FARMACOCINTICA Dr.MVUN Edgar Hernando Toledo Cceres.Profesor de Farmacologa Veterinaria UCCehtoledokasofar@hotmail.

com2012 El cuerpo animal est conformado por diferentes tipos de compartimentos, separados unos de otros mediantemembranas biolgicas que deben ser atravesadas por los medicamentos que la ciencia mdica ha descubierto yque representan herramientas a veces fundamentales para controlar procesos de deterioro orgnico. Lafarmacologa tiene un captulo inicial que se encarga de estudiar los procesos de liberacin, absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de frmacos (LADME), o por decirlo de otra forma el estudio de lo queel cuerpo le hace al frmaco. Este proceso presenta 4 fases descritas de la siguiente manera:1.Absorcin: Paso del frmaco desde su lugar de aplicacin hasta la sangre.2.Distribucin: Paso de frmaco de la sangre a los tejidos 3.Biotransformacin o Metabolismo: Transformacin del frmaco para posibilitar su eliminacin.Fundamentalmente en el hgado.4.Excrecin: Eliminacin a travs de orina, heces, leche, sudor y saliva entre otros.Los frmacos deben realizar recorridos desde los diversos sitios de administracin hasta que lleguen a su sitiode accin y efectuar la accin farmacolgica. Para ello, la sustancia tiene que absorberse, esto es, alcanzar elcompartimiento acuoso del organismo. Excepto la piel y algunas mucosas, en todos estos mecanismos participa la sangre. Para poder ser absorbido por la sangre el frmaco debe inicialmente atravesar membranas biolgicas constituidas esencialmente por estructuras lipdicas tipo fosfolpidos que constituyen lasmembranas celulares. El estudio del recorrido del frmaco en el cuerpo se denomina Farmacocintica.El primer paso de la farmacocintica es la absorcin o paso del frmaco desde su sitio de aplicacin haciala sangre. Generalmente los frmacos se administran en su sitio lejano donde deben actuar y all llegarngracias a la circulacin sangunea. En otras circunstancias, aunque en menor proporcin, se aplican en el sitioen el que deben actuar por ejemplo un antisptico en una zona de la piel, un midritico en la conjuntiva, unvasoconstrictor en una pequea hemorragia etc. La absorcin puede modificarse por muchos aspectos entre loscuales estn: la concentracin del frmaco, la solubilidad, el estado de ionizacin de la molcula y la presentacin farmacutica, y estos factores, entre otros, son los que determinan que un frmaco comience aactuar de una forma ms rpido que otro habindose introducido a un animal al mismo tiempo.Los frmacos poseen un sitio de absorcin que depende del pH del medio, la superficie de absorcin, lairrigacin y la va de administracin. Bajo estos parmetros las dos grandes superficies de absorcin son elepitelio intestinal y el alveolar. Igualmente debe tenerse en cuenta que sitios con mayor irrigacin son los quemayor capacidad de absorcin presentan, ejemplo la mucosa vulvar comparada con la piel. El sitio de absorcin debe diferenciarse de la va de absorcin por ejemplo la administracin de una tableta es por va oraly su sitio de absorcin es el estmago o el intestino delgado, mientras otra tableta puede administrarse tambin por va oral pero su sitio de absorcin puede ser la mucosa sublingual y otra tableta tambin se puede va oral pero su sitio de absorcin la mucosa rectal.Los frmacos atraviesan membranas celulares utilizando los mecanismos de transporte como:Difusin pasiva: Transporte por diferencias de concentracin entre ambos lados de la membrana. Muyutilizado por frmacos. No hay aporte de energa.

