FTIMA LPEZ AGUILERA JUNIO 2011

1. 2. 3. 4.

INTRODUCCIN. ............................................................................................................. 2 OBJETIVOS....................................................................................................................... 3 MTODO. ......................................................................................................................... 3 CONTENIDOS. ................................................................................................................. 3 4.1. 4.2. ANTICUERPOS MONOCLONALES. ......................................................................... 3 RECEPTORS DE FUSIN. ........................................................................................ 6

4.2.1. INHIBIDOR TNF (Factor de Necrosis Tumoral) Y SU APLICACIN TERAPETICA................................................................................................................. 7 4.2.2. 4.2.3. 4.2.4. 4.3. INHIBIDOR TNF Y SU SEGURIDAD. ............................................................... 7 INHIBIDORES IL-1 (Interleucina-1): ANAKINRA Y RILONACEPT. ............. 8 INHIBIDORES IL-6: TOCILIZUMAB. .............................................................. 9

CITOCINAS............................................................................................................. 10 INF (Interfern). ........................................................................................... 11 IL-2. ................................................................................................................ 13 IL-7. ................................................................................................................ 13

4.3.1. 4.3.2. 4.3.3. 4.4.

AGENTES QUE INHIBEN LAS CLULAS T. .......................................................... 14 DACLIZUMAB Y BASILIXIMAB. .................................................................... 15 ABATACEPT. ................................................................................................. 15 AGENTES ANTI-P 40 .................................................................................... 16

4.4.1. 4.4.2. 4.4.3. 4.5.

AGENTES QUE INHIBEN LINFOCITOS B. ............................................................ 16 INHIBIDOR DE CD20: RITUXIMAB. ............................................................. 17 ANTICUERPOS ANTI- IG E: OMALIZUMAB. ................................................ 17

4.5.1. 4.5.2. 4.6.

AGENTES QUE INHIBEN LA ADHESIN CELULAR, MIGRACIN, O AMBAS. ... 18 INHIBIDORES DE LA INTEGRINA: NATALIZUMAB.................................... 18 INHIBIDORES DE CD11a: EFALIZUMAB. .................................................... 20

4.6.1. 4.6.2. 4.7.

INMUNOGLOBULINAS. ......................................................................................... 21 USO TERAPUTICO....................................................................................... 21 DOSIS Y REACCIONES ADVERSAS. .............................................................. 23 DOSIS AUTORIZADAS EN LA UNIN EUROPEA ................................. 23 REACCIONES ADVERSAS DE LA ADMINISTRACIN DE IGIV ........... 25

4.7.1. 4.7.2.

4.7.2.1. 4.7.2.2. 4.8. 4.9. 5.

PROGRESOS EN LA INVESTIGACIN SOBRE ESCLEROSIS MLTIPLE. ........... 26 CONTROL ANALTICO DEL NATALIZUMAB EN LA ESCLEROSIS MLTIPLE .. 27

BIBLIO/ WEBGRAFA. .................................................................................................. 31

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1. INTRODUCCIN.
Desde hace pocos aos los mecanismos bioqumicos para controlar el crecimiento y reproduccin celular mediante el empleo de anticuerpos monoclonales e inhibidores de la tirosina quinasa, han llegado a un desarrollo tan importante que permiten su utilizacin rutinaria en tratamientos de enfermedades inmunolgicas, y cada vez existen un nmero mayor de ensayos experimentales como posibles vas teraputicas para otras enfermedades y sndromes relacionados. La esclerosis mltiple es una enfermedad autoinmune progresiva, que afecta al sistema nervioso central, es decir, cerebro y mdula espinal, donde la transmisin del impulso nervioso se ve alterada (Fig.1.). La razn por la que el propio Sistema Inmune del organismo lo ataca es desconocida. Las hiptesis actuales apuntan a razones de tipo ambiental, genticas o incluso vricas.

Fig.1. Desmielinizacin nerviosa. 4.

En la actualidad no se conoce un tratamiento efectivo para la esclerosis mltiple ya que el origen de esta es desconocido, por ello, las estrategias empleadas hasta ahora van dirigidas a controlar los sntomas para lograr mantener la mejor calidad de vida posible de las personas que sufren esta enfermedad. Se administran, por tanto, frmacos antiinflamatorios e inmunodepresores. El tratamiento de la esclerosis mltiple con anticuerpos monoclonales es novedoso ya que el natalizumab comercializado con el nombre de Tysabri es uno de los ltimos anticuerpos monoclonales teraputicos aprobados en uso por la FDA (Agencia Federal de Alimentos y Drogas de Estados Unidos de Amrica). Reconoce una subunidad de una molcula de la membrana de los leucocitos de la sangre

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denominada integrina, inhibiendo su migracin a travs del endotelio en el proceso inflamatorio. 5, 6.

2. OBJETIVOS.
En este proyecto se pretende relacionar tratamientos novedosos basados en el uso de los anticuerpos monoclonales para ciertas enfermedades y ms en concreto natalizumab para Esclerosis Mltiple. La eleccin inicial de este proyecto ha sido por mi inters personal y conocimiento de la Esclerosis Mltiple. Posteriormente la propia elaboracin del trabajo me ha conducido a ampliar el horizonte hacia la utilizacin de estas molculas en el tratamiento de otras enfermedades que est adquiriendo un importantsimo desarrollo.

3. MTODO.
Para la elaboracin de ste trabajo he partido de la consulta de textos sobre enfermedades neurolgicas, bioqumica e inmunologa, la recopilacin de informacin digitalizada va internet, as como el valiossimo intercambio de criterios y ampliacin de conocimientos que he tenido la oportunidad de realizar con el personal especializado del laboratorio del Hospital de Antequera.

4. CONTENIDOS. 4.1.ANTICUERPOS MONOCLONALES.

Tanto los seres humanos como los animales producen anticuerpos (Ab/Ac) con capacidad de reconocer una amplia variedad de determinantes antignicos (epitopes) (Fig.2); estos anticuerpos proporcionan proteccin contra agentes infecciosos.

Fig.2.Determinantes antignicos y anticuerpos.7.

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Los anticuerpos que se sintetizan contra un antgeno en particular se denominan anticuerpos monoclonales (MAbs) una clase muy especfica producida por clones de una clula hbrida que se preparara experimentalmente mediante la fusin de linfocitos B con una clula tumoral (Fig. 3), los MAbs se consideran agentes que modifican las respuestas biolgicas. Un hibridoma es un clon de clulas creado por la fusin de linfocitos B normales capaces de producir anticuerpos con clulas que han perdido dicha capacidad, ste clon tena la capacidad de sobrevivir indefinidamente en cultivos y de producir un nico tipo de anticuerpo. Para la creacin de un hidridoma inmortal es necesario utilizar animales, los hibridomas se inyectan en un ratn, las clulas se multiplican y producen abundante lquido asctico donde se detecta una elevada concentracin de anticuerpos. Este procedimiento permite obtener grandes cantidades de MAbs que pueden utilizarse directamente. Sin embargo, es necesaria la observacin diaria de los animales; adems, los MAbs obtenidos con esta tcnica tienen varias protenas murinas (de ratn) y otros contaminantes que deben ser eliminados.

Fig. 3. Produccin anticuerpos monoclonales

Una alternativa a los animales es la produccin in vitro, pero la produccin de MAbs es menor y algunos se desnaturalizan. Los procedimientos in vitro tambin tiene sus limitaciones, puesto que hay que utilizar suero fetal bovino que tiene inconvenientes.

