Sunteți pe pagina 1din 24

INFECŢIA HIV

MARCU CRISTIAN

DEFINIŢIE Infecţia HIV este o boală infecto-contagioasă determinată de cele două virusuri ale imunodeficienţei umane (HIV1 şi HIV2; HIV=human immunodeficiency virus), caracterizată printr-o evoluţie de lungă durată pe parcursul căreia are loc degradarea treptată a imunităţii, mai ales a celei celulare. Sindromul de imunodeficienţă dobândită, SIDA (syndrome de l'immunodeficience aquise) sau AIDS (aquired immune deficiency syndrome) reprezintă stadiul final al infecţiei HIV, caracterizat prin imunodepresie accentuată şi manifestările clinice ale acesteia, reprezentate de infecţii oportuniste şi neoplazii.

ETIOLOGIA HIV aparţine familiei Retroviridae, subfamiliei Lentivirinae, genului Lentivirus. Există două tipuri distincte antigenic denumite HIV-1 şi HIV-2. HIV-1 este răspunzător de majoritatea cazurilor de infecţie HIV din întreaga lume, provenind de la unele specii de cimpanzei. HIV-2 a fost descoperit la cazuri de infecţie HIV din Africa de Vest, fiind izolat ulterior în multe zone ale lumii. HIV-2 este mai apropiat filogenetic de virusul imunodeficienţei simiene (SIV) decât de HIV-1, determină o viremie mai redusă, o scădere mai lentă a limfocitelor T-CD4 şi o evoluţie mai lentă a bolii, comparativ cu HIV-1.

Morfologia HIV HIV are o structură icosaedrică (Fig. 1), prezentând numeroase prelungiri externe. Este alcătuit din 3 structuri concentrice: anvelopa, matricea proteică şi capsida virală. Anvelopa virală este stratul extern, alcătuit dintr-o membrană lipidică în care sunt inserate glicoproteinele de suprafaţă, respectiv gp.120 (externă) şi gp.41 (transmembranară). În

stratul lipidic sunt ataşate de obicei unele structuri (inclusiv antigene ale complexului major

de

histocompatibilitate) preluate de la celula gazdă, împreună cu stratul lipidic membranar,

în

momentul detaşării de aceasta a noului virion. Matricea proteică înveleşte capsida virală,

care conţine genomul viral, reprezentat de două molecule de ARN monocatenar, precum şi enzimele virale (revers-transcriptaza, integraza şi proteaza).

Genomul HIV conţine nouă gene care codifică 15 proteine virale. Proteinele structurale sunt codificate de 3 gene: gag ("group antigen gene") codifică proteinele core virale (inclusiv antigenul p.24), pol ("polymerase") codifică revers-transcriptaza, integraza şi proteaza, iar env ("envelope") glicoproteinele gp.120 şi gp.41. Celelalte şase gene, respectiv tat ("transcriptional activator"), rev ("regulator of viral gene expression"), nef ("negative effector"), vif ("viral infectivity factor"), vpr ("viral protein R") şi vpu ("viral protein U"), codifică proteinele implicate în reglarea expresiei genice şi a unor mecanisme patogenetice ale infecţiei HIV.

Clasificarea genetică a HIV-1 Pe baza diferenţelor genetice, HIV-1 este clasificat în prezent în trei grupuri: grupul

M ("major"), răspunzător de cele mai multe infecţii, grupul O ("outlier") relativ rar întâlnit

şi grupul N ("new") implicat doar în câteva cazuri raportate. Grupul M este alcătuit din nouă subtipuri, denumite clade, notate cu A, B, C, D, F, G, H, J şi K, precum şi din alte izolate virale denumite forme circulante recombinante majore (CRF). Aceste subtipuri ale HIV-1 au prevalenţă diferită de la o ţară la alta. Cel mai răspândit la nivel global este subtipul C, pe când subtipul B este predominant în Statele Unite, Europa de Vest, Canada şi Australia. În România predomină subtipul F, dar au fost izolate şi subtipurile A,B,C,D şi E.

EPIDEMIOLOGIE Situaţia actuală a infecţiei HIV Infecţia HIV se manifestă ca o pandemie, fiind raportată în toate ţările lumii. La sfârşitul anului 2008 se înregistrau în lume 33,4 milioane de persoane în viaţă infectate HIV. Numărul de cazuri noi de infecţie HIV descoperite în anul 2008 a fost de 2,7 milioane, iar numărul deceselor prin infecţie HIV în cursul anului 2008 a fost de 2 milioane. În România, la 30 iunie 2009 existau un număr de 9851 de cazuri cu infecţie HIV (inclusiv în stadiul de SIDA) în viaţă, 8857 de cazuri aflate în evidenţă activă, dintre care 7560 de cazuri aflate în tratament.

Sursa de infecţie este exclusiv umană, reprezentată de bolnavii cu infecţie HIV în orice stadiu. Contagiozitatea unui infectat HIV este în general direct proporţională cu sarcina virală HIV.

Modalităţi de transmitere Studiile derulate pe o perioadă de peste 10 ani au identificat cu certitudine doar trei modalităţi de transmitere a infecţiei HIV: prin contact sexual, expunere la sânge şi pe cale verticală (materno-fetală). Transmiterea sexuală este modalitatea predominantă de infectare cu HIV la nivel mondial, fiind răspunzătoare de infectarea a 75 % din cazurile actuale. Ponderea transmiterii prin contacte homosexuale, respectiv heterosexuale, variază în funcţie de distribuţia geografică. Transmiterea sexuală a HIV este influenţată de numărul partenerilor sexuali, de prevalenţa infecţiei HIV în populaţie, precum şi de factori biologici şi comportamentali. Astfel, sexul anal este mai riscant pentru achiziţionarea HIV decât cel vaginal, care este mai riscant decât sexul oral. Riscul transmiterii HIV în cursul unui contact sexual anal receptiv neprotejat este de 0,82 % dacă partenerul este cunoscut a fi infectat cu HIV şi de 0,27 % dacă statusul HIV al partenerului este necunoscut. Riscul infectării HIV în cursul unui contact sexual vaginal este de 0,1 %. Contagiozitatea partenerului sursă influenţează riscul transmiterii sexuale a infecţiei HIV. Concentraţia HIV în spermă este direct proporţională cu sarcina virală plasmatică şi invers proporţională cu numărul limfocitelor CD4, explicând eficienţa net superioară a transmiterii HIV în faza finală a bolii, comparativ cu fazele iniţiale. În general, probabilitatea transmiterii HIV pe cale sexuală este direct proporţională cu viremia plasmatică a partenerului sursă. Prezenţa unor leziuni ale mucoasei genitale sau ano-rectale asociate unor infecţii cu transmitere sexuală (gonoree, infecţii cu Chlamydia sau Herpes simplex tip 2) cresc riscul transmiterii HIV prin contact sexual, mai ales dacă leziunile sunt ulcerative şi/sau însoţite de un răspuns inflamator local intens.

Transmiterea HIV prin expunere la sânge se poate realiza prin administrarea în scop terapeutic a produselor de sânge, prin transplante de organe, prin contact direct sau prin utilizarea unor instrumente contaminate. HIV se transmite frecvent prin sânge sau produse de sânge (concentrate celulare sangvine, plasmă sau factori de coagulare) în condiţiile netestării donatorilor. Testarea serologică a donatorilor pentru HIV-1 şi HIV-2, completată cu detectarea antigenului p24 a scăzut riscul transmiterii HIV prin transfuzii la 1 / 200.000 1 / 2.000.000 pe unitatea de sânge transfuzată. Este posibilă transmiterea HIV prin transplante de organe (ficat, rinichi, inimă, pancreas, os şi posibil tegument), pe când transplantul unor ţesuturi relativ avasculare (corneea) sau pre-procesate nu s-a asociat până în prezent cu transmiterea HIV. Utilizarea de droguri creşte riscul infectării cu HIV, atât prin posibilitatea contaminării cu sânge infectat prin intermediul acelor de seringă utilizate frecvent în comun, cât şi prin modificarea comportamentului sexual. Riscul transmiterii HIV prin injectarea de droguri depinde de durata şi frecvenţa injectărilor, frecvenţa utilizării în comun a acelor de seringă, numărul partenerilor şi prevalenţa infecţiei HIV în populaţie. Riscul transmiterii HIV prin utilizarea unor instrumente potenţial contaminate în cursul unor proceduri percutane (tatuaje, piercing, manichiură, etc) este dependent de prevalenţa infecţiei HIV în populaţie. Contactul tegumentelor sau al mucoaselor intacte cu sânge infectat cu HIV rezultă în transmiterea HIV în mai puţin de 0,1% din cazuri. Prezenţa unor leziuni la nivelul tegumentului sau mucoasei expuse creşte riscul transmiterii HIV. Transmiterea verticală, materno-fetală, a HIV poate apare în perioada intrauterină, intrapartum sau postpartum. Rata transmiterii verticale a HIV, estimată în absenţa terapiei antiretrovirale, variază de la 13 la 40% pentru HIV-1 şi mult mai redusă, de aproximativ 4 % pentru HIV-2. Cel mai important factor de risc al transmiterii verticale a HIV îl reprezintă nivelul viremiei materne. Transmiterea intrauterină a HIV poate avea loc încă de la vârsta gestaţiei de 8 săptămâni, dar nu se cunoaşte riscul infectării în funcţie de trimestrul sarcinii. Intrapartum, transmiterea HIV se realizează prin contactul fătului cu sângele şi/sau secreţiile genitale materne infectate. Naşterea prin cezariană programată la 36 de săptămâni de gestaţie reduce substanţial riscul infectării fetale. Postpartum, transmiterea HIV se realizează prin alăptarea la sân, responsabilă de infectarea a 14-29 % din nou-născuţii proveniţi din mame seropozitive HIV netratate. Aplicarea măsurilor profilactice actuale determină reducerea semnificativă a transmiterii materno-fetale a HIV.

