcomul

Este o tumor cartilaginoas malign, cu localizare metafizar, n axul scheletului (coloan vertebral, pelvis, centur scapular), frecvent > 30 ani. Poate fi central, periferic sau juxtacortical, funcie de localizare, iar histologic se caracterizeaz prin proliferarea unor condrocite mari, binucleate, pleomorfe, aezate cte 2 n lacune (diade) sau cte 4 (tetrade), fr pstrarea structurii lobulare a cartilajului hialin. Se urmresc 3 elemente : densitatea celular, atipiile celulare i mitozele, funcie de care se descrie gradul de malignitate. Histopatologic se descriu cteva tipuri :

condrosarcomul bine difereniat (diagnostic diferenial cu condromul dens celular) condrosarcomul cu celule clare (citoplasma cu aspect de sticl sfrmat) condrosarcomul mixoid grad II (diagnostic diferenial cu fibromul condromixoid) condrosarcomul dedifereniat (conine o zon sarcomatoas diferit) condrosarcomul mezenchimatos. Condrosarcomul dedifereniat are 2 zone : o zon de condrosarcom nedifereniat (high-grade) i o zon cu alt sarcom bine difereniat (low-grade) de tip histiocitom fibros malign sau osteosarcom; ntre cele 2 zone limita este distinct i brusc.

Osteosarcomul Osteosarcomul este o tumor osoas malign primitiv, ce apare frecvent la sexul masculin (~ 10-30 ani), cu localizare metafizar, la nivelul oaselor lungi; respect regula : fuge de cot i se apropie de genunchi. Osteosarcomul secundar apare n boala Paget, post-iradiere (n maxil) sau pe focare de displazie osoas; osteosarcomul din boala Paget este multicentric i apare dup vrsta de 50 de ani. Funcie de localizare poate fi : central, periferic sau juxtacortical (are malignitate joas). Histopatologic se caracterizeaz prin plaje de celule fusiforme (osteoblaste maligne), cu pleomorfism i mitoze atipice, care produc matrice osteoid; se necrozeaz spontan n ~ 2/3 din cazuri i d metastaze pulmonare. In formele bine diferentiate se pot observa osteoblasti maligni in matricea osteoida (normal se gasesc la periferie) Histologic se descriu 4 tipuri :

tipul osteoblastic tipul condroblastic tipul fibroblastic tipul telangiectazic Imunohistochimic poate fi pozitiv la vimentin, osteonectin, fosfataz alcalin, colagen I. De remarcat c un indice de necroza post-iradiere n osteosarcom > 90%, arat un prognostic relativ favorabil.

Liposarcomul (LPS)

Apare la extremiti, mediastinal, retroperitoneal sau n glanda mamar. Sunt descrise histologic cteva tipuri : bine difereniat, pleomorf, mixoid / rotundo-celular i dedifereniat. Forma bine difereniat are potenial local distructiv i poate fi de 3 tipuri : lipoma-like, sclerogen, sau tip inflamator. Tipul pleomorf este compus din lipoblati maligni asemntori cu celulele adipoase embrionare nedifereniate. Tipul dedifereniat poate avea difereniere fibroblastic, rabdomioblastic sau de tip histiocitom fibros malign.

Liposarcomul mixoid / rotundo celular reprezint ~ 50% din totalul liposarcoamelor, cu localizare la coaps i regiunea poplitee (~ 75%); macroscopic prezint mase cu aspect gelatinos sau opac. Are prognostic relativ favorabil, cu potential recidivant local si uneori fara metastaze ! LPS mixoid / LPS rotundo-celular reprezint o entitate anatomo-clinic; scderea gradului de difereniere duce la tranziia : LPS mixoid -> LPS rotundo-celular.Histochimic reacia Alcian blue poate fi +/- dup digestie cu hialuronidaz n matrixul extracelular. Imunohistochimic se poate constata: vimentina (+), S-100 (+), aP2 = adipocyte lipid binding protein (+) n lipoblaste. Molecular apare translocaia t (12;16) cu formarea proteinei de fuziune CHOP / TLS.

Histiocitomul fibros malign Este o tumor fibro-histiocitara, cu localizare frecvent retro-peritoneal, de obicei la aduli de sex masculin. Are aspect macroscopic de carne de pete fiert, alb-cenuie, cu hemoragii i necroze. Sunt descrise 4 tipuri histopatologice :

storiform-pleomorf tipul mixoid tipul angiomatoid tipul inflamator. Cel mai frecvent este tipul storiform-pleomorf cu urmtoarele caractere histologice :

celule fusiforme dispuse n fascicule i vrtejuri scurte intersectate (model storiform = pin-wheel pattern) pleomorfism celular (caracteristic) format din histiocite, miofibroblaste, celule maligne cu nuclei hipercromi, mitoze atipice, celule gigante bizare, uneori multinucleare. IHC : Vim, mdm-2 (inhibitorul lui p53), uneori CD68 zonal

Tumori neuroectodermale

Glioamele deriv din astrocite, oligodendroglii sau celule ependimare. Sunt tumori cerebrale, ce nu metastazeaz, dar pot provoca moartea prin creterea presiunii intracraniene (sindromul de hipertensiune intracranian : cefalee, vom, edem papilar). IHC: GFAP, Vim, S-100 Melanoamele apar din melanocitele de la jonciunea dermo-epidermic; sunt extrem de agresive, cu metastaze timpurii. Tipuri: superficial-extensiv, lentiginos, acral, nodular. Au melanina evidentiabila cu col. Masson-Fontana. IHC: Vim, S-100, HMB-45, Melan A. Comportamentul poate fi prezis funcie de nivelul invaziei (Clark) i indicele Breslow.