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Las caractersticas fundamentales de los MAbs incluyen su especificidad e inmortalidad. Sin embargo, los que se producen en ratones pueden inducir la formacin de anticuerpos. La produccin de anticuerpos quimricos redujo significativamente, pero no elimin, esta complicacin. Los anticuerpos humanizados (sin secuencias murinas) representan un gran avance en este sentido, dado que se considera que esta nueva generacin de MAbs tiene mayor eficacia y seguridad. Los anticuerpos de primera generacin incluyen los primeros MAbs obtenidos mediante la inmunizacin de un ratn, conejo o rata con el antgeno. Los pacientes suelen generar anticuerpos contra las protenas extraas con lo cual se reduce considerablemente su eficacia. Los MAbs de segunda generacin son anticuerpos humanizados; en la actualidad, se utiliza ingeniera gentica para construir hbridos integrados por regiones de los anticuerpos humanos con una estructura murina o de primate. Pueden ser de varios tipos (Fig.4.): los MAbs quimricos derivan de 2 especies diferentes. El anticuerpo combina las partes de unin al antgeno (regin variable) del anticuerpo murino con las porciones efectoras (regin constante) de un anticuerpo humano. En los anticuerpos humanizados, la regin determinante de la complementariedad no es de origen humano. El anticuerpo combina slo los aminocidos que intervienen en la unin con el antgeno (regin hipervariable) de origen murino con el resto de la molcula del anticuerpo humano. 8.

Fig. 4. Tipos de Ac monoclonales

A fin de ordenar aspectos de nomenclatura, se adoptaron las siguientes convenciones: - sufijo "-momab" para un anticuerpo de origen murino, y estructura primaria de IgG murina. Ejemplo: munomomab, anticuerpo inmunosupresor, antiCD3. - sufijo "-ximab" para un anticuerpo monoclonal que promueve dimerizacin de su receptor y retiene componentes de estructura primaria murina.

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Ejemplo: rituximab, anticuerpo anti-CD20, utilizado como inmunomodulador (en artritis reumatoide) o como antitumoral (en linfoma no-Hodgkin, folicular). Tambin, cetuximab, anticuerpo anti-HER-1 (anti-EGFR) e infliximab, anticuerpo anti-TNFalfa. sufijo "zumab" para un anticuerpo de estructura primaria "humanizada", es decir, con mayora de componentes tpicos de la estructura de la IgG humana. Ejemplo: trastuzumab, anticuerpo anti-HER-2. sufijo "mumab" para un anticuerpo de estructura primaria similar a la humana. Ejemplo: figitumumab, anticuerpo monoclonal experimental, de secuencia humana, dirigido contra IGF-R.

A estos sufijos puede anteponerse la slaba "ci" cuando los efectos son considerados primariamente vasculares o cardiovasculares. Por ejemplo: bevacizumab, anticuerpo anti-VEGF (Factor de Crecimiento Endotelial Vascular), antiangiognico, de estructura primaria "humanizada". La slaba "li" se antepone al sufijo correspondiente, cuando el anticuerpo monoclonal acta sobre linfocitos u otras clulas inmunocompetentes. Ejemplos: adalimumab, natalizumab, utilizados como inmunomoduladores, y daclizumab, como inmunosupresor en trasplante de rgano slido. El sufijo "-rcept" define a un "receptor soluble", una especie de seuelo o "trampa" utilizada para secuestrar un ligando circulante o libre. Ejemplo: etanercept, protena de fusin que combina un receptor soluble al TNFalfa, y una IgG1 de origen murino. 9.

4.2.RECEPTORES DE FUSIN.
Son protenas de fusin, se utilizan para fusionar varias molculas. El ligando que se suele utilizar es la regin Fc (Fig.5 Regin variable) de la inmunoglobulina (Ig) humana. El principal mecanismo de accin de los receptores de fusin es inhibir competitivamente la unin de un ligando al contrarreceptor especfico. 6.

Fig.5. Estructura del Anticuerpo. 10.

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4.2.1. INHIBIDOR TNF (Factor de Necrosis Tumoral) Y SU APLICACIN TERAPETICA.

En la actualidad hay 5 inhibidores del TNF disponibles: infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab pegol y golimimab. El uso de inhibidores de TNF ha significado un cambio para el tratamiento de artritis reumatoide y enfermedad de Crohn por su eficacia, pero a contradiccin de este efecto beneficioso se ha producido un aumento de infecciones, algunas de curso grave, especialmente tuberculosis. Otros efectos secundarios que se pueden considerar infrecuentes incluyen desmielinizacin, insuficiencia cardaca, discrasias sanguneas (trastorno sanguneo) y aparicin de linfomas, por lo que es necesario conocer muy bien estos frmacos para su manejo. 11. Se pueden usar como monoterapia, pero se ha comprobado que los TNF suelen ser ms efectivos combinados con Frmacos Antirreumticos que Modifican la Enfermedad (FARME), uno es Metrotexate. 6.

4.2.2. INHIBIDOR TNF Y SU SEGURIDAD.

Por lo general los inhibidores de TNF son bien tolerados en ensayos clnicos, estos disminuyen selectivamente los niveles de citocinas proinflamatorias y se mantiene la respuesta inmune humoral y celular, est demostrado que existe una larga y creciente experiencia con estos agentes y sus potenciales efectos adversos. Un dato clave es la propensin a infecciones. Todos los pacientes deben ser adecuadamente escogidos, estratificados y monitorizados, con el fin de minimizar las complicaciones infecciosas. Con los inhibidores TNF se han informado casos de tuberculosis (TBC) y aproximadamente en la mitad de los casos se presentan como TBC diseminada o miliar. Una investigacin de rutina para todos los pacientes, previa a la terapia, con radiografa de trax y prueba cutnea de PPD (Derivado Proteico Purificado, en ingls), reduce significativamente, aunque no por completo, la aparicin de nuevos casos. Estos efectos se pueden clasificar en como relacionados con el blanco/ clase o relacionados con el agente. - Los relacionados con el blanco: son relacionados directamente con el efecto inmunosupresor directo que tiene sobre el sistema inmune, haciendo al individuo susceptible a infecciones y neoplasias malignas, la inhibicin especfica del TNF podra exponer a mayor riesgo de tuberculosis a los pacientes, tambin la produccin de autoanticuerpos, hepatotoxicidad,

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enfermedades desmielinizantes y empeoramiento clnico de la insuficiencia cardaca. Los relacionados con el agente: son las reacciones alrgicas y la capacidad del antgeno de modificar el comportamiento inmunolgico del organismo donde se ha introducido, antigenicidad, son reacciones especficas relacionadas con el agente utilizado.

El riesgo de infeccin aumenta significativamente cuando se combina con otros agentes biolgicos. Hay otro tema relacionado con la seguridad, tiene que ver con el linfoma. La frecuencia de linfoma entre los pacientes con Artritis Reumatoide (AR) que reciben inhibidores TNF es superior a la de la poblacin general, pero tambin puede aproximarse al riesgo observado en pacientes con AR severa, es decir, quienes ms probablemente recibirn sta terapia. Para escoger al paciente adecuado se basa en normas especficas de pacientes que no pueden ser tratados como por ejemplo: pacientes inmunosuprimidos, con infecciones activas, mujeres embarazadas, pacientes con esclerosis mltiple u otras enfermedades desmielinizantes, tambin los que tengan insuficiencia cardaca congestiva. Se estn haciendo estudios de seguridad que aportarn mayor informacin a todo lo expresado anteriormente. 6, 12.