PATOGENEZĂ Infecţia HIV se caracterizează din punct de vedere patogenetic prin inducerea unei imunodepresii progresive, realizată în primul rând prin afectarea limfocitelor T CD 4 care deţin un rol central în reglarea funcţiilor imune. Disfuncţiile imune din infecţia HIV interesează practic toate compartimentele sistemului de apărare adaptativ al organismului, iar mecanismele patogenetice implicate sunt extrem de complexe.

Pătrunderea HIV în organismul gazdă În funcţie de calea de transmitere a infecţiei HIV, virusul poate pătrunde în organismul gazdă direct în circulaţia sangvină sau este depus, prin intermediul unor lichide biologice contaminate, la nivelul unor mucoase. HIV pătrunde direct în circulaţia sangvină a

organismului gazdă, prin intermediul sângelui infectat, în cursul transfuziilor, prin utilizarea unor ace de seringă contaminate, fie accidental, fie în scopul injectării unor droguri, prin lezarea cu obiecte ascuţite contaminate, în cadrul transmiterii materno-fetale, atât intrapartum cât şi perinatal, sau prin contacte sexuale în care se produc traumatisme sângerânde. În aceste situaţii, virusul este rapid eliminat din circulaţie, fiind transportat în splină şi alte ţesuturi limfoide. În cazul în care transmiterea HIV s-a realizat la nivelul mucoaselor, acesta este preluat de către celulele dendritice epidermice (celulele Langerhans) din vagin, rect, uretră sau tractul digestiv superior (în cazul înghiţirii spermei, secreţiilor vaginale sau laptelui matern contaminat). Celulele dendritice par a fi primele celule care se infectează cu HIV, în cursul exercitării funcţiei lor de colectare de la nivelul mucoaselor a antigenelor străine. Acestea reţin virusul pe suprafaţa celulară, îl transportă în ţesuturile limfoide unde îl prezintă limfocitelor T CD4 care se activează prin interacţiunea lor cu celulele dendritice. Ţesuturile limfoide reprezintă sediul principal al infecţiei HIV, cea mai mare parte a replicării virale şi iniţierea principalelor verigi patogenetice având loc la acest nivel.

Ciclul replicativ al HIV Cunoaşterea ciclului replicativ al HIV este utilă în înţelegerea acţiunii medicaţiei specifice, întrucât toate antiretroviralele vizează blocarea replicării virale prin interferarea unor etape ale acesteia. Ataşarea HIV de celulele gazdă – prima etapă a replicării virale – necesită existenţa pe suprafaţa celulară a receptorului major pentru HIV, reprezentat de molecula CD4, dar şi de existenţa unui coreceptor (sau receptor minor). CD4 este o glicoproteină monomerică de 58 kDa, prezentă pe suprafaţa a 60% din limfocitele T, pe precursorii celulelor T din măduvă şi timus, pe monocite, macrofage, eozinofile, celule dendritice, celule microgliale şi, într-o măsură mai redusă, şi pe alte celule. Existenţa unui coreceptor pe suprafaţa celulei gazdă este de asemenea necesară ataşării HIV. Au fost identificate o serie de coreceptori utilizaţi de HIV, cei mai importanţi fiind CCR5 şi CXCR4. În mod normal, aceştia sunt receptori pentru unele chemokine, CCR5 fiind receptorul natural al MIP-1α ("macrophage inhibitory protein"), MIP-1β şi Rantes ("regulated on activation, normal T expressed and secreted"), iar CXCR4 este receptorul natural al SDF-1 ("stromal cell-derived factor"). În funcţie de utilizarea coreceptorilor, tulpinile de HIV se împart în două categorii. Tulpinile care utilizează coreceptorul CCR5 au tropism pentru celulele monocitotropice (tulpini M-tropice), infectând preponderent macrofagele şi monocitele, mai puţin limfocitele T din sângele periferic, fiind incapabile să infecteze limfocitele T imortalizate. Tulpinile care utilizează coreceptorul CXCR4 au tropism pentru limfocitele T (tulpini T-tropice), infectând în primul rând limfocitele T şi mult mai rar macrofagele. Au fost descoperiţi şi alţi coreceptori, utilizaţi de o proporţie mai redusă de tulpini HIV: CCR3, CCR2, CCR8, CCR9, STRL33, Gpr15, Gpr1, APJ şi ChemR23. Dintre aceştia, APJ se pare că este un coreceptor important la nivelul sistemului nervos. Deşi ţintele principale ale HIV sunt limfocitele T-CD4 şi celulele liniei monocitare care exprimă CD4, virtual orice celulă care exprimă molecula CD4 şi un coreceptor pentru HIV poate fi infectată (Tabel 1).

Tabel 1. Celulele umane susceptibile la infectarea cu HIV

Sistemul hematopoetic

Tegument

Limfocite T

Celule Langerhans

Limfocite B

Fibroblaşti

Macrofage

 

Celule natural killer

Intestin

Megacariocite

Celulele enterocromafine

Celule dendritice

 

Promielocite

Altele

Celule stem

Miocard

Epiteliul timic

Celulele tubilor renali

Celule dendritice foliculare

Membrana sinovială

Celule endoteliale ale măduvei hematogene

Hepatocite

 

Endoteliul sinusoid hepatic

Sistemul nervos

Celulele Kuppfer

Celule endoteliale capilare

Fibroblaşti pulmonari

Astrocite

Celule retiniene

Macrofage (microglia)

Celule epiteliale ale colului uterin

Oligodendrocite

Prostata

Celule ganglionare ale plexului coroid

Testicule

Celule gliale

Unele celule tumorale

Ataşarea HIV se realizează prin legarea gp.120 de molecula CD4 de pe suprafaţa celulei ţintă. Legarea determină o modificare conformaţională a gp.120 care facilitează legarea ei şi de coreceptor. Glicoproteina 41 penetrează membrana celulară după care se modifică conformaţional (se "strânge") determinând apropierea şi apoi fuziunea virusului cu celula gazdă. Anvelopa virală rămâne la suprafaţa celulei ţintă, iar capsida virală, conţinând cele două molecule de ARN şi enzimele virale, pătrunde în celulă. Revers-transcripţia este următoarea etapă, esenţială în replicarea virală, prin care, cu ajutorul revers-transcriptazei virale, materialul genetic viral, codificat în ARN viral, este copiat sub formă de ADN dublu catenar, pentru a fi compatibil cu materialul genetic al celulei gazdă. Erorile apărute în cursul revers-transcripţiei nu sunt corectate, determinând apariţia unor mutante virale ce constituie cauza principală a dezvoltării rapide a rezistenţei la terapia specifică a HIV. Integrarea ADN-ului proviral în ADN-ul cromozomial al celulei gazdă are loc sub acţiunea unei alte enzime virale, integraza, după prealabila pătrundere a provirusului în nucleul celular. Transcripţia şi translaţia determină sinteza componentelor virale pe baza informaţiei genetice codificată în ADN proviral inclus în ADN cromozomial al celulei gazdă. Provirusul poate rămâne inactiv transcripţional (latent) sau poate manifesta diverse nivele de expresie genică, până la nivelul producţiei active de virus, în funcţie de prezenţa unor

factori celulari sau virali. Transcripţia ADN proviral se realizează de către ARN polimeraza II a celulei gazdă, ARN-ul mesager rezultat fiind transportat în citoplasmă unde se vor sintetiza proteinele virale. Acestea sunt produse sub forma unui singur lanţ proteic, nefuncţional, fiind necesară intervenţia unei alte enzime virale, proteaza, care scindează lanţul proteic dând naştere proteinelor virale funcţionale. Asamblarea şi înmugurirea. Asamblarea componentelor virale are loc în apropierea membranei celulare, cu participarea proteinelor virale 7 şi 17. După asamblare, particulele virale penetrează membrana celulară ("înmuguresc"), preiau o membrană lipidică de la celula gazdă, împreună cu unele proteine membranare ale celulei gazdă – printre care antigene ale complexului major de histocompatibilitate de clasă I şi II – şi se detaşează de aceasta. Activarea celulară are un rol important în ciclul replicativ al HIV, fiind de asemenea critică în patogeneza infecţiei HIV. Gradul activării metabolice a celulei gazdă influenţează revers-transcripţia ARN proviral, integrarea provirusului în ADN cromozomial celular, precum şi în transcripţia ADN proviral.

