Mise au point clinique

La dpression aggrave t-elle le pronostic des maladies cardiovasculaires?

Pr Jean -Paul Bounhoure* Plusieurs travaux dmontrent que les patients dpressifs, mais considrs comme sains sur le plan cardiaque, ont un risque accru de maladie coronaire avec un taux de dcs par cardiopathie ischmique lev dans les annes qui suivent la dpression. De plus, la survenue d'une dpression au cours d'une cardiopathie semble un facteur de mauvais pronostic. Compte tenu de la forte prvalence des deux entits pathologiques chez le sujet g, le problme est de savoir s'il s'agit d'une relation purement fortuite ou si une inter-raction dltre s'tablit entre les deux syndromes.

es cardiopathies ischmiques et l'insuffisance cardiaque sont des pathologies graves engageant le pronostic vital. Il peut paratre lgitime de penser que de telles affections diminuant la qualit de vie et engendrant une angoisse permanente, provoquent une dpression ractionnelle. Les maladies cardiovasculaires et les dpressions frquentes aprs 60 ans paraissent en effet intimement lies. De plus la survenue d'une dpression au cours d'une cardiopathie semble un facteur de gravit 1, 2, un indicateur majeur d'vnement coronarien grave au cours d'une cardiopathie ischmique ou d'aggravation chez un insuffisant cardiaque : un syndrome dpressif entrane un dsintrt du patient pour sa sant, son hygine de vie, ce qui peut faciliter une mauvaise observance des traitements et entraner une surmortalit. Y a t-il des facteurs biologiques, endocriniens ou gntiques favorisants la prsence de ces deux syndromes chez un mme individu ? La prvalence d'un syndrome dpressif au cours d'une cardiopathie ischmique a t value entre 20 % et 30 %, et peut dpasser ce pourcentage chez les insuffisants cardiaques les plus graves, hospitaliss. La prvalence varie en fonction des modalits du diagnostic de dpression et de l'ge des sujets tudis 3, 4. Les deux affections altrent le mode et la qualit de vie et reprsentent une lourde charge pour la socit.

Aspects cliniques de la dpression

Les syndromes dpressifs, trs polymorphes et quelquefois atypiques, sont trop souvent mconnus et insuffisamment traits. L'insuffisance coronaire est trs rpandue dans le monde occidental et sa prvalence augmente fortement avec le vieillissement. Une qualit de vie mdiocre est trs courante chez les patients les plus gs associant les deux tats pathologiques. Un syndrome dpressif peut tre dtect par des examens psychiatriques systmatiques ou fortuits, un interrogatoire fond sur l'utilisation de techniques spcialises, telles des chelles psychomtriques valides. La dpression passe trop souvent inaperue parce qu'une anxit importante, une tristesse ractionnelle aprs une maladie aussi grave qu'un infarctus ou un angor svre sont considres trop souvent comme des ractions habituelles, juges normales aprs des vnements douloureux et angoissants. Les aspects cliniques les plus courants sont reprsents par des troubles de l'humeur, une tristesse invincible, une morosit brutale, un dsintrt prononc pour la vie, une fatigue chronique. Quelquefois une indiffrence gnrale, une anorexie allant jusqu'au refus de s'alimenter, des troubles du sommeil importants, une lenteur d'idation sont l'expression de la dpression. Des ides suicidaires peuvent apparatre mais c'est plutt une angoisse permanente et un renoncement passif la vie aprs un pisode cardiaque mettant en jeu le pronostic vital qui font dtecter la dpression.