4.2.3. INHIBIDORES IL-1 (Interleucina-1): ANAKINRA Y RILONACEPT.

La interleucina-1 (IL-1) es una de las principales citocinas proinflamatorias, y sus niveles se encuentran elevados en el plasma y lquido sinovial de los pacientes con artritis reumatoide (AR). Adems, en pacientes con AR se ha demostrado que las concentraciones plasmticas de IL-1 se correlacionan con la actividad de la enfermedad. La IL-1 es responsable de la mediacin de muchas respuestas inmunes celulares, incluyendo aquellas que resultan importantes para la inflamacin sinovial y la formacin del pannus (afeccin de la crnea con formacin de tejido conjuntivo muy vascularizado). La unin de la IL-1 al receptor tipo I de la interleucina-1 (IL-1RI) activa la seal a nivel celular, y por lo tanto aumenta la expresin de una amplia variedad de molculas proinflamatorias implicadas en estos procesos. Hablaremos de 2 tratamientos que son inhibidores de la IL-1, son: Anakinra es el primer antagonista de la interleukina-1, bloquea la actividad biolgica de la interleucina-1 inhibiendo de forma competitiva la unin de sta a su

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receptor, que se expresa en una gran variedad de tejidos y rganos. Constituye una nueva va farmacolgica en el tratamiento sintomtico de la AR, siendo una alternativa en pacientes que no han respondido satisfactoriamente al metotrexato (frmaco de eleccin), el cual ha demostrado fallos en su eficacia clnica. Sin embargo, por el momento se desconoce su efecto sobre la progresin de la enfermedad, su seguridad a largo plazo y se carecen de estudios comparativos con otros frmacos utilizados en la AR como para poder establecer su lugar en la terapia, por lo que actualmente podemos considerarlo como un frmaco ms en el tratamiento de esta enfermedad. 14. Rilonacept es una protena de fusin diseado para unir y neutralizar la IL-1, que puede unirse a los receptores de la superficie celular y generar seales que desencadenan la inflamacin. Rilonacept se utiliza para tratar los Sndromes Peridicos Asociados a la Criopirina (CAPS). Los CAPS son un grupo de enfermedades en el que los pacientes tienen un defecto en el gen que produce una protena denominada criopirina. Esto provoca una inflamacin en muchas partes del cuerpo acompaada de sntomas como fiebre, erupcin cutnea, dolor muscular y cansancio. En algunos casos pueden producirse discapacidades graves como sordera o prdida de visin. Dado que el nmero de pacientes con CAPS es escaso, esta enfermedad se considera rara, por lo que rilonacept fue considerado medicamento hurfano (medicamento utilizado en enfermedades raras) el 10 de julio de 2007. 14, 15.

4.2.4. INHIBIDORES IL-6: TOCILIZUMAB.

La interleucina 6 (IL-6) es un factor producido por los linfocitos T, con efectos estimuladores del crecimiento y sntesis de inmunoglobulinas en los linfocitos B. De forma ms prominente que otras citocinas, la IL-6 media potentes acciones sistmicas en rganos distantes de su origen local inflamatorio. Su potencial actividad proinflamatoria y de destruccin articular, junto con su implicacin en la inmunorregulacin T y B, la convirti en una diana teraputica atractiva, confirmada por el xito de su antagonista tocilizumab en la artritis reumatoide (AR). Aunque son necesarios estudios ms amplios sobre la participacin de la IL-6 en la fisiopatologa de la AR, numerosos datos indirectos permiten situarla en una posicin muy relevante. 16. Tocilizumab es el primer anticuerpo monoclonal humanizado que inhibe el receptor de la interleucina 6 (IL-6) y representa un mecanismo de accin innovador para tratar la Artritis Reumatoide. 17.

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Acta bloqueando el receptor de IL-6, ha demostrado ser eficaz alcanzando la remisin tras dos aos de tratamiento, e incrementando la calidad de vida de los pacientes. En un estudio, los resultados revelan que en 1 ao los pacientes tratados con tocilizumab tienen una progresin del dao articular tres veces menor en comparacin con aquellos tratados solamente con metotrexato. En otro estudio, los resultados demuestran tambin que tocilizumab es el nico tratamiento actual dirigido a la AR que ha probado su superioridad en monoterapia frente a metotrexato, la actual terapia estndar para esta enfermedad. A pesar de que se puede administrar como monoterapia, tocilizumab parece ser ms efectivo cuando se usa en combinacin con metotrexate. 18. La parte negativa del tratamiento es que, en los estudios clnicos tocilizumab se asoci con una tasa ligeramente mayor de infecciones, principalmente infecciones del tracto respiratorio y gastrointestinal. Con tocilizumab se observ una disminucin transitoria en el recuento de neutrfilos, aumento en los niveles sricos de lpidos (colesterol total, lipoprotenas de alta densidad y lipoprotenas de baja densidad) y aumento en los resultados de pruebas de funcin heptica. Las consecuencias potenciales a largo plazo de estas alteraciones de laboratorio no estn totalmente definidas. 6.

4.3.CITOCINAS.
Las citocinas son un grupo de protenas de bajo peso molecular que actan mediando interacciones complejas entre clulas linfoides, clulas inflamatorias y clulas hematopoyticas. Sus funciones son muy variadas: diferenciacin y maduracin de clulas del sistema inmunitario; comunicacin entre clulas del sistema inmunitario; en algunos casos, ejercen funciones efectoras directas. 19. Principales tipos de respuesta mediatizados por la accin de las citocinas: - Activacin de los mecanismos de inmunidad natural: activacin de los macrfagos y otros fagocitos, clulas NK, y eosinfilos; e induccin de las protenas de fase aguda en el hgado. - Activacin y proliferacin de clulas B, hasta su diferenciacin a clulas plasmticas secretoras de anticuerpos. - Intervencin en la respuesta celular especfica. - Intervencin en la reaccin de inflamacin, tanto aguda como crnica. - Control de los procesos hematopoyticos de la mdula sea. - Induccin de la curacin de las heridas.

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Las citocinas pueden clasificarse funcionalmente como: 1) Mediadoras y reguladoras de la inmunidad innata: Producidas por macrfagos estimulados por agentes infecciosos Estimulan o inhiben las reacciones inflamatorias. IL-1 a, IL-1 b, IL-12, TNF-, IFN-, IFN-, IFN-. 2) Quimiocinas: Producidas por varios tipos celulares. Atraen quimiotcticamente a leucocitos a las zonas de inflamacin. Ms de 50 protenas conocidas. 3) Mediadoras y reguladoras de la inmunidad especifica: Producidas por linfocitos T tras reconocimiento antignico. Potencian, enfocan y especializan las reacciones inmunitarias. IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, TGF-, LT. 4) Estimuladoras de la proliferacin y diferenciacin de leucocitos maduros: Producidas por linfocitos activados y otras clulas. Activadores potentes del crecimiento y diferenciacin de clulas hematopoyticas.