Transporte activo: Contra gradiente de concentracin, en general existe una molcula transportadora. Usadosobre todo para transporte de sustancias endgenas. Se requiere energa.Filtracin: paso de molculas a travs de los poros del endotelio capilar Pinocitosis: invaginacin de membrana que engloba molculas del exterior. Recuerde que:Los frmacos slo se absorben en estado de solucin.La mayora de los frmacos son cidos y bases dbiles que en solucin se disocian.La porcin no ionizada es ms liposoluble que la ionizada. Vas Orales (Enterales)Tiene lugar cuando se administran por va oral para efectos generalmente sistmicos (todo el cuerpo) aunquelos efectos locales tambin deben considerarse por ejemplo anticidos para controlar acidez estomacal, antiparasitarios para controlar parsitos intestinales, igualmente laxantes y antidiarreicos entre muchos otros. Vas Parenterales (Diferentes a las orales)Tiene lugar cuando se inyectan tejidos del organismo. La absorcin es rpida y completa. Las sustanciase n t r a n r p i d a m e n t e a l a c i r c u l a c i n g e n e r a l y t i e n e n m s r i e s g o d e p r o d u c i r i r r i t a c i n d e l o s t e j i d o s , intoxicacin e infeccin.En el siguiente cuadro se resumen las principales vas de administracin, sus ventajas y desventajas

Recuerde que:Intravenosa es una va de administracin no de absorcin. Para que una sustancia atraviese las membranas celulares es condicin esencial que se encuentre en formalibre, es decir, que no est unida a otras molculas. En la sangre, la albmina representa una protena conmltiples sitios de unin para frmacos. Mientras stos se mantengan unidos a la albmina no podrnabandonar el torrente sanguneo y, por lo tanto, no llegarn a sus sitios de accin. Por otra parte, los frmacos,a su vez, competirn con otras molculas endgenas contenidas en la sangre (p ejem., hormonas, bilirrubina,v i t a m i n a s , i o n e s , e t c . ) p o r l o s s i t i o s d e t r a n s p o r t e , c o n c o n s e c u e n c i a s p o t e n c i a l m e n t e p e l i g r o s a s d e acumulacin.El paso de frmacos a travs de las barreras biolgicas est condicionado por las caractersticas fisicoqumicasd e l a s u s t a n c i a . E n p a r t i c u l a r, d e l t a m a o o peso molecular ; g r a d o d e ionizacin(carga elctrica) yliposolubilidad (capacidad de disolverse en las grasas). As, una sustancia pequea, poco ionizada y muy liposoluble atraviesa rpidamente las membranas celulares. Tal es el caso de la mayora de los anestsicosvoltiles, agentes broncodilatadores o solventes orgnicos.La transferencia (translocacin) de frmacos a travs de barreras membranales puede realizarse por filtracin,difusin, transporte activo, pinocitosis o fagocitosis (procesos en los que la clula envuelve e introduce molculas a su interior). La diferencia de estos procesos depende del tamao de la droga que se transporte, susolubilidad y la necesidad de acarreadores membranales. Para la filtracin y la difusin, la velocidad de transferencia depende tambin del gradiente de concentracin del frmaco en ambos lados de la membrana. Enel caso del transporte activo, una sustancia puede ser introducida al espacio intracelular independientementede su tamao o liposolubilidad; sin embargo, en esta situacin se requiere de cierta especificidad estructural;recordemos que este transporte activo es un mecanismo saturable y dependiente de energa.Es necesario considerar la biodisponibilidad, entendida como la facilidad con la que un frmaco se incorpora asus sitios de accin, o por decirlo de otra manera la cantidad del frmaco que se absorbe y est disponible parahacer accin teraputica en el lugar apropiado; aqu se incluye la presentacin farmacutica en la que se ofreceel medicamento. La absorcin no es la misma para una tableta que para una cpsula, que para una preparacind e l i b e r a c i n p r o l o n g a d a . En este ltimo caso, la sustancia activa se halla incluida en una matriz d e degradacin lenta que va liberando gradualmente el principio activo, y como la dosis que se administra

representa varias dosis nicas, existe el peligro potencial de una liberacin masiva del frmaco contenido en la preparacin y los consecuentes efectos txicos por sobredosis.