Etapele patogenetice ale infecţiei HIV

Infecţia HIV acută este etapa în care, după pătrunderea HIV în organismul gazdă şi transportul acestuia la nivelul ţesuturilor limfoide de către celulele prezentatoare de antigen, replicarea virală – realizată în primul rând la nivelul ţesuturilor limfoide – determină creşterea bruscă a viremiei plasmatice, urmată de diseminarea virală la nivelul altor organe limfoide, sistemului nervos sau altor ţesuturi. Evenimentele care au loc în această etapă sunt determinante pentru evoluţia ulterioară a infecţiei HIV. Aproximativ 50 % din pacienţii recent infectaţi HIV (în ultimele 2-3 săptămâni) prezintă echivalentul clinic al infecţiei HIV acute, denumit sindromul retroviral acut, a cărui simptomatologie este asemănătoare mononucleozei infecţioase. În această etapă patogenetică, replicarea virală este înaltă, reflectată în concentraţia virală crescută, atât în plasmă, cât şi în ţesuturile limfoide. Numărul limfocitelor CD4 scade brusc, uneori la valori de sub 200/mm3, existând posibilitatea apariţiei unor infecţii oportuniste. Apariţia în circulaţia sangvină a limfocitelor citotoxice T-CD8 specifice HIV, capabile să lizeze celulele infectate HIV, determină scăderea replicării HIV şi diminuarea viremiei plasmatice. În evoluţia ulterioară a infecţiei HIV, la câteva luni de la infectare, se realizează o stare de echilibru a replicării HIV şi implicit a viremiei plasmatice, care durează mai mulţi ani, în absenţa unei terapii antivirale. Valoarea viremiei caracteristice acestei stări de echilibru (denumită "set-point") este importantă în predicţia evoluţiei ulterioare a infecţiei HIV.

Anticorpii reactivi la HIV apar în circulaţie după 6-12 săptămâni de la infectare şi la 3-6 săptămâni de la detectarea viremiei plasmatice, fiind detectaţi de obicei după ce nivelul viremiei începe să scadă înspre atingerea nivelului de echilibru. Deşi aceşti anticorpi au activitate neutralizantă împotriva HIV, datorită enormei adaptabilităţi a anvelopei virale,

care determină în acest caz modificarea conformaţiei ei tridimensionale prin schimbarea locaţiilor glicozilării, HIV este capabil să evite neutralizarea mediată de anticorpi.

Infecţia HIV cronică Această etapă patogenetică, care durează în medie 10 ani, având corespondent clinic perioada asimptomatică, se caracterizează prin stabilirea iniţială a unui echilibru relativ între HIV şi organismul gazdă, urmat de deteriorarea lent progresivă a imunităţii şi a mecanismelor de limitare a infecţiei.

Ţesuturile limfoide au un rol esenţial în patogeneza infecţiei HIV, încă din fazele iniţiale ale acesteia. Imediat după pătrunderea HIV în organismul gazdă, acesta este capturat de celulele dendritice şi transportat în ţesutul limfoid. La acest nivel are loc cea mai mare parte a replicării virale, reflectată indirect dar proporţional de viremia plasmatică, utilizată ca o măsură a progresiunii bolii. Ţesutul limfoid suferă modificări funcţionale şi anatomice profunde în infecţia HIV, modificări secundare încercării organismului de-a izola şi limita infecţia prin sechestrarea şi distrugerea HIV la acest nivel. Se produce o profundă activare celulară reflectată prin hiperplazia centrului folicular sau germinal al ganglionilor limfatici, manifestată pe plan clinic prin limfadenopatie generalizată. Celulele dendritice foliculare sechestrează o mare cantitate de virusuri extracelulare prin acoperirea lor cu anticorpi. Virusurile sechestrate sunt utilizate ca sursă a activării celulare, reflectată prin secreţia crescută de citokine proinflamatorii (IL-1β, TNFα şi IL-6). Cantitatea de limfocite din ganglionii limfatici creşte prin proliferare (mai ales în cazul limfocitelor B) şi prin recrutarea din circulaţie (în cazul limfocitelor B, T-CD4 şi T-CD8). Celulele dendritice foliculare formează o reţea de prelungiri celulare care acoperă şi sechestrează limfocitele în centrul germinal al ganglionilor. Sunt sintetizate cantităţi mari de molecule de adeziune intercelulară care contribuie la sechestrarea limfocitelor. Chiar sechestrat, HIV este capabil să infecteze limfocitele T-CD4 recrutate, astfel că mecanismul fiziologic al recrutării limfocitare la nivel ganglionar are în final consecinţe negative. În fazele finale ale infecţiei HIV, arhitectura centrilor germinali ai ganglionilor limfatici se degradează, scăzând eficienţa sechestrării HIV la acest nivel. În ultima etapă are loc o depletare masivă a celulelor dendritice foliculare, urmată de dispariţia reţelei formată de aceste celule iar arhitectura centrilor germinali se distruge complet. Consecinţa este imposibilitatea controlului asupra replicării HIV, urmată de creşterea masivă a viremiei plasmatice, dar şi reducerea eficienţei apărării imune faţă de patogenii oportunişti.

Rezervoarele virale Nivelul replicării HIV depinde de gradul de activare a celulei gazdă. Deşi cea mai mare parte a replicării virale are loc în limfocitele T CD4 activate din ţesuturile limfoide, există o populaţie de limfocite CD4 infectate inactive, aflate în faza G 0 a ciclului celular, în care replicarea HIV este blocată, în faza revers-transcripţiei sau după integrarea ADN-ului proviral. Aceste celule se constituie într-un adevărat rezervor pentru HIV, capabile să-l menţină timp de ani de zile, cu posibilitatea reluării replicării virale. Alte rezervoare potenţiale pentru HIV includ celule ale tractului genito-urinar şi unele populaţii de monocite şi macrofage tisulare, mai ales de la nivelul sistemului nervos şi posibil din rinichi. Latenţa HIV în aceste celule îl protejează de efectele terapiei antivirale specifice, care este activă

doar prin interferarea replicării virale. Ca urmare, eradicarea infecţiei cu HIV nu poate fi realizată cu terapia antiretrovirală actuală.

Deficienţa imună în infecţia HIV Mecanismele disfuncţiilor imune în infecţia HIV sunt extrem de complexe, fiind încă insuficient cunoscute, dar, virtual, orice verigă a sistemului imun poate fi afectată. Limfocitele T-CD4, ţinta principală a HIV, sunt răspunzătoare în cea mai mare măsură de disfuncţiile imune caracteristice infecţiei HIV, constând atât din incapacitarea unor funcţii imune, cât şi dintr-o activare imună dramatică şi susţinută, dar ineficientă, care contribuie la deficitul imun final.

Limfocitele T CD4 Afectarea limfocitelor T-CD4, atât prin scăderea numărului lor cât şi prin alterarea funcţională, reprezintă caracteristica patogenetică a infecţiei HIV şi placa turnantă a celorlalte disfuncţii imune, datorită rolului esenţial al limfocitelor CD4 în reglarea răspunsului imun. Depleţia limfocitelor CD4 are loc, cu rare excepţii, în toate cazurile netratate de infecţie HIV, numărul limfocitelor CD4 circulante fiind utilizat ca o măsură globală a "competenţei imune", oferind de asemenea o predicţie a riscului infecţiilor oportuniste. Scăderea numărului de limfocite CD4 circulante este consecinţa în mai mică

măsură a efectului citopatic direct al HIV, cât altor factori, incluzând sechestrarea acestora

în ţesutul limfoid, accentuarea distrucţiei de către sistemul imun şi diminuarea producţiei.