4.3.1. INF (Interfern).

Ciertas clulas al ser infectas por algunos virus producen un conjunto estrechamente emparentado entre s de sustancias que se designan en su totalidad como interfern. El interfern bloquea o inhibe las infecciones por virus, frena la proliferacin celular y modula la respuesta inmune. Estas propiedades se ejercen por mecanismos similares y le confieren accin teraputica. Los interferones son protenas de origen natural secretadas por las clulas del sistema inmune, clulas asesinas naturales (NK), fibroblastos y clulas epiteliales. De ah se identifican 3 interferones: Alfa, Beta y Gamma, que difieren tanto en su estructura molecular como en el tipo de clulas sobre las que actan. Los IFNs y (tipo I) se unen al mismo receptor (receptor de tipo I), El IFN (tipo II) se une a un receptor distinto al de los IFNs de tipo I (receptor de tipo II). La importancia de los IFNs como primera lnea de defensa del organismo frente a las infecciones virales, se demostr comprobando que ratones modificados genticamente para que carezcan de receptores para las distintas formas del IFN eran ms susceptibles a infecciones provocadas por virus. Interfern beta-1b (Betafern) y el interfern beta-1a (Avonex) estn aprobados para el tratamiento de la esclerosis mltiple, una enfermedad en la cual los nervios no funcionan adecuadamente y los pacientes pueden experimentar
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debilidad; falta de sensibilidad; prdida de coordinacin muscular; problemas con la visin, para hablar y prdida de control de la vejiga. 20, 21. INTERFERN El IFN (Tipo I) es producido por glbulos blancos en respuesta directa a una infeccin viral, pertenece a la categora de tratamientos modificadores de la respuesta biolgica (MRB), tambin denominados inmunoterapia. ste es un tipo de tratamiento que moviliza el sistema inmune para combatir el cncer. El tratamiento consta principalmente de la estimulacin del sistema inmune para ayudar a que realice su tarea de manera ms efectiva, interacta con los receptores en la superficie de las clulas. Combate el cncer de diversas maneras; al afectar directamente la capacidad de dividirse de las clulas cancerosas, y al modificar indirectamente la respuesta del cuerpo a las clulas cancerosas. 22. INTERFERN El IFN (Tipo I) es sintetizado por clulas del tejido conectivo (fibroblastos) La unin del IFN con el receptor de interfern de tipo I altera la transcripcin y la expresin de algunos genes. Los efectos del IFN son complejos, se cree que sobre la funcin inmune es el responsable de su accin teraputica en la Esclerosis mltiple. Se ha demostrado su efecto inhibidor sobre la presentacin antignica y sobre la proliferacin de clulas T. El IFN tambin parece restaurar la funcin supresora alterada en la esclerosis mltiple, en sta enfermedad parece que algunas molculas de adhesin estn sobreexpresadas y permiten que las clulas T atraviesen la barrera hematoenceflica. Tanto el IFN 1a como el 1b producen todos estos efectos. 6,
23.

INTERFERN El interfern (Tipo II), es producido por linfocitos CD4, linfocitos CD8 y clulas NK y existen evidencias de que tambin las clulas B, las NKT y las clulas presentadora s de antgeno (APC) son capaces de producirlo. La produccin de IFN es controlada por citocinas secretadas por APCs especialmente por la interleucina 12 (IL-12) y la interleucina 18 (IL-18). La funcin del INF est centrada en la activacin del macrfago en la inflamacin y en la inmunidad adquirida durante la infeccin. 23.

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4.3.2. IL-2.
Interleucina-2 (IL-2) es una sustancia que el cuerpo produce naturalmente para controlar la funcin y el crecimiento de distintos tipos de clulas. Algunas de estas clulas crean mensajes qumicos (citocinas). Las citocinas ayudan a combatir las infecciones. La IL-2 ayuda al sistema inmunolgico a producir clulas que se encargan de eliminar las clulas infectadas o cancerosas. Las clulas T necesitan la IL-2 para seguirse desarrollando. Sin la IL-2 las clulas T auxiliares (Th) activadas mueren. 24. Se piensa que IL-2, cuando es usado para tratar el cncer, refuerza el mecanismo de defensa natural de nuestro cuerpo y causa que algunas clulas cancerosas sean reconocidas y eliminadas por las clulas del sistema inmune. Los efectos secundarios comunes incluyen sntomas parecidos a la gripe, nusea y vmito, prdida de apetito, cambios en la piel, debilidad, cansancio, y retencin de lquidos. Otras consideraciones importantes son los efectos que IL-2 tiene sobre la funcin de los riones y el corazn. Para monitorear la funcin renal, deben ser realizados antes y durante el tratamiento exmenes de sangre. Los efectos sobre el corazn dependen usualmente en la dosis. Una disminucin en la presin sangunea puede causar mareos o desmayos. Asimismo, se debe avisar a un mdico si el paciente sufre dolor del pecho. Estos efectos secundarios usualmente se calman despus de que el tratamiento haya terminado. 25.

4.3.3. IL-7.
Es una citocina producida por clulas del estroma de la mdula sea. Estimula la linfopoyesis, interviniendo en la diferenciacin de la clula madre de la mdula sea a precursores T y B. 26. La interleucina 7 (IL-7), permite al sistema inmunitario de los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) recuperarse, al evitar que los linfocitos T mueran durante la infeccin. El VIH ataca el sistema de defensa del organismo al ocultarse en las clulas del sistema inmunitario, linfocitos Th. A medida que progresa la enfermedad, estas clulas, e incluso las no infectadas, pasan por un programa de muerte celular que debilita el sistema inmune. La detencin de la apoptosis podra ayudar al sistema inmune a recuperarse. Los cientficos investigaron cmo la IL-7 poda evitar la muerte de los linfocitos T. Para ello, aadieron IL-7 a muestras de sangre de 24 pacientes infectados por el

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virus del sida en varias fases de infeccin y midieron la supervivencia de estos linfocitos. Los investigadores sugieren que la IL-7 podra ser utilizada en combinacin con frmacos antirretrovirales para ayudar a restablecer en los pacientes el sistema inmunitario daado por el VIH. 27.

4.4.AGENTES QUE INHIBEN LAS CLULAS T.

El sistema inmunitario genera de forma aleatoria una gran cantidad de receptores especficos, algunos de los cuales son autorreactivos. Hay datos que indican que las clulas T pueden ejercer un efecto supresivo sobre clulas autorreactivas una vez que han sido activadas. Esto lo puede lograr mediante efectos de citocinas supresoras. Es un mecanismo de segunda lnea. A veces, las clulas T autorreactivas ignoran a su autoantgeno, fenmeno que se produce cuando: a. Las clulas autorreactivas no son capaces de atravesar las barreras endoteliales donde se encuentran las clulas portadoras de autoantgenos. b. Aunque algunas atraviesen dicha barrera, los linfocitos T no pueden ser activados, bien porque la cantidad de autoantgenos sea pequea, los autoantgenos estn en clulas tisulares no compatibles, o porque los linfocitos T detectan que los autoantgenos necesitan colaboracin pare que sean activados completamente. 6. Parece ser que las clulas T autorreactivas, en especial los Th CD4 tienen un papel importante en la iniciacin de la respuesta inflamatoria inmune en pacientes con enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, artritis psorisica y psoriasis. Los linfocitos T CD4 requieren dos seales para que se produzca la respuesta: La unin del antgeno especfico asociado a molculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) clase II con el complejo receptor de clulas T. Una segunda seal de las molculas coestimuladoras. Si la segunda seal no es recibida por las clulas T, se produce Tolerancia o Ignorancia del antgeno y no se produce la respuesta inmune. Dicha accin es el fundamento de los siguientes tratamientos que se muestran a continuacin 28:

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4.4.1. DACLIZUMAB Y BASILIXIMAB.