En relacin con la distribucin del frmaco, una vez que alcanza la sangre, debe disolverse en el agua querodea las clulas y es necesario tomar en cuenta su volumen aparente de distribucin (Vd), o sea, el volumen fluido en el que el frmaco se distribuye, puesto que es un ndice de la compartimentalizacin de la sustancia. La compartimentalizacin hace referencia a la afinidad de los frmacos por ciertos compartimentos delcuerpo. En la distribucin monocompartimental el frmaco se distribuye en el agua eficientemente sin acumulaciones en ningn tejido y en la distribucin

policompartimental el frmaco tiene afinidades por ciertostejidos en donde se concentra y toma como zonas de depsito, como es el caso de los msculos, la grasa, losglbulos rojos, el cerebro etc. Un frmaco con Vd elevado es una sustancia que se almacena o secuestra enalgn compartimiento del organismo, por lo que tendr un potencial de toxicidad por acumulacin. El Vd esdiferente entre especies, entre animales jvenes y adultos, y entre sujetos sanos y enfermos.Otro parmetro importante es la velocidad de distribucin, definida como la velocidad con la que un frmacodesaparece del torrente circulatorio y es proporcional al gradiente de concentracin del frmaco libre en el plasma con relacin al que tiene el agua extravascular. La distribucin del frmaco dentro del cuerpo puede variar de acuerdo con e l f l u j o s a n g u n e o o l a vascularizacin regional de cada tejido u rgano, y la cantidad de droga que cada tejido reciba depende de laconcentracin del frmaco en la sangre. A su vez, la magnitud del efecto vara por la velocidad con la que elfrmaco penetra al tejido hasta alcanzar niveles suficientes. Del mismo modo un tejido debe poseer unacapacidad para retener principios activos a travs de receptores especficos ubicados en sus membranas celulares, citoplasma o ncleos.As, la distribucin de un frmaco determinar en parte la latencia, intensidad y duracin de la actividad biolgica del frmaco. Existen varios factores que pueden afectar el Vd: la afinidad del frmaco por lasmolculas transportadas por la sangre, el flujo sanguneo regional, la afinidad por los componentes de lostejidos, las barreras especiales (placenta, cerebro), factores fisiolgicos (ritmos biolgicos, pH, glicemia, etc.), patolgicos (inflamacin o edema, diarrea, fiebre, etc.) y farmacolgicos (interaccin con otras sustancias). El frmaco se distribuye en un porcentaje al agua en donde se disuelve y en o t r o p o r c e n t a j e s e f i j a a eritrocitos, lpidos y protenas, esta ltima condicin genera un complejo frmaco-protena que hace que elfrmaco no difunda a travs de capilares, debido bsicamente el tamao del complejo y su imposibilidad demigrar a travs de fenestraciones capilares. Esto significa que un complejo frmaco-protena no tendr accesoa sitios de accin, sitios de depsito, no podr biotransformarse y tampoco excretarse. Esta es la base queexplica la prolongacin de los efectos farmacolgicos.La principal protena fijadora de frmacos es la albmina, por ello cabra esperar cambios en la respuestafarmacolgica en animales con enfermedades hepticas que generen hipoalbuminemia como es el caso deinsuficiencias hepticas, sndrome nefrtico e inanicin. La unin entre los frmacos y la albmina (50% delas protenas del plasma) es de tipo reversible, no se filtra por el glomrulo y no penetra al hepatocito por locual no abandona al plasma. Existen frmacos de unin un poco ms fuerte de lo comn con las protenascomo es el caso de la sulfadimetoxina, un antibitico que es considerado de mucha importancia en infeccionesde tipo crnico. Tambin es cierto que la albmina no suele fijar otras sustancias como es el caso de la4

vitaminas liposolubles (A, K, D, E) que utilizan como protena transportadora las Beta1, Beta2, Alfa 1 y Alfa2 tambin presentes en el plasma