Alături de citoliza limfocitelor CD4 infectate de către celulele citotoxice imune (în primul rând limfocitele T-CD8 citotoxice), apoptoza contribuie de asemenea la depleţia celulelor CD4. Declanşarea apoptozei limfocitelor CD4 necesită primirea a două semnale celulare. Primul semnal se transmite în momentul legării moleculei CD4 de gp.120, cel de- al doilea fiind transmis limfocitului CD4 prin intermediul receptorului acestuia pentru antigen, proteinele codificate de unele gene virale (inclusiv Env, Tat şi Vpr) putând juca acest rol. Intensitatea apoptozei se corelează cu nivelul general de activare a sistemului imun şi nu cu stadiul infecţiei HIV sau cu nivelul replicării virale.

În perioada infecţiei HIV cronice asimptomatice, numărul limfocitelor T-CD4 este menţinut la valori relativ apropiate de normal (cu o scădere continuă, în medie cu 50

celule/mm3/an) printr-o producţie crescută. În fazele finale ale infecţiei HIV se constată o hipoproducţie medulară, influenţată probabil de nivelul replicării virale (o terapie specifică eficientă ameliorând citopenia periferică) şi de unele infecţii oportuniste (CMV, Mycobacterium avium complex). Rolul timusului în acest proces nu este încă elucidat, dar s-

a constatat creşterea dimensiunilor şi probabil şi funcţiei acestuia, inclusiv la adulţi, în

cazurile cu replicare virală necontrolată, situaţie restabilită sub un tratament specific eficient. Funcţiile limfocitului T-CD4 sunt de asemenea afectate în infecţia HIV. Răspunsul prin replicare este insuficient, iniţial la antigene cunoscute, apoi la alloantigene şi în final la mitogeni. Funcţia de recunoaştere specifică a antigenelor HIV este afectată încă din primele etape ale infecţiei HIV. Alterarea rolului cheie al limfocitelor T-CD4, respectiv de producţie de citokine imunoreglatoare (în special IL-2), afectează negativ multiple segmente ale

răspunsului imun.

Limfocitele T CD8

În general, numărul limfocitelor T-CD8 se menţine la valori normale până în faza finală a infecţiei HIV. Iniţial, numărul lor creşte pe seama celulelor CD8 cu memorie, în particular celule reactive la HIV. Funcţia citolitică a limfocitelor T-CD8 împotriva unor patogeni oportunişti se menţine relativ normală, până în fazele tardive ale infecţiei HIV. Se constată totuşi o scădere progresivă a capacităţii de proliferare ca răspuns la activarea imună, probabil datorită unei stimulări insuficiente, prin intermediul IL-2, de către limfocitele T-CD4.

Limfocitele B şi producţia de anticorpi Similar răspunsului imun celular, şi cel umoral este caracterizat în infecţia HIV prin hiperactivare şi hiporeactivitate. Hiperactivarea se reflectă în hiperglobulinemia policlonală dramatică (din care numai o parte este direcţionată asupra antigenelor HIV), în plasmocitoza medulară, exprimarea în cantităţi crescute a moleculelor activatoare pe suprafaţa limfocitelor B circulante, prezenţa de anticorpi autoreactivi în plasmă şi chiar apariţia unor boli asemănătoare celor autoimune. Pacienţii infectaţi HIV au un risc crescut de dezvoltare a limfoamelor cu celule B, dar nu s-a stabilit o relaţie certă între acest fapt şi hiperactivarea limfocitelor B. Hiporeactivitatea limfocitelor B după stimularea antigenică în vitro, caracteristică pacienţilor infectaţi HIV, explică eşecurile în dezvoltarea unei imunităţi protective după administrarea unor vaccinuri, fiind o consecinţă a alterării funcţiilor limfocitului T-CD4.

Monocitele şi macrofagele Macrofagele tisulare sunt frecvent infectate cu HIV şi, deoarece nu sunt în general distruse în urma infectării, constituie un rezervor pentru HIV, fiind de asemenea sursa unor cantităţi crescute, atât de proteine virale, cât şi de mediatori ai inflamaţiei, reprezentaţi de citokine proinflamatorii (TNF, IL-1, IL-6, IL-10) şi chemokine. Rolurile cheie ale macrofagelor, respectiv de ingerare şi distrugere a germenilor patogeni şi de prezentare a antigenelor acestora limfocitelor T, sunt profund afectate în infecţia HIV. Spre deosebire de macrofagele tisulare, monocitele circulante sunt mai rar infectate cu HIV, principalele lor funcţii – de prezentare a antigenelor şi de diferenţiere – par a fi neafectate semnificativ în infecţia HIV.

Celulele natural-killer Funcţia citolitică a acestor celule împotriva celulelor tumorale şi a celor infectate cu virusuri este afectată în infecţia cu HIV, în parte prin scăderea producţiei de IL-2 de către limfocitele T-CD4, contribuind la creşterea riscului de boli oportuniste în fazele finale ale infecţiei HIV.

Metodele de evaziune imună ale HIV În ciuda unui răspuns imun intens, atât umoral cât mai ales celular, HIV reuşeşte să stabilească o infecţie cronică ce continuă timp de mai mulţi ani, datorită multiplelor mecanisme adaptative de evaziune imună pe care le deţine. Aceste mecanisme sunt datorate în cea mai mare măsură capacităţii HIV de-a produce o mare varietate şi cantitate de mutante virale. Selectarea unor mutante virale permite evitarea controlului infecţiei de către limfocitele T-CD8 citotoxice şi reducerea

drastică a eficienţei anticorpilor neutralizanţi specifici pentru HIV, în urma modificărilor conformaţionale ale anvelopei virale, care maschează locaţiile de legare a anticorpilor. Un alt mecanism de evaziune îl constituie reducerea expresiei moleculelor HLA de clasă I de pe suprafaţa celulelor infectate cu HIV, în urma acţiunii proteinei virale Nef, ceea ce conduce la diminuarea abilităţii limfocitelor T-CD8 citotoxice de-a recunoaşte şi distruge celulele infectate. Deşi în această situaţie celulele NK de obicei sunt capabile de-a induce citoliza celulei infectate, ele nu au o acţiune eficientă în infecţia HIV. Infectarea preferenţială a limfocitelor T-CD4 constituie mecanismul de evaziune imună cel mai important, determinând, prin funcţia de coordonare a acestora, afectarea întregului sistem imun al gazdei. Infectarea unor celule situate în locaţii necontrolate eficient de către sistemul imun (în primul rând sistemul nervos central) şi formarea unui rezervor semnificativ de virus latent în celule inactive (care nu pot fi eliminate de către limfocitele citotoxice) fac imposibilă eradicarea infecţiei HIV.

Infecţia HIV avansată (SIDA) Este etapa finală a infecţiei, caracterizată prin imunodepresie severă (numărul limfocitelor CD 4 fiind sub 200/mm 3 ) şi creşterea masivă a viremiei plasmatice, secundară imposibilităţii controlării replicării HIV şi a sechestrării acestuia, în urma dezorganizării structurii ţesuturilor limfoide. Pe plan clinic, în această etapă apar afecţiunile oportuniste care determină în final decesul bolnavului.

TABLOUL CLINIC

Istoria naturală a infecţiei HIV Reprezintă etapele evolutive ale infecţiei HIV, în absenţa tratamentului specific, ale

căror durate şi manifestări clinice variază relativ larg de la un pacient la altul, în funcţie de

o multitudine de factori, ai gazdei şi/sau virali, care influenţează progresia şi manifestările bolii.