Daclizumab es un anticuerpo anti-Tac IgG1 humanizado de origen recombinante que acta como antagonista de los receptores de la IL-2. Daclizumab se une con gran especificidad a la subunidad o Tac del complejo receptor IL-2 de alta afinidad (expresado en clulas T activadas) e inhibe la unin y la actividad biolgica de la IL-2. La administracin de daclizumab inhibe la activacin de los linfocitos mediada por la IL-2, una va determinante en la respuesta inmunitaria celular, implicada en el rechazo del aloinjerto. Daclizumab satura el receptor Tac durante aproximadamente 90 das en la mayora de los pacientes, con la pauta posolgica recomendada. Se desarrollaron anticuerpos frente a daclizumab en aproximadamente el 9% de los pacientes tratados con daclizumab en estudios clnicos, sin embargo esto no pareci afectar a la eficacia, la seguridad, la concentracin srica de daclizumab, ni a ningn otro parmetro clnico relevante examinado. 29. Basiliximab es un anticuerpo monoclonal quimrico ratn/humano de subclase IgGlk que posee alta afinidad y especificidad de unin con la cadena del receptor para la IL-2 humano (CD25). Este receptor se expresa en los linfocitos T y se dispone en la membrana de la clula en respuesta al estmulo antignico del linfocito T. Basiliximab bloquea el sitio de unin a IL-2 y con ello inhibe la proliferacin celular mediada por esta citocina. 30. Ambos estn indicados en la prevencin del rechazo de trasplante renal, combinado con inmunosupresores convencionales. El anticuerpo humanizado daclizumab est en ensayos de fase II para el tratamiento de esclerosis mltiple, y se demostr que disminuye la frecuencia de recadas. En otro ensayo en fase II, donde se ha agregado daclizumab al interfern se ha demostrado que puede reducir el nmero de nuevas lesiones y disminuir la actividad de la esclerosis mltiple. Se hace para demostrar la eficacia y seguridad de daclizumab. 31.

4.4.2. ABATACEPT.
Abatacept es una protena de fusin que bloquea la segunda seal necesaria para la activacin de los linfocitos T, se usa solo o en combinacin con otros medicamentos para aliviar el dolor, la inflamacin, la dificultad para realizar actividades diarias y el dao a las articulaciones causado por la artritis reumatoide (una condicin en la que el cuerpo ataca a sus propias articulaciones causando

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dolor, inflamacin y prdida de la funcin) en pacientes que han tomado otros medicamentos para tratar su enfermedad y no han mejorado. Abatacept pertenece a una clase de medicamentos llamados moduladores selectivos de coestimulacin (inmunomoduladores). Funciona al bloquear la actividad de los linfocitos T, que causa inflamacin y dao en las articulaciones de las personas que tienen artritis. 32,
33.

4.4.3. AGENTES ANTI-P 40

Otro enfoque para la modulacin de la funcin de los linfocitos T en enfermedades autoinmunes e inflamatorias se dirige a las citocinas relevantes para el desarrollo de ciertos subconjuntos de linfocitos T. La IL-12, una citocina fundamental para el desarrollo de los linfocitos Th1, y la IL-23, una citocina que ayuda a sostener los linfocitos Th17, comparten en comn la subunidad p40. Los agentes que atacan a la subunidad p40, incluidos el MAb humano ustekinumab y ABT874, se podra esperar que atenen los procesos inflamatorios impulsados por linfocitos Th1 y Th17. Estas terapias estn bajo investigacin en una variedad de enfermedades autoinmunes, y ustekinumab recibi la aprobacin regulatoria en varios pases para el tratamiento de la psoriasis. En los pacientes con psoriasis, el tratamiento con ustekinumab induce una mejora sustancial, segn lo medido por el rea de la psoriasis y el ndice de severidad. El grado de mejora parece ser incluso mayor que el logrado con los inhibidores de TNF, que a su vez son muy eficaces en los pacientes con psoriasis. El mismo agente tambin se estudi en pacientes con artritis psorisica y se encontr que tiene alguna eficacia en esta condicin. Curiosamente, la duracin del beneficio clnico despus de unas cuantas inyecciones se prolonga y parece aumentar mucho el perfil farmacocintico de la droga. 6.

4.5.AGENTES QUE INHIBEN LINFOCITOS B.

Se puede pensar por recientes estudios, que los linfocitos B pueden contribuir en la iniciacin y continuacin de la respuesta inmune en varias enfermedades autoinmunes. Los linfocitos B, aparte de poder producir anticuerpos que pueden ser patgenos, como el factor reumatoide, anticuerpos antinucleares, y citocinas proinflamatorias, pueden presentar antgenos a los linfocitos T y contribuir a su activacin. 6.

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4.5.1. INHIBIDOR DE CD20: RITUXIMAB.

El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimrico dirigido frente a la molcula CD 20, que se expresa casi exclusivamente en linfocitos B. Su accin teraputica en la patologa humana se basa en su capacidad de eliminar las clulas que expresan esta molcula de superficie. Aunque diseado inicialmente para el tratamiento de linfomas derivados de linfocitos B, el reconocimiento del importante papel patognico de estas clulas en otras enfermedades no tumorales ha despertado el inters por posibles aplicaciones teraputicas adicionales del rituximab, como es el caso de la artritis reumatoide (AR), se cree que provoca la lisis de los linfocitos B CD20 por mecanismos como: Activacin del complemento. Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Induccin de la apoptosis. La destruccin de linfocitos B puede durar 9 meses o ms tras una sola aplicacin del tratamiento. ste tratamiento ha demostrado mejoras en el curso de la AR, y mediante otros estudios se ha demostrado que puede ser eficaz en otras enfermedades autoinmunes como el Lupus Eritematoso Sistmico, Sndrome de Sjgren, Prpura trombocitopnica idioptica, Polineuropata desmielinizante inflamatoria crnica y vasculitis. Podra pensarse que la inmunodeficiencia provocada por la destruccin de los Linfocitos B provocara un aumento de las infecciones en pacientes con AR o Linfoma No-Hodgkin que estuviesen recibiendo ste tratamiento, pero no fue as, ya que el nivel de Ig srica suele mantenerse estable durante el tratamiento. Al usar rituximab como terapia recurrente o de mantenimiento en el tratamiento de enfermedades autoinmunes puede causar problemas, algunos graves pueden ser neutropenia, reactivacin de la hepatitis B y Leucoencefalopata Multifocal Progresiva (LMP). El papel exacto que juega el rituximab en el desarrollo de LMP se desconoce por su rara incidencia, pero hace resaltar la importancia de la frmaco-vigilancia y los posibles efectos adversos a largo plazo no previstos.

4.5.2. ANTICUERPOS ANTI- IG E: OMALIZUMAB.

El omalizumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado, se desarroll para ayudar al tratamiento del asma. Est dirigido contra la inmunoglobulina E (IgE) para inhibir la respuesta del sistema inmunitario a la
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exposicin de alrgenos. Se une con alta afinidad a la IgE y reduce los niveles de sta Ig libre e inhibe la interaccin con el receptor de IgE. 34.

4.6.AGENTES QUE INHIBEN LA ADHESIN CELULAR, MIGRACIN, O AMBAS.