Laeliminacin de un frmaco se efecta por medio del metabolismo, el almacenamiento y la excrecin. Todosestos procesos tienden a disminuir los niveles extracelulares del frmaco. El proceso ms frecuente es el de laexcrecin a travs de los riones, sistema biliar, intestino y, en ocasiones, los pulmones. El metabolismo o biotransformacin de frmacos se realiza, en gran parte, en el hgado. En este rgano(sistema microsomal) hay reacciones qumicas que convierten el frmaco en una sustancia menos soluble yms ionizada, por lo tanto, menos absorbible y menos reutilizable (p. ejem., por reabsorcin intestinal a partir de la bilis) aunque puede darse el caso de una transformacin metablica necesaria para que ocurra el efecto biolgico. Se habla entonces de un proceso de bioactivacin. La biotransformacin se define como loscambios bioqumicos mediante los cuales las sustancias exgenas se convierten en otras usualmente inactivas. Recuerde que: a nivel celular el organelo productor de enzimas es elretculo endoplsmico liso y eventualmente las mitocondrias. La Biotransformacin presenta dos (2) fases diferenciables llamadas Fase I o Funcionalizacin y Fase II Sntesis o conjugacin. En la fase I se llevan a cabo reacciones qumicas entre el frmaco y sustancias reactivas crendose reacciones que tienden a cambiar la molcula del frmaco. Entre estas reacciones estnoxidaciones (A travs de citocromos), reducciones e hidrlisis. En la fase II el frmaco ya alterado es conjugado con sustancias endgenas que inactivan mucho ms lo que era el frmaco cambindolo a sustanciams hidrosoluble, restringida su capacidad para atravesar membranas y apta para ser eliminada.Los frmacos tipo cidos o bases moderadamente fuertes son poco biotransformables por su incapacidad para penetrar las capas lipdicas del retculo endoplsmico liso (Clorotiazidas), pero generalmente la mayor cantidad de frmacos por ser cidos o bases dbiles (cercanos al pH neutro) son reconocidos y metabolizadoshepticamente para que puedan posteriormente ser excretados.El metabolismo medicamentoso puede inhibirse o estimularse debido a enfermedades sistmicas y locales,malformaciones o exposicin previa a otros frmacos. Por ejemplo, en las fases iniciales del alcoholismoexiste mayor resistencia al frmaco por induccin enzimtica y aumento del metabolismo, mientras que en lasfases cirrticas hay mayor sensibilidad al alcohol por prdida de unidades funcionales hepticas.El ritmo de absorcin y eliminacin de un frmaco depende de los procesos citados anteriormente y determinala frecuencia de administracin del medicamento. La farmacocintica integral utiliza el concepto de vidamedia(el tiempo necesario para que la concentracin sangunea del frmaco se reduzca a la mitad). Cuando seadministra un frmaco se trata de establecer una concentracin teraputica en los fluidos biolgicos. Esta concentracin eficaz es una propiedad caracterstica del frmaco sobre la cual no tenemos control. Si el nivelde la droga en el suero es insuficiente, la respuesta deseada no ocurre. Si el nivel es ms elevado, aparecensignos de toxicidad. Los horarios de dosificacin comprenden dos variables: la magnitud de la dosis nica y lafrecuencia con que se administra (intervalo entre las dosis). Las fluctuaciones de los niveles sricos que pueden observarse entre las administraciones son determinadas por varios factores: para un ritmo dado deeliminacin, mientras ms rpida es la absorcin, ms grande es la fluctuacin. Si la absorcin es rpida, losniveles sanguneos se elevan al principio, pero disminuyen tambin relativamente rpido y viceversa.7

Indiscutiblemente el rgano que desempea el papel ms importante en la biotransformacin es el hgado sinembargo algunas reacciones se realizan en otros rganos como intestino delgado, estmago, rin, pulmn,cerebro, sangre y placenta.Dentro de los factores que modifican el poder de biotransformacin estn: 1 . U n i n a p r o t e n a s p l a s m t i c a s 2.Coeficiente de reparto grasa/agua (proporcin de superficie molecular liposoluble)