Sindromul retroviral acut se manifestă clinic la 50-70% din persoanele infectate HIV cu 3-6 săptămâni anterior. Tabloul clinic este nespecific fiind asemănător cu un sindrom mononucleozic, cuprinzând: febră, angină, adenopatie, artralgii, mialgii, cefalee, greţuri, vărsături, erupţii cutanate. Mai rar, se manifestă şi prin afectarea sistemului nervos central (la nivelul căruia HIV pătrunde încă din stadiul iniţial al bolii), putând determina: meningită aseptică, encefalită, mielită sau poliradiculonevrită. Viremia înaltă, asociată cu scăderea marcată a numărului limfocitelor T CD 4 fac posibilă uneori apariţia unor infecţii oportuniste. În general, simptomatologia se remite spontan în 1-4 săptămâni, odată cu apariţia răspunsului imun la HIV şi scăderea viremiei plasmatice. Diagnosticul infecţiei HIV în această perioadă se stabileşte rar, manifestările fiind confundate de obicei cu o infecţie virală nespecifică. Suspicionarea unei infecţii HIV acute se bazează pe criteriul epidemiologic, reprezentat de o expunere posibilă la HIV în ultimele 1-2 luni, completat de un tablou clinic compatibil. Diagnosticul definitiv în această situaţie se realizează, din cauza "ferestrei imunologice", prin teste virusologice, respectiv evidenţierea ARN viral sau antigenului p24. Stadiul asimptomatic (de latenţă clinică) urmează sindromului retroviral acut, având

o durată mediană de 10 ani, cu variaţii individuale cuprinse în general între 5-15 ani. În

această perioadă, simptomatologia se rezumă de obicei la adenopatia generalizată persistentă. Nivelul viremiei este scăzut şi relativ constant, iar nivelul limfocitelor T CD 4 se menţine la valori relativ apropiate de normal, dar scade lent cu aprox. 50 celule /mm 3 /an. Stadiul simptomatic timpuriu este caracterizat de un număr de limfocite CD 4 cuprins între 500-200 /mm 3 . În această perioadă pot apare simptome nespecifice (denumite şi constituţionale) care atrag atenţia asupra unei infecţii HIV: febră persistentă, cu durata de peste o lună, fără cauze aparente; diaree cu durata de peste o lună; scădere nejustificată în greutate de peste 10 %. De asemenea, în funcţie de nivelul limfocitelor CD 4 , pot apare infecţii oportuniste minore: candidoze, leucoplazia păroasă a limbii, herpes zoster, moluscum contagiosum, etc. Stadiul simptomatic tardiv (SIDA) este caracterizat printr-un nivel al limfocitelor CD 4 în general de sub 200/mm 3 . Se caracterizează prin apariţia infecţiilor oportuniste majore şi a neoplaziilor care duc în final la deces.

Afecţiunile asociate infecţiei HIV Se clasifică în două categorii: afecţiunile datorate implicării directe a HIV şi afecţiunile oportuniste, datorate imunodepresiei, care cuprind infecţiile oportuniste şi neoplaziile. Dintre afecţiunile datorate implicării nemijlocite a HIV, unele apar în cursul infecţiei retrovirale acute (meningita, encefalita, poliradiculonevrita), altele fiind caracteristice stadiului final al bolii, incidenţa şi severitatea lor fiind influenţate de gradul imunodepresiei (encefalopatia HIV, mielita HIV, supresia medulară, cardiomiopatia HIV, nefropatia HIV, artropatia HIV). Afecţiunile oportuniste, reprezentate de infecţiile oportuniste şi neoplazii, caracterizează stadiul final (SIDA) al infecţiei HIV, în majoritatea cazurilor determinând decesul unei persoane seropozitive HIV. În categoria infecţiilor oportuniste asociate infecţiei HIV au fost incluse atât infecţii oportuniste propriu-zise, care sunt condiţionate de existenţa unei imunodepresii accentuate, neafectând persoanele imunocompetente (cuprinzând infecţiile cu Pneumocystis jirovecii, micobacteriile atipice, virusul JC, Cryptococcus neoformans, Cryptosporidium parvum, etc), cât şi infecţii care apar şi la imunocompetenţi (tuberculoza, toxoplasmoza, infecţiile cu virusurile herpetice, infecţii bacteriene diverse), dar care la seropozitivii HIV se manifestă diferit, de obicei mult mai grav, persistent, recidivant. Recidivarea infecţiilor asociate infecţiei HIV este o problemă frecventă, de aceea, în unele cazuri (retinita CMV, meningita criptococozică, etc), după aplicarea tratamentului specific afecţiunii, se instituie profilaxia secundară pentru prevenirea recidivelor. Riscul declanşării unor anumite afecţiuni oportuniste în condiţii de imunodepresie severă a condus la indicarea profilaxiei primare în aceste cazuri, realizată prin administrarea unor agenţi antimicrobieni specifici, atât timp cât se menţine riscul reprezentat de imunodepresie. Deşi tratamentul infecţiei HIV s-a aplicat începând din anul 1986, când a fost descoperit efectul antiretroviral al zidovudinei, abia din anul 1996 acesta a devenit realmente eficient (HAART=highly active antiretroviral therapy). Terapia HAART, prin inducerea reconstrucţiei imune (creşterea numărului limfocitelor T-CD 4 şi ameliorarea funcţiilor imune), a condus la scăderea drastică a incidenţei infecţiilor oportuniste. Mai mult, în cazul unor afecţiuni considerate anterior incurabile şi rapid progresive spre deces (leucoencefalopatia multifocală progresivă, encefalopatia HIV, etc) terapia HAART s-a dovedit a fi singura eficientă.

Infecţiile oportuniste

Infecţii cu protozoare Toxoplasmoza este în marea majoritate a cazurilor expresia reactivării unei infecţii latente, când numărul CD 4 scade sub 200/mm 3 . Encefalita toxoplasmozică este cea mai frecventă cauză de infecţie focală a sistemului nervos central la un bolnav cu infecţie HIV, manifestându-se prin abcese cerebrale de obicei multiple, care determină o mare varietate de semne neurologice, în cadrul unui tablou clinic relativ nespecific, instalat insidios. Alte manifestări ale toxoplasmozei: pneumonie interstiţială trenantă, pleurezie, retino-coroidită necrotizantă, miocardită, panhipopituitarism, diabet insipid, sindrom de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic, orhită, ascită, diaree, insuficienţă hepatică acută, pancreatită acută, cistită hemoragică, erupţie eritemato-papuloasă diseminată. Tratamentul toxoplasmozei cerebrale durează 3-6 săptămâni, de elecţie fiind asocierea pirimetaminei cu sulfadiazina şi acidul folic, urmat de profilaxia secundară cu aceleaşi preparate. Profilaxia primară cu trimetoprim/sulfametoxazol (TMP-SMX) a toxoplasmozei se aplică în prezenţa IgG-anti- toxoplasma pozitive şi a unui număr de CD 4 de sub 200/mm 3 . Criptosporidioza, determinată de Cryptosporidium parvum, determină de obicei diaree (acută, trenantă sau cronică), colecistită, pancreatită, pneumonie. Tratamentul specific (paromomicină) este mai puţin eficient decât reconstrucţia imună sub HAART. Isosporidioza, produsă de Isospora belli, este o cauză importantă de diaree trenantă, severă, la bolnavii cu SIDA din Africa, America Centrală şi de Sud. Se tratează cu TMP- SMX, necesitând aplicarea profilaxiei secundare. Ciclosporidioza este o cauză de diaree trenantă severă, necesitând tratament cu TMP-SMX. Microsporidioza determină de obicei diaree cronică însoţită de scădere ponderală, iar uneori keratoconjunctivită, hepatită, sinuzită, colangită, infecţii renale, genitale sau boală diseminată.

Infecţii fungice Infecţia cu Pneumocystis jirovecii (carinii) este frecventă la pacienţii seropozitivi HIV cu imunodepresie severă (CD 4 <200/mm 3 ), manifestându-se de obicei prin pneumonie interstiţială ce evoluează frecvent cu insuficienţă respiratorie severă. Mai rar poate determina: polipoză a urechii externe, mastoidită, coroidită, vasculită necrozantă asemănătoare bolii Buerger, hipoplazie medulară, limfadenopatie hilară sau mediastinală, pancitopenie, tiroidită, hepatită, ocluzie intestinală, etc. Tratamentul de elecţie constă în administrarea trimetoprim-sulfametoxazolului (TMP-SMX), 21 de zile. Profilaxia primară a infecţiei, cu TMP-SMX, se aplică tuturor bolnavilor cu un număr de CD4 de sub 200/mm 3 . Candidoza este cea mai frecventă infecţie fungică a pacientului seropozitiv HIV, ale cărei manifestări depind de gradul imunodepresiei. În stadiile iniţiale ale infecţiei HIV determină afectări locale, mucoase (stomatite, faringite, vaginite), iar în stadiile avansate (CD 4 < 100/mm 3 ) esofagită, afectare respiratorie (traheite, bronşite, pneumonii), fungemie. Tratamentul antifungic depinde de localizarea infecţiei şi de gradul imunodepresiei, în cazurile grave necesitând efectuarea fungigramei. Cea mai eficientă profilaxie este reconstrucţia imună.