Los linfocitos T efectores y de memoria (activados) migran a los focos de inflamacin, que a menudo son lugares de entrada de antgenos. La unin de los linfocitos en los sitios especficos se produce por el aumento de la expresin de molculas de adhesin en los linfocitos T, son las integrinas, que aumentan la expresin de sus ligandos en las clulas endoteliales del foco inflamatorio. El linfocito T reconoce mediante su receptor especfico (TCR), al antgeno de la clula presentadora de antgenos (CPA). Esta unin es altamente especfica, pero de baja afinidad y debe ser estabilizada mediante molculas de adhesin. Una de las interacciones ms importantes es mediada por LFA-1, que es una integrina y por sus ligandos ICAM-1, ICAM-2 e ICAM-3 que son inmunoglobulinas. Las molculas de adhesin no slo son sistemas de anclaje, modifican la conducta biolgica de las clulas, as algunas transducen seales intracelulares y son coestimuladoras para la produccin de IL2, para la expresin de antgenos de activacin y la proliferacin de linfocitos despus del reconocimiento antignico. Algunos de los agentes que inhiben la adhesin celular, migracin o ambas son los detallados a continuacin 35, 36:

4.6.1. INHIBIDORES DE LA INTEGRINA: NATALIZUMAB.

Natalizumab es un medicamento conocido como inhibidor de adhesin molecular selectiva. Est indicado como tratamiento modificador de la Esclerosis mltiple remitente- recidivante (EM-RR) en: Pacientes con EM-RR que no hayan respondido al tratamiento con Interfern o Acetato de glatirmero. Los pacientes deben haber tenido al menos una recidiva durante el ao anterior, mientras reciban el tratamiento, y al menos nueve lesiones hiperintensas en T2 o al menos una lesin que capte gadolinio en la resonancia magntica craneal., Pacientes con EM-RR grave de evolucin rpida, definida por dos o ms recidivas incapacitantes en un ao, y con una o ms lesiones que capten contraste un incremento significativo de la carga lesional en T2 en comparacin con una resonancia magntica anterior reciente.

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En EM, las clulas inmunes viajan a travs de la barrera hematoenceflica, provocando inflamacin, destruccin de la vaina de la mielina y eventualmente la muerte de la clula nerviosa. En la enfermedad de Crohn ocurre un proceso similar pero en el tracto gastrointestinal. La adhesin de las molculas a la superficie de las clulas inmunolgicas juega un importante papel en la migracin de estas clulas. Natalizumab se une a molculas de adhesin especficas en la superficie de las clulas inmunes, conocidas como integrina alfa-4. Al unirse a la integrina alfa-4, el frmaco podra inhibir las clulas inmunes de abandonar el flujo sanguneo y evitara la migracin al cerebro o al tejido inflamado del intestino y empeorara las condiciones de la enfermedad. El medicamento fue autorizado por la Comisin Europea el 26 de septiembre de 2006 por un procedimiento centralizado. En el momento de la autorizacin se tena constancia de la asociacin de natalizumab con la Leucoencefalopata Multifocal Progresiva LMP debido a la deteccin de dos casos (uno de ellos mortal) durante los ensayos clnicos en pacientes con esclerosis mltiple que estaban recibiendo tratamiento simultneo con interfern -1a durante ms de dos aos. La LMP, producida tambin por rituximab, es una enfermedad subaguda progresiva del SNC causada por la reactivacin del virus JC, predominantemente en pacientes inmunodeprimidos y que suele provocar una discapacidad grave o la muerte. Hasta finales de julio de 2008 se han descrito dos casos ms de LMP asociada al tratamiento (ninguno ocurri en Espaa). En ellos, natalizumab se administr en monoterapia durante aproximadamente 14 y 17 meses. En ambos casos el diagnstico se confirm basndose en la combinacin de sntomas y signos clnicos, exploracin por resonancia magntica y la deteccin de ADN del virus JC en el lquido cefalorraqudeo (LCR). A ambos pacientes se les realiz plasmafresis para eliminar el natalizumab de la circulacin y ambos estn siendo sometidos a un seguimiento activo para conocer su evolucin. Ante este riego se debe tener en cuenta algunos aspectos como: Si un paciente presenta LMP, hay que suspender permanentemente la administracin de natalizumab. Antes de iniciar el tratamiento con natalizumab se debe disponer de una imagen reciente de resonancia magntica (RM). Durante el tratamiento, debe vigilarse a los pacientes a intervalos regulares para detectar cualquier aparicin o empeoramiento de signos o sntomas neurolgicos que pudieran

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ser indicativos de LMP. Si aparecen nuevos sntomas neurolgicos, deber suspenderse la administracin hasta que se haya descartado una LMP. El mdico deber evaluar al paciente para determinar si los sntomas son indicativos de disfuncin neurolgica y, si es as, si estos sntomas son tpicos de la esclerosis mltiple o posiblemente indicativos de LMP. Si indican LMP, o si existen dudas, deber interrumpirse el tratamiento con natalizumab y debern llevarse a cabo evaluaciones adicionales, tales como exploracin por RM, puncin lumbar para analizar la presencia de ADN del virus JC en el LCR y repeticin de las evaluaciones neurolgicas. Una vez que el mdico haya descartado una LMP, se puede reanudar la administracin de natalizumab. Natalizumab est contraindicado en pacientes con riesgo elevado de infecciones oportunistas, incluidos los pacientes inmunodeprimidos (como los que estn recibiendo tratamientos inmunodepresores o los que presentan inmunodepresin por tratamientos previos, p. ej. mitoxantrona o ciclofosfamida). 37, 38, 39.

4.6.2. INHIBIDORES DE CD11a: EFALIZUMAB.

Fue autorizado en octubre de 2004 mediante un procedimiento centralizado europeo para el tratamiento de psoriasis en placas crnica, moderada o grave en pacientes adultos, en los que ha fracasado la respuesta, o tienen una contraindicacin o intolerancia, a otros tratamientos sistmicos, que incluyen ciclosporina, metotrexato y PUVA (tratamiento con radiaciones ultravioleta). Con la administracin de ste medicamento se han descrito varios casos de LMP, por ello al igual que con el natalizumab, los pacientes deben tener mucho control ya que adicionalmente a la posible aparicin de la LMP, el uso de efalizumab se puede asociar con otras reacciones adversas graves como sndrome de GuillanBarr, sndrome de Millar-Fisher, encefalitis, encefalopata, meningitis, sepsis e infecciones oportunistas en pacientes inmunocomprometidos. Efalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante, producido en clulas de ovario de hmster chino (CHO), modificadas por ingeniera gentica que ha sido autorizado por la EMEA a travs de procedimiento europeo centralizado. Presenta estructura de inmunoglobulina G1 y propiedades inmunomoduladoras. Acta inhibiendo la actividad de los linfocitos T y, especficamente a la subunidad CD-11a del LFA-1 (antgeno 1 asociado a la funcin linfocitaria), que mayoritariamente contribuye a la aparicin de las lesiones psorisicas. Con ello se produce un alivio de los signos y sntomas de la psoriasis, inhibiendo varios estados de la cascada inmunolgica. 29, 40.

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4.7.INMUNOGLOBULINAS.
Los anticuerpos o inmunoglobulinas son un tipo de protenas plasmticas producidas por el sistema inmune ante la presencia de sustancias extraas que pueda ser una amenaza para el organismo: como qumicos, partculas de virus, esporas o toxinas de las bacterias, estas sustancias son los antgenos. Cada anticuerpo es nico y defiende al organismo de un tipo especfico de antgeno. Se encuentran en el suero y otros humores y tejidos del cuerpo. Existen 5 tipos de inmunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG, IgM. 41.

4.7.1. USO TERAPUTICO.

La inmunoglobulina es un hemoderivado, que se prepara mediante concentracin de globulinas, principalmente IgG, extrado de plasma humano. Se dispone como un producto liofilizado y debe mantenerse refrigerado aproximadamente entre 2 C 8 C; la reconstitucin con el diluente (no se debe agitar) as como la infusin intravenosa al paciente, se hace con el producto a temperatura ambiente (si el producto est fro, se debe esperar al menos 20 minutos para su aplicacin). El uso de inmunoglobulina intramuscular es para proteger a los contactos susceptibles frente al virus de la hepatitis A (hepatitis infecciosa), el sarampin y, en menor medida, la rubola, tambin cambi el desarrollo de la enfermedad de inmunodeficiencia humoral. La inmunoglobulina intravenosa ha sido empleada en el tratamiento y la profilaxis de infecciones bacterianas y virales, porque el individuo normal que desarrolla una infeccin invasiva, posee su sistema inmunolgico que puede ser considerado normal; pero tales individuos son casi ciertamente deficientes en factores protectores especficos al agente etiolgico que causa su infeccin. Un medio de reconstituir el sistema inmune de un individuo normal infectado con la infeccin especfica es mediante la administracin pasiva de anticuerpos. La inmunoglobulina intravenosa se prepara del plasma de un gran nmero de donantes (2 000-5 000), y por lo tanto, debe reflejar una amplia experiencia inmunolgica. La inmunoglobulina intravenosa es un agente teraputico de valor para inmunodeficiencias de anticuerpos y ciertos trastornos inmunorreguladores. 42, 43, 44, 45.