3 . E d a d ( a n i m a l e s j v e n e s y v i e j o s ) 4.Sexo (ciclos estrales, embarazo, lactancia) 5.Ritmos circadianos (programacin involuntaria de actividades metablicas diarias) 6.Enfermedades hepticas y cardacas (alteran ataque enzimtico y flujos sanguneos) 7.Inanicin o desnutricin (hipoproteinemia) 8.Pesticidas y contaminantes ambientales (alteran citocromos) 9.Presencia paralela de otros frmacos (Que sean hepatotxicos) 10.Stress (aumento de corticoides y disminucin de actividad microsomal) Laexcrecin renal de frmacos representa el mecanismo predominante de eliminacin. Solamente see l i m i n a l a p o r c i n l i b r e d e l f r m a c o . S e p u e d e d e f i n i r c o m o e l p r o c e s o p o r e l c u a l l o s f r m a c o s s o n movilizados del organismo y transferidos al medio externo. La velocidad de excrecin se rige por los mismos parmetros de movimientos a travs de membranas biolgicas. El rin de los animales recin nacidos esincapaz de excretar drogas con excepcin del ternero. Es por esto que existe una farmacologa peditrica loque nos indica lo peligroso que podra ser extrapolar dosis de animales adultos a jvenes. Las diferentes porciones de la nefrona, unidad funcional del rin, realizan funciones de filtracin, secrecin yexcrecin diferencial las cuales pueden alterarse por cambios fisiolgicos o patolgicos. As, la acidificacinde la orina tiene como consecuencia una mayor ionizacin del frmaco y aumento en la eliminacin desustancias con pH grado de acidez elevado (bases dbiles). Una aplicacin de este principio sera administrar bicarbonato (es decir, un lcali) para acelerar la eliminacin de barbitricos (que son cidos) encasos de intoxicacin. En otras palabras, restablecer el equilibrio cido-bsico. La capacidad de excrecin delrin es extraordinaria ya que filtran unos 250 lts de plasma sanguneo por da para un animal de un pesoaproximado de 100 kg. Las fenestraciones (poros glomerulares) permiten el paso de la gran mayora demolculas farmacolgicas para que se incorporen al sistema tubular. Recuerde que: para que un frmaco sea filtrado en el glomrulonecesita estar como frmaco libre es decir sin unin a protenas plasmticas Las molculas pequeas aparecen en el lquido tubular a medida que van siendo reducidas en tamao en los procesos de biotransformacin y siempre abandonan el glomrulo siguiendo normas de gradientes deconcentracin para secrecin y reabsorcin tubular.La excrecin de frmacos por mecanismos de transporte pasivo (difusin y filtracin) se denomina excrecinde cintica de primer orden, y la excrecin por mecanismos de transporte especializado se denomina decintica de orden cero (0). Una misma sustancia medicamentosa puede biotransformarse en diferentesmetabolitos y cada metabolito puede excretarse por diferente mecanismo y a diferentes velocidades.

El rin no es el nico rgano que hace excrecin. En la excrecin por va biliar los frmacos salen alintestino y se excretan por las heces. Esto suele suceder sobre todo para los frmacos de elevado pesomolecular y que han sufrido reacciones de conjugacin. La flora intestinal y/o los sistemas enzimticos delintestino pueden volver a metabolizarlos y convertirlos en liposolubles por lo que atraviesan de nuevo lasmembranas y reingresan en la circulacin fenmeno conocido como Circulacin Enteroheptica.La excrecin gastrointestinal transfiere frmacos de la sangre

hacia la luz intestinal a travs de difusin pasivasobre todo para algunos frmacos dbilmente alcalinos que estn en altas concentraciones en la sangre. Uncaso tpico de esta excrecin la tiene la morfina que en sobredosis genera un fenmeno denominado ionizacinestomacal. La excrecin por va pulmonar es exclusiva para sustancias gaseosas o lquidos voltiles comoanestsicos. Una va menor de la que no existe mucha informacin en Medicina Veterinaria es la salivar quees causante de hiperplasia gingival en humanos que consumen drogas antiepilpticas, sin embargo en pequeos animales este cambio sutil en la cavidad oral suele utilizarse para controlar algunos casos dehalitosis. Otro tipo de excrecin importantsima en Medicina Veterinaria es la mamaria, sobre todo por larepercusin que tiene en Salud Pblica. Este tipo de excrecin depende de la solubilidad, la concentracin plasmtica, la dosis administrada, el flujo de sangre mamario y el volumen de leche secretado