a

meningitei la bolnavii cu SIDA, mai rar fiind cauza unei leziuni focale cerebrale (criptococomul). Afectarea pulmonară se manifestă printr-o pneumonie alveolară sau interstiţială, pleurezie sau adenopatie hilară şi mediastinală. Infecţia diseminată este frecventă, pacienţii cu meningită având de regulă şi hemoculturi pozitive. Manifestări mai rare includ: erupţii cutanate asemănătoare cu Molluscum contagiosum, infecţii articulare, oculare, suprarenale, gastro-intestinale, renale, hepatită, pancreatită, prostatită. Tratamentul de elecţie al meningitei criptococozice constă în administrarea timp de 14 zile de amfotericină B şi flucitozină, urmată de un tratament cu fluconazol timp de 8 săptămâni, apoi instituirea profilaxiei secundare cu fluconazol. Nu se recomandă profilaxie primară. Histoplasmoza (produsă de Histoplasma capsulatum), determină un tablou clinic dependent de gradul imunodepresiei. Forma localizată se poate manifesta prin: meningită, encefalită, diaree, dureri abdominale, obstrucţie sau perforaţie intestinală, peritonită, erupţii cutanate variate, pericardită, pancreatită, retinită, prostatită. Histoplasmoza diseminată (de obicei CD4<200/mm 3 ) evoluează cu scădere ponderală, hepatomegalie, adenopatie, meningită sau leziune cerebrală focală, ulceraţii orale şi intestinale, pneumonie. Tratamentul, cu amfotericină B sau itraconazol, este urmat de profilaxia secundară cu itraconazol. Coccidioidomicoza (determinată de Coccidioides immitis) afectează bolnavii cu imunodepresie severă (CD 4 <50/mm 3 ) manifestându-se de obicei prin pneumonie trenantă, meningită, mai rar prin afectare cutanată, ganglionară, hepatică sau osteo-articulară. Tratamentul antifungic depinde de gravitatea şi localizarea infecţiei, fiind urmat de profilaxia secundară cu fluconazol sau itraconazol.

Criptococoza

(determinată de

Cryptococcus neoformans)

este

cauza

majoră

Infecţii virale Infecţia cu citomegalovirus (CMV) reprezintă de obicei reactivarea unei infecţii latente, în condiţiile unei imunodepresii severe (CD 4 <50/mm 3 ). Retinita CMV determină cecitate, în absenţa durerii sau fotofobiei, prin necroză retiniană urmată de cicatrizare şi uneori dezlipire de retină. Frecvent CMV este cauză de esofagită, colită (cu posibilitatea complicării prin hemoragii masive sau perforaţii intestinale), pancreatită, pneumonie interstiţială, encefalită, mielită şi mai rar hepatită. Tratamentul de elecţie îl reprezintă ganciclovirul, urmat de profilaxie secundară cu ganciclovir oral. Infecţia cu virusurile Herpes simplex pot determina leziuni recurente muco-cutanate (oro-labiale, genitale sau perianale), proctită, esofagită, panariţiu recurent, retinită necrozantă, encefalită, mai rar (în cazul unei infecţii diseminate) hepatită, pneumonie, meningită sau mielită. Tratamentul de elecţie este aciclovirul. Tulpinile rezistente la aciclovir se tratează cu cidofovir sau foscarnet. Infecţia cu virusul Epstein-Barr (VEB) se poate manifesta sub forma mononucleozei infecţioase, leucoplaziei păroase a limbii, sau, în condiţiile unei imunodepresii severe (CD 4 <200/mm 3 ) poate determina limfoame sistemice non-Hodgkin sau limfom primar al sistemului nervos central. In vitro, VEB este sensibil la foscarnet, ganciclovir şi penciclovir, dar infecţia nu necesită de regulă tratament specific. Limfoamele determinate de VEB necesită tratament oncologic, nu antiviral. Infecţia cu virusul varicelo-zosterian (VVZ) se manifestă în funcţie de gradul imunodepresiei sub forma varicelei (cu diverse grade de severitate), herpesului zoster (adesea extins pe mai multe dermatomere, rar diseminat sistemic), leziuni cutanate atipice,

retinită necrozantă, precum şi afectarea sistemului nervos central (sub forma meningitei, encefalitei, mielitei, poliradiculonevritei, vasculitei cerebrale) fie în cursul evoluţiei unei varicele sau herpes zoster, fie la săptămâni sau luni după un episod de herpes zoster, sau chiar în absenţa unei manifestări cutanate caracteristice VVZ. Tratamentul de elecţie este reprezentat de aciclovir, iar în cazul tulpinilor rezistente la acesta, de foscarnet sau cidofovir. Infecţia cu virusul herpetic uman 8 (HHV-8) se asociază cu sarcomul Kaposi şi cu limfoame ale organelor cavitare, neavând un tratament specific. Infecţia cu virusul herpetic uman 6 (HHV-6), agentul cauzal al roseolei infantum, este un virus cu tropism pentru limfocitele T, determinând accentuarea replicării HIV. Leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) este o boală produsă în urma infecţiei oportuniste cu virusul JC, aparţinând familiei Papovaviridae, genul Polioma, virus ADN uman ubicuitar, cu tropism pentru oligodendrocite. Virusul determină, în condiţii de imunodepresie severă, focare de demielinizare în substanţa albă subcorticală, fără semne de inflamaţie. Tabloul clinic este extrem de polimorf, fiind caracterizat prin deficite neurologice focale variate (deficite motorii şi vizuale, dizartrie, disfuncţii cognitive, convulsii, etc), dezvoltate în absenţa febrei sau a alterării stării de cunoştinţă. Nu există un tratament specific eficient, dar reconstrucţia imună sub HAART determină stoparea evoluţiei bolii şi un prognostic mult mai favorabil ca în trecut când LMP era o boală rapid fatală.

Infecţii bacteriene Infecţiile bacteriene reprezintă o cauză majoră de deces în SIDA. Manifestările cele mai frecvente ale infecţiilor bacteriene sunt reprezentate de gastroenterite, infecţii de tract respirator şi sepsis. În general, pacientul infectat HIV are o susceptibilitate crescută faţă de toate infecţiile bacteriene, în special faţă de cele încapsulate, prezentând, de asemenea, un risc crescut pentru evoluţia spre sepsis a unei infecţii bacteriene. În general, bacteriile care determină cele mai grave infecţii la pacientul infectat HIV sunt: pneumococul, stafilococul auriu, Salmonella spp, Campylobacter spp şi Pseudomonas spp. Tuberculoza la pacienţii cu infecţie HIV poate fi datorată atât primoinfecţiei cât şi reactivării unei infecţii latente. Tuberculoza poate debuta în orice stadiu al infecţiei HIV, de obicei la un grad de imunodepresie mai redus decât în cazul altor infecţii oportuniste, în medie, numărul limfocitelor T CD 4 fiind cuprins între 150-350 /mm 3 în momentul diagnosticării tuberculozei. Gradul imunodepresiei imprimă însă amploarea şi severitatea tuberculozei. Riscul de tuberculoză este considerat a fi de 25-30 de ori mai mare la infectaţii HIV decât la populaţia generală, justificând indicarea testării HIV la orice pacient cu tuberculoză nou diagnosticată şi, de asemenea, evaluarea periodică a pacienţilor infectaţi HIV pentru detectarea unei infecţii tuberculoase. Manifestările clinice sunt în general similare cu ale pacienţilor seronegativi HIV, dar incidenţa localizărilor extrapulmonare ale tuberculozei este mult crescută, în paralel cu gradul imunodepresiei pe fondul căreia evoluează, afectând în medie 30-60% din cazuri. Metodele diagnostice sunt în general similare cu cele utilizate la bolnavii seronegativi HIV, cu unele particularităţi. Astfel, intradermoreacţia la ppd, influenţată profund de gradul imunodepresiei, se consideră pozitivă la un diametru de peste 5 mm, dar un test negativ nu exclude tuberculoza. De asemenea, un frotiu pozitiv pentru bacili acido-alcoolo-rezistenţi poate indica, pe lângă posibilitatea tuberculozei, şi cea a unei infecţii cu micobacterii atipice, dacă imunodepresia