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Inmunoglobulina intravenosa en las patologas inmunohematolgicas Trombocitopenia Deficiencia humoral y prpura trombocitopnica autoinmune. Prpura trombocitopnica autoinmune aguda en nios. Prpura trombocitopnica crnica en nios y adultos. Aloinmunizacin despus de transfusiones plaquetarias, trombocitopenia del embarazo y trombocitopenia neonatal. Trombocitopenia inducida por oro. Prpura trombocitopnica. Trombocitopenia en el sndrome hemoltico urmico. Anemia

Anemia hemoltica autoinmune con inmunodeficiencia o sin esta. Anemia hemoltica autoinmune y prpura trombocitopnica autoinmune (sndrome de Evans). Aplasia de la lnea roja. Inmunizacin Rh feto materna.

Neutropenia Neutropenia autoinmune. Aplasia pura de la lnea blanca. Hemofilia A y B Asociadas con anticuerpos al factor VIII y IX. Inmunoglobulina intravenosa para las enfermedades autoinmunes no hematolgicas Miastenia gravis. Polineuropata desmielinizante. Sndrome de Gillain-Barr. Esclerosis mltiple. Lupus eritematoso sistmico. Polimiositis y sndrome de Sjgren. Artritis reumatoide. Diabetes mellitus insulinodependiente. Pnfigo bulloso. Enfermedad ocular relacionada con la tiroides. Uvetis. Inmunoglobulina intravenosa para las enfermedades con caractersticas inmunopatolgicas Sndrome de Kawasaki. Sndrome de fatiga crnica.

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Asma en nios. Artritis reumatoide juvenil. Enfermedad de Crohn. Abortos recurrentes. Enfermedad injerto contra husped. Infeccin con VIH en nios.

Inmunodeficiencias en las cuales la inmunoglobulina humana puede ser de valor Deficiencias de anticuerpos primarias. Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (LX). Inmunodeficiencia comn variable. Inmunodeficiencia con hiper IGM. Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia (algunas veces). Deficiencias subclases IGG + deficiencias de IGA (algunas veces). Deficiencia de anticuerpo con inmunoglobulinas normales. Deficiencias combinadas primarias. Inmunodeficiencia combinada severa (todos los tipos). Otras inmunodeficiencias combinadas con defecto de anticuerpos. Sndrome de Wiskott-Aldrich. Ataxia-telangiectasia. Sndrome linfoproliferativo ligado a X. Inmunodeficiencias de anticuerpos secundarias Infeccin por VIH. Trastornos hematolgicos y oncolgicos (mieloma mltiple, leucemia linfoctica crnica, linfoma y cncer avanzado). Sndrome nefrtico y enteroptico perdedor de protena. Paciente en cuidados intensivos (trauma, shock, ciruga). Prematuridad. Postransplante. Quemaduras.

4.7.2. DOSIS Y REACCIONES ADVERSAS. 4.7.2.1. DOSIS AUTORIZADAS EN LA UNIN EUROPEA

Inmunodeficiencias primarias La principal indicacin de las IgIV es la terapia sustitutiva o de reposicin en pacientes con inmunodeficiencia humoral. Las IgIV estn indicadas tanto en las inmunodeficiencias primarias por dficit de anticuerpos, como en enfermedades que pueden acompaarse por dficit

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especfico de una subclase de anticuerpos con concentracin normal de inmunoglobulinas. La dosificacin depende del grado de metabolizacin y de la inmunodeficiencia y se ajusta individualmente en funcin de la clnica y con el objetivo de alcanzar concentraciones iguales o superiores a 600 mg/dl. Las dosis de mantenimiento efectivas ms habituales estn comprendidas entre 200 y 400 mg/ kg cada mes, siendo la dosis mnima de Ig IV que se debe administrar de 150 mg/kg/mes. Inmunodeficiencias secundarias Leucemia Linfoctica Crnica (LLC) con enfermedad estable e infecciones bacterianas recurrentes. Las dosis de mantenimiento estn comprendidas entre 200 y 400 mg/kg cada mes. Ajustar en funcin de clnica y niveles de IgG3 600 g/dl. Mieloma Mltiple (MM) con enfermedad estable e infecciones bacterianas recurrentes. Las dosis de mantenimiento estn comprendidas entre 200 y 400 mg/kg cada mes. Ajustar en funcin de clnica y niveles de IgG3 600 mg/dl. Trasplante de mdula sea alognico. Profilaxis de infecciones injerto contra husped postTMO (trasplante de mdula sea). En el caso del trasplante autlogo no es necesario el tratamiento con Ig IV (Ig intravenosa). La pauta recomendada es de 500 mg/Kg/semana, empezando una semana antes del TMO y continuando durante tres meses postrasplante. Prpura Trombopnica Idioptica En trminos generales, y considerando su propiedad de incrementar rpidamente el nmero de plaquetas aunque slo sea de manera transitoria, las Ig IV estarn indicadas en las siguientes situaciones: Cuando se desee una correccin urgente de la trombocitopenia (riesgo de hemorragia) por poder agravar la evolucin del caso clnico. En intervenciones quirrgicas. En PTI severa en pacientes inmunodeprimidos o con infeccin, en los que los corticoides o agentes inmunosupresores no pueden ser administrados con seguridad. En pacientes refractarios al tratamiento con corticoides. En embarazadas que desarrollen una PTI severa. Cuando sea necesario retrasar la esplenectoma.

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Las dosis habituales para el tratamiento de la PTI son: 400 mg/Kg/da durante cinco das o 1 g/Kg/da durante dos das. Las dosis adicionales de mantenimiento deben estudiarse en cada caso. Sndrome de Kawasaki Dosis: IGIV 2 g/ Kg en una sola dosis, tan pronto como se confirme el diagnstico + ASPIRINA. Sndrome de Guillain-Barr El tratamiento se suele reservar para aquellos casos en los que la enfermedad sigue progresando. Se inicia dentro de los catorce primeros das de comienzo del cuadro. Dosis: 400 mg/kg/da durante 5 das. 46. Esclerosis mltiple La revisin de ensayos encontr que hay algunas pruebas de que las inmunoglobulinas pueden reducir la tasa de recadas en personas que tienen EM con remisiones. No hay pruebas slidas de que las inmunoglobulinas puedan reducir la progresin de la EM o revertir los daos existentes. Los ensayos estn en curso. 47.

4.7.2.2. REACCIONES ADVERSAS DE LA ADMINISTRACIN DE IGIV

Comunes: 1. Escalofros. 2. Cefaleas. 3. Dolor de espalda. 4. Malestar. 5. Fiebre. 6. Prurito (Picazn). 7. Rash cutneo (Erupcin). 8. Nuseas. 9. Zumbido de odos. 10. Hipotensin o hipertensin. 11. Sobrecarga lquida. Raros: 1. Dolor torcico. 2. Disnea (Dificultad respiratoria). 3. Cefalea migraosa. 4. Meningitis asptica. 5. Fallo renal.