pacientului este avansată. Tratamentul tuberculostatic este în general similar cu cel al pacienţilor seronegativi HIV, cu precizarea că rifampicina nu poate fi administrată la un pacient tratat cu un inhibitor de protează. În acestă situaţie, dacă nu este posibilă modificarea schemei de terapie antiretrovirală pentru a nu conţine un inhibitor de protează (situaţie de preferat deoarece tratamentul tuberculozei conţinând şi rifampicină este mai eficient), se înlocuieşte rifampicina cu rifabutina, care nu interacţionează cu inhibitorii de protează. Durata tratamentului tuberculozei este în general de 6-9 luni, uneori mai prelungită, în funcţie de schema terapeutică aleasă şi de evoluţie. Infecţiile cu micobacterii atipice afectează pacientul cu infecţie HIV în stadiul final, numărul limfocitelor CD 4 fiind în general de sub 100/mm 3 , mai ales dacă este prezentă şi o altă infecţie oportunistă (frecvent CMV) concomitent. Spre deosebire de M. tuberculosis, micobacteriile atipice sunt germeni oportunişti, larg răspândiţi în natură. Speciile cele mai implicate în infecţiile seropozitivilor HIV sunt: Mycobacterium avium complex (asocierea M. avium şi M. intercellulare), M. kansasii, M. xenopi, M. chelonae, etc. Micobacteriile atipice se transmit de obicei pe cale respiratorie sau digestivă şi determină un tablou clinic dependent de gradul imunodepresiei gazdei. Pacienţii cu un număr de limfocite CD 4 de peste 50/mm 3 prezintă de obicei o infecţie localizată, manifestată prin limfadenită, mai ales cervicală sau supraclaviculară, pneumonie, diaree, meningită, osteomielită, pericardită sau abcese cutanate. În condiţiile unei imunodepresii severe (CD 4 <50/mm 3 ), infecţia devine generalizată, cu afectare organică multiplă, micobacteriile atipice putând fi izolate din sânge, măduva osoasă, splină, ficat, plămâni şi în general din orice organ bine vascularizat. Cu unele variaţii dependente de specie, micobacteriile atipice sunt sensibile la claritromicină, azitromicină, rifampicină, izoniazidă, etambutol, fluorochinolone, amikacină. Tratamentul cuprinde cel puţin doi agenţi antimicrobieni, în cazul infecţiei cu Mycobacterium avium complex preferându-se claritromicina şi etambutolul, la care se adaugă un al treilea antibiotic dacă numărul CD 4 este de sub 50/mm 3 , fie rifabutin, amikacină, ciprofloxacină sau levofloxacină. Tratamentul se menţine atât timp cât numărul limfocitelor CD 4 rămâne sub 100/mm 3 , fiind continuat apoi cu profilaxia secundară. Profilaxia primară a micobacteriozelor atipice se realizează cu claritromicină sau azitromicină, fiind recomandată seropozitivilor HIV cu număr de limfocite CD 4 de sub 50/mm 3 . Angiomatoza bacilară, determinată de Bartonella spp. afectează frecvent pacienţii infectaţi HIV, care pot achiziţiona infecţia şi în absenţa zgârieturilor sau muşcăturilor de pisică, posibil prin contact direct, germenii fiind răspândiţi şi în sol. Manifestările clinice includ: leziuni cutanate diverse (cel mai frecvent papule roşii-violacee), leziuni osteolitice, noduli eritematoşi la nivelul mucoaselor, pancitopenie, abcese, chiste hemoragice sau necroze la nivel hepatic sau splenic, meningită, bacteriemie, endocardită. Tratamentul se realizează cu eritromicină (de elecţie) sau doxiciclină, azitromicină, având o durată de cel puţin 3 luni.

Afecţiunile tumorale La pacientul infectat HIV riscul dezvoltării, atât a neoplaziilor, cât şi a afecţiunilor premaligne, este mult crescută, proporţional cu gradul imunodepresiei. Sarcomul Kaposi este un neoplasm multicentric alcătuit din noduli vasculari multipli ce poate afecta tegumentul, mucoasele şi viscerele. Infecţia cu virusul herpetic uman 8 (HHV-8), care afectează aproape exclusiv homosexualii bărbaţi, este implicată în

patogeneza sarcomului Kaposi, HHV-8 fiind considerat cofactor al declanşării neoplasmului. Sarcomul Kaposi apare în orice stadiu al infecţiei HIV şi este rar invaziv, bolnavii decedând de obicei prin alte afecţiuni oportuniste. Tabloul clinic este extrem de variat, constând din prezenţa unor noduli roşii la nivelul tegumentului (preferenţial în zonele expuse la soare sau traumatizate anterior), mucoaselor, ganglionilor limfatici şi, practic, oricărui organ (tractul gastro-intestinal, pulmonar, ficat, etc), complicându-se frecvent cu hemoragii, obstrucţii (ileus, icter obstructiv,etc). Diagnosticul este histo-patologic, iar terapia antitumorală constă din chimioterapie şi, în cazul afectării pulmonare, radioterapie, un efect favorabil avându-l reconstrucţia imună sub HAART. Tratamentul actual nu determină vindecarea sarcomului Kaposi, obiectivul terapiei fiind reducerea simptomatologiei şi progresiei bolii. Limfoamele sistemice non-Hodgkin au o incidenţă de 120 de ori mai mare la pacienţii cu infecţie HIV netrataţi decât în populaţia generală, survenind pe fondul unei imunodepresii severe (CD 4 <200/mm 3 ). Aceste limfoame sunt entităţi heterogene cu rată variabilă de replicare, 70 % fiind limfoame cu celule B, iar 30 % cu celule T. Virusul Ebstein-Barr este implicat în oncogeneză fiind prezent la aproximativ 40 % din cazuri. Simptomatologia este foarte variată, orice organ putând fi afectat, 80 % din cazuri având localizare extraganglionară: sistemul nervos central (30 % din cazuri), tractul gastro- intestinal (25 %), măduva osoasă (20 %), ficat, plămâni, etc. Diagnosticul este histo- patologic, iar tratamentul constă în aplicarea chimioterapiei, în funcţie de numărul limfocitelor CD 4 . Limfomul primar al sistemului nervos central debutează în condiţiile unie imunodepresii severe (la majoritatea pacienţilor numărul limfocitelor CD 4 este de sub 50/mm 3 ), implicarea virusului Epstein-Barr fiind dovedită şi prin prezenţa sa în toate cazurile. Afectarea cerebrală este predominantă, sub forma unei formaţiuni focale de obicei unice, determinând un tablou neurologic dependent de localizare: iniţial confuzie, letargie şi afectarea memoriei, ulterior putând apare hemipareza, afazia, convulsiile, parezele de nervi cranieni şi cefaleea. Diagnosticul diferenţial se stabileşte în primul rând cu toxoplasmoza cerebrală, fiind uneori extrem de dificil, imagistica şi identificarea ADN virusului Epstein- Barr în LCR fiind esenţiale pentru diagnostic. Examenul histo-patologic stabileşte diagnosticul definitiv dar necesită biopsie cerebrală, manevră invazivă riscantă, mai ales în unele localizări ale formaţiunii focale. Tratamentul este oncologic, fiind aplicată radioterapia la care se asociază uneori chimioterapia, afecţiunea fiind asociată cu o supravieţuire în medie de 3 luni. Displazia intraepitelială a colului uterin şi anusului, demonstrată pe frotiurile Papanicolau, este asociată cu virusurile Papilloma umane, fiind posibilă evoluţia spre un neoplasm invaziv. Alte tumori. Au fost descrise o multitudine de boli neoplazice la pacienţii cu infecţie HIV, dar nici una nu are o incidenţă mai mare decât în populaţia generală. În schimb, evoluţia este mai severă şi tratamentul mai dificil la seropozitivii HIV.

DIAGNOSTICUL INFECŢIEI HIV

Suspicionarea infecţiei HIV Diagnosticul de laborator este etapa ulterioară stabilirii suspiciunii clinice şi / sau epidemiologice a infecţiei HIV. În general, se suspicionează o infecţie HIV la un pacient care aparţine unei categorii populaţionale cu risc crescut pentru infecţia HIV şi/sau prezintă manifestări clinice sugestive. Persoanele cu risc crescut pentru infecţia HIV sunt:

homosexualii bărbaţi, persoanele cu parteneri sexuali multipli, mai ales în condiţiile practicării actului sexal fără protecţie, utilizatorii de droguri intravenoase, hemofilicii, sugarii născuţi din mame seropozitive HIV. De asemenea, infecţia HIV trebuie suspicionată şi în prezenţa unor manifestări clinice sugestive: adenopatie generalizată; retard staturo- ponderal important; tuberculoză, mai ales extrapulmonară; infecţii bacteriene recidivante şi/sau cu evoluţie gravă; sarcom Kaposi; micoze recidivante sau diseminate, infecţii herpetice diseminate, herpes zoster recidivant sau diseminat; simptomele constituţionale HIV; pneumonia cu Pneumocystis jirovecii (carinii) şi în general orice infecţie oportunistă.

Consilierea pre şi post-testare Legislaţia actuală impune ca testarea HIV să fie consimţită de pacient, confidenţială, precedată de consiliere pre-testare şi urmată de consiliere post-testare. Consilierea este un dialog dinamic între pacient şi consilier (medic, psiholog, asistent social). Consilierea pre- testare are ca scop evaluarea riscului pacientului de-a contracta infecţia HIV prin situaţiile patologice particulare (hemofilia, boli cu transmitere sexuală) şi/sau comportamentele riscante ale acestuia (injectare de droguri, comportament sexual predispozant, etc). De asemenea sunt importante datele privind un abuz sexual sau testări HIV anterioare, insistându-se în acest caz asupra motivelor şi rezultatelor acestor testări. Consilierul va urmări conştientizarea pacientului asupra importanţei cunoaşterii statusului său HIV, întrucât avantajele unui diagnostic precoce sunt reprezentate atât de reducerea riscului transmiterii infecţiei HIV altor persoane, cât şi de evoluţia mai favorabilă a infecţiei HIV datorită monitorizării mai îndelungate, profilaxiei afecţiunilor oportuniste şi instituirii unei terapii specifice într-un moment optim. Consilierea post-testare se realizează după cunoaşterea rezultatului testului HIV. Acesta va fi comunicat pacientului sau reprezentantului legal al acestuia, înmânându-i şi rezultatul scris al testului. În continuare, consilierea va decurge în funcţie de rezultatul testului. În cazul în care testul HIV este negativ, este explicată semnificaţia acestei situaţii, insistând asupra necesităţii de-a repeta testul după 1-3 luni în cazul în care s-a decelat un risc crescut de infectare în ultimele 6 luni. De asemenea, se reia dialogul asupra factorilor de risc evidenţiaţi cu ocazia consilierii pre-testare, discutând riscul de infectare asociat cu fiecare din aceşti factori de risc şi posibilităţile de profilaxie existente. În cazul unui test HIV pozitiv, se explică pacientului această situaţie dându-i informaţii asupra bolii, a managementului actual al acesteia, dar şi a riscului infectării altor persoane şi necesităţii unor măsuri profilactice. Se asigură pacientul asupra confidenţialităţii diagnosticului, sfătuindu-l să fie restrictiv în comunicarea diagnosticului său altor persoane, pentru a nu fi expus discriminărilor. Pacientul trebuie informat asupra obligativităţii sale, conform legii, de a-şi comunica diagnosticul de infecţie HIV personalului medical căruia îi solicită serviciile (cu obligativitatea acestuia de a-i păstra confidenţialitatea) şi partenerului sexual.

Diagnosticul de laborator al infecţiei HIV

Se realizează prin două categorii de teste: serologice şi virusologice.

Testele serologice

Testul standard Testarea serologică standard constă dintr-un test screening reprezentat de cel puţin două teste ELISA (enzyme immunosorbent assay) pozitive, urmat de un test Western-Blot pentru confirmare. Western-Blot detectează anticorpii dezvoltaţi faţă de proteinele HIV-1, incluzând p17, p24, p55, p31, p51, p66, gp41, gp120 şi gp160. Rezultatele testului Western- Blot sunt interpretate ca: negative (nu se detectează prezenţa niciunui tip de anticorpi), pozitive (semnifică prezenţa anticorpilor gp120/160 plus fie gp41, fie p24) sau indeterminate (există reacţii pozitive la unele antigene dar fără întrunirea criteriilor necesare unui test pozitiv). Testele serologice standard (ELISA şi Western-Blot) au o sensibilitate şi specificitate de peste 98%. Rezultatele fals-negative au o frecvenţă redusă (0,3 % într-o populaţie cu prevalenţă înaltă a infecţiei HIV, fiind de sub 0,001 % într-o populaţie cu prevalenţă redusă a infecţiei HIV) şi se datorează: testării în "fereastra imunologică", seroreversiei, agamaglobulinemiei, infectării cu HIV-2 sau cu grupurile N sau O ale HIV-1 sau se datorează erorilor de tehnică sau interpretare. "Fereastra imunologică" este perioada dintre infectarea HIV şi apariţia anticorpilor detectaţi prin testul ELISA, având o durată medie de 10-14 zile. La unii pacienţi durează 3-4 săptămâni, în unele cazuri mai mult, dar, virtual, toţi pacienţii au anticorpi detectabili la 6 luni de la infectare. Seroreversia (pierderea reactivităţii serologice) poate apare rar la pacienţii aflaţi în stadiul final al infecţiei HIV sau la cei cu o perioadă lungă de reconstrucţie imună (creşterea numărului limfocitelor CD4) datorată unei terapii antiretrovirale eficiente. Rezultatele fals-pozitive ale testului ELISA sau Western-Blot pentru HIV apar cu o frecvenţă extrem de redusă, de 47 / 1.000.000, fiind datorate fie prezenţei unor autoanticorpi în cadrul unor boli autoimune, fie în cazul voluntarilor implicaţi în testarea vaccinurilor HIV, fie în cazul erorilor de tehnică. Problema unei reacţii fals-pozitive se pune numai în absenţa factorilor de risc, a nedetectării viremiei plasmatice HIV şi în prezenţa unui număr normal de limfocite T-CD4. Rezultatele indeterminate ale testului Western-Blot sunt semnalate în 4-20 % din cazuri şi se pot datora următoarelor situaţii: testării serologice în cursul seroconversiei sau într-un stadiu avansat al infecţiei HIV; reacţii încrucişate cu anticorpi nespecifici (în unele boli autoimune, limfoame, boli hepatice, scleroză multiplă, imunizări recente); la recipienţi ai unor vaccinuri HIV; infectare cu tulpina O sau cu HIV-2 sau în caz de erori de tehnică.

Teste serologice alternative Imunofluorescenţa indirectă utilizează un trasor fluorescent care obiectivează reacţia imună dintre anticorpii serici ai pacientului şi celulele infectate HIV. Testele rapide oferă avantajul atât al unui rezultat rapid, necesar în situaţii de urgenţă cum este aplicarea profilaxiei post-expunere, cât şi posibilităţii efectuării testelor în afara laboratorului: în cabinete medicale, unităţi mobile, etc. Sensibilitatea şi specificitatea acestor teste este de peste 99 %, dar un test pozitiv necesită confirmare prin Western-Blot. Testele salivare sau urinare sunt teste ELISA adaptate pentru identificarea anticorpilor HIV din salivă, respectiv urină, având avantajul unei colectări mai uşoare şi mai

acceptate de pacient a probei biologice. Sensibilitatea testelor este de 99%, iar specificitatea de peste 94 %. În cazul unui test pozitiv, este necesară confirmarea printr-un test serologic standard. Testarea secreţiilor vaginale pentru detectarea IgG anti-HIV din spermă, cu ajutorul unui test ELISA adaptat, este recomandată pentru victimele violurilor.

Testele virusologice Realizează diagnosticul infecţiei HIV prin evidenţierea unor componente virale în materialul biologic recoltat, în general plasmă. Niciunul din testele virusologice nu are o valoare diagnostică mai mare decât testele serologice standard, dar sunt utile în situaţiile în care testarea serologică oferă rezultate eronate: agamaglobulinemie, infecţia retrovirală acută, perioada ferestrei imunologice sau testarea nou-născuţilor proveniţi din mame seropozitive HIV. Cultivarea şi identificarea HIV având o sensibilitate cuprinsă între 95-100 %, nu este o metodă utilizată în diagnosticul curent, fiind utilizată numai în laboratoarele de cercetare. Evidenţierea antigenului p24, având o sensibilitate cuprinsă între 30-90%, dar o specificitate de 100%, are avantajul unui cost redus, fiind utilizat în trecut ca alternativă la detectarea ARN-HIV. Evidenţierea ADN viral prin reacţia de polimerizare în lanţ (PCR) sau a ARN viral, fie prin PCR, fie prin bDNA (branched chain DNA) sau NASBA (nucleic acid sequence- based amplification) reprezintă metodele curente de diagnostic virusologic, oferind şi cuantificarea viremiei plasmatice în copii/ml.

STADIALIZAREA INFECŢIEI HIV Infecţia HIV se stadializează în prezent, după modificările elaborate de către CDC în anul 2008 în 3 stadii, utilizând criteriile imunologic şi clinic (tabelul 2).

Tabel 2. Criteriile de stadializare a infecţiei HIV