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6. Hepatitis C. Muy raros (casos aislados): 1. Anafilaxia. 2. Artritis. 3. Trombosis. 4. Muerte. 5. Prueba de Coombs directa (deteccin anticuerpos fijados en superficie de eritrocitos). 6. Infeccin fulminante. 7. Crioglobulinemia (Protenas anormales en sangre). 8. Neutropenia 9. Alopecia. 10. Uvetis + vasculitis retiniana (inflamacin ocular y de vasos de la retina). 11. Hepatitis no infecciosa. 12. Hipotermia. 13. Insuficiencia pulmonar. 14. Descamacin. Potencial (no casos informados): 1. Enfermedad Creutzfeldt-Jakob. 2. Infeccin VIH.

4.8.PROGRESOS EN LA INVESTIGACIN SOBRE ESCLEROSIS MLTIPLE.

Las ltimas investigaciones han aportado resultados relacionados con los receptores de los cannabinoides en el tratamiento para el dolor. El estudio que se ha llevado a cabo hace referencia al papel que pueden tener los cannabinoides en algunos pacientes, mejorando el dolor en aquellos casos que no respondan bien a otros tratamientos. Esta novedad abre la posibilidad de paliar no solo el dolor sino otro sntoma muy incmodo para quien sufre esta enfermedad, la rigidez de las piernas. Otro campo en estudio son las clulas madre. La investigacin con clulas madre puede abrir muchas puertas y vas de actuacin en muchas enfermedades que hoy da no tienen solucin, como es el caso de la Esclerosis mltiple. Sin embargo, an es pronto para afirmar que los cambios se producirn en breve. Hay que tener en cuenta que desde que un frmaco empieza a investigarse hasta que consigue xitos como para estar en el mercado, pasan unos 12 aos. As que conseguir que las clulas madre hagan la funcin que se pretende en la esclerosis mltiple no es imposible, pero tampoco es algo inminente porque las

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investigaciones se acaban de iniciar. Adems la esclerosis mltiple es una enfermedad de mucha complejidad porque el sistema inmunolgico se equivoca y destruye unas zonas del cerebro. Reconstruirlas y conseguir que el cerebro no las vuelva a atacar an llevar tiempo. Tambin se investiga sobre Terapias alternativas para tratar algunos sntomas. La oxigenacin hiperbrica es una de las terapias alternativas que se han probado para tratar a pacientes con Esclerosis mltiple. El tratamiento con cmaras de oxgeno hiperbrico ha demostrado ser eficaz para algunos pacientes segn los resultados de diversos estudios. Por lo que respecta a la rigidez de las piernas que se origina tras meses de debilidad en la zona, se estn llevando a cabo sesiones de fisioterapia especfica para evitar esas consecuencias. Este es un proceso en el que entra en juego la mdula espinal, y la rigidez en las piernas acaba siendo algo muy incmodo, irritante y hasta doloroso para el paciente. Por tanto la primera medida a tomar es evitar que un paciente con Esclerosis mltiple llegue a ese nivel, y cuando han degenerado se precisar de esa fisioterapia para paliar las molestias. Tampoco debemos olvidarnos de los zumbidos en los odos tan molestos para cualquier persona y que son tan comunes en los pacientes con esclerosis mltiple. Para tratarlos es muy importante estudiar la causa y buscar el tratamiento que pueda ser eficaz. 48.

4.9. CONTROL ANALTICO DEL NATALIZUMAB EN LA ESCLEROSIS MLTIPLE

Se hace un anlisis de rutina para controlar diferentes parmetros que puedan ser alterados a consecuencia de la inyeccin del tratamiento y puedan ocasionar problemas mayores. El anlisis consiste en los siguientes parmetros: HEMOGRAMA (Se usa un tubo con el tapn color violeta, contiene EDTA como anticoagulante). 2, 49, 50. (Fig.6) Hemates. Recuento de la cantidad en x1012/L. Hemoglobina. Mide la concentracin expresada en g/dl. Hematocrito. Relacin entre el volumen globular eritrocitario y el volumen sanguneo expresado en %. V.C.M. (volumen corpuscular medio). Seala el volumen de cada eritrocito, expresado en femtolitros (fL). H.C.M. (hemoglobina corpuscular media). Indica la hemoglobina contenida en un hemate y se expresa en picogramos.

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C.H.C.M. (concentracin de hemoglobina corpuscular media). Indica la concentracin media de hemoglobina por litro de una masa de hemates medida en g/dl. RDW (ndice de distribucin de glbulos rojos). Constante que se calcula empleando la desviacin estndar y la media, resulta til en la discriminacin inicial entre pacientes con deficiencia de hierro, con microcitosis heterognea y talasemia heterocigota con microcitosis homognea, se expresa en %. Plaquetas. Evala su cantidad, se expresa en x109/L. V.P.M. (volumen plaquetario medio). VPM proporciona informacin sobre el tamao de las plaquetas expresado en fL. Leucocitos. La frmula leucocitaria mide el porcentaje presente de cada tipo de leucocitos en el total de glbulos blancos. Los leucocitos totales se expresa en x109/L, y las subpoblaciones en %. o Neutrfilo. o Linfocitos. o Monocitos. o Eosinfilos. o Basfilos. LUC (clulas linfoblsticas no clasificables). Se expresa en x109/L. Clulas LUC. ste parmetro se expresa en %. M.P.X.I. (ndice de actividad peroxidasa media de la poblacin de neutrfilos). ste parmetro no tiene unidades.

Fig.6. Aparato de hemograma. (Hospital de Antequera)

BIOQUMICA (Se usa un tubo con el tapn color rojo, no contiene anticoagulante, est siliconado). 2, 3.(Fig 7, 8) Los valores bioqumicos sirven sobre todo para evaluar el funcionamiento de algunos rganos que pueden ser afectados por el tratamiento, en la bioqumica se piden los siguientes parmetros:
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Glucosa. Urea. Creatinina. Se expresan en mg/dl cido rico. Sodio- Potasio- Cloro. Se miden en miliequivalentes/L (mEq/L). Calcio. Se miden en mg/dl Fsforo. Hierro. Su medida se expresa en g/dl. Amilasa. Creatinquinasa (CK). Al igual que las dems enzimas se miden en U/L. LDH. Colesterol. HDL - Colesterol. LDL Colesterol (Calculado). Se miden en mg/dl. Triglicridos. GOT (AST) GPT (ALT). Gamma GT (GGT). Medidas en U/L. Fosfatasa alcalina (ALP). Bilirrubina Total. Se mide en mg/dl. Protenas Totales. Medidas en g/dl. Albmina Srica. Cociente Albmina / Globulina. No tiene unidades. Ferritina. Se mide en ng/ml.

Fig.7 Cadena por donde entran los tubos de bioqumica para ser llevados a Dimensin1 o 3 donde se hacen las tcnicas bioqumicas. (Hospital de Antequera)

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Fig. 8. Aparato donde pasan los tubos de bioqumica tras ser repartidos por la cadena, aqu se hacen las tcnicas bioqumicas.(Hospital de Antequera)

HORMONAS (Se usa un tubo con tapn color amarillo, no contiene anticoagulante, sino un gel separador). 51. TSH. Mide la cantidad de hormona de origen hipofisario presente en el suero ya que puede ser alterado originado problemas tiroideos.

Fig.9. Aparato donde se hacen algunas hormonas como la TSH. (Hospital de Antequera)

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