coronaire chez des sujets considrs sains au plan cardiovasculaire aprs avoir fait intervenir, bien sr, des facteurs de correction, tenant compte de la prsence des facteurs de risques classiques (hypertension artrielle, tabagisme, dyslipidmie, diabte, obsit). Des tudes d'observation montrent que les syndromes dpressifs sont des facteurs de risque coronaire dans la population gnrale considre comme saine 5, 6.
q L'tude la plus convaincante pour dmontrer le rle d'une dpression sur le dveloppement d'une cardiopathie ischmique est une tude prospective de trs grande chelle, longitudinale, mene entre 1986 et 2001 5. Elle rsulte de l'analyse globale de 7 tudes portant sur des cohortes de 780 8000 patients suivis en moyenne pendant 11 ans. Quatre furent ralises chez des sujets de plus de 65 ans, trois chez des sujets de moins de 60 ans. Le diagnostic de dpression reposait soit sur des examens psychiatriques systmatiques soit sur des questionnaires spcifiques, valids par des psychiatres. Les conclusions sont claires : une tendance dpressive mme lgre augmente le risque d'insuffisance coronaire et apparat comme un facteur de risque indpendant de cardiopathie ischmique. Pour les auteurs, les rsultats trs dmonstratifs, justifient l'inclusion des syndromes dpressifs dans les facteurs de risque traditionnels. L'interaction entre une dpression et une maladie coronaire persiste de manire statistique aprs des corrections faisant intervenir l'ge, le mode de vie et les facteurs de risque reconnus 6. Le risque relatif (RR) d'infarctus du myocarde chez des patients atteints de syndromes dpressifs ou non, varie de 1,6 (IC: 95 %, RR : 1,03-2,3) 4,5 (IC : 95 % RR : 1,7- 12,4). Ce risque accru d'infarctus du myocarde est constat non seulement chez les patients souffrant d'une dpression grave mais aussi chez des patients atteints de formes mineures du syndrome. q Dans une cohorte de 2832 sujets sans antcdent coronarien ou atteinte pathologique grave connue, 11 % avaient une tendance dpressive, 2 % une dpression svre, 10,8 % une dpression modre. Aprs

Sources :
- *Pr JP Bounhoure, Professeur Emrite Universit Paul Sabatier - CHU de Rangueil Toulouse

Le syndrome dpressif est un facteur de risque coronaire

Plusieurs travaux ont analys l'impact d'un syndrome dpressif sur l'apparition d'une insuffisance

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Le syndrome dpressif facilite le dsintrt des patients lgard de leur tat de sant. Cet tat psychologique conduit une mauvaise compliance des mesures hyginodittiques ou thrapeutiques. Cette mauvaise compliance favoriserait le dveloppement rapide de lathrosclrose coronaire. Par ailleurs, plusieurs anomalies biologiques dont des altrations de la fonction plaquettaire, une ractivit augmente la srotonine joueraient un rle facilitant.

correction faisant intervenir les facteurs de risque vasculaires habituels et des facteurs dmographiques, le risque de dcs par atteinte coronaire est de 1, 6, de 2,1, et 1,9 (IC 95 %, RR : 1,2-3,9). Barefoot et coll. recherchrent la frquence de l'apparition d'une maladie coronaire dans une cohorte de plus de 700 patients dprims et ils confirment l'augmentation du risque de dcs par syndrome coronarien aigu par rapport des patients d'ge comparable, non dprims avec les mmes facteurs de risque 7. Ces faits sont confirms par des tudes prospectives rcentes. Aux Etats Unis, la Precursors Study valua 1190 tudiants de sexe masculin suivis pendant prs de 40 ans. L'incidence de syndromes dpressifs atteint 12 %, les sujets dprims ayant un risque suprieur et significatif d'atteinte coronaire et d'infarctus par rapport aux non dprims Une dpression est un facteur de risque reconnu, indpendant et persistant de mortalit par maladie coronaire pendant plusieurs dcennies 8. La Cardiovascular Health Study tudiant le devenir de 5201 patients au cours d'un suivi de 6 ans, aboutit des conclusions identiques 9. Une tude cas/tmoin rcente, incluse dans l'essai PRIME, (Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction) chez des hommes en bonne sant, recruts Belfast et en France, confirme que la prsence d'un tat dpressif est corrle avec le dveloppement d'une maladie coronaire aprs correction tenant compte des caractristiques dmographiques et des facteurs de risque cardiovasculaire 10.

Une dpression est un indicateur de mauvais pronostic de la maladie coronaire

La dtection d'une insuffisance coronaire, confirme par l'angiographie a souvent un important retentissement psychologique et peut faciliter l'apparition d'un authentique syndrome dpressif. Il est trop souvent considr comme normal par le mdecin et l'entourage familial qu'un sujet dont la vie est menace par une affection grave, sombre dans le dcouragement, une tristesse invincible, une perte d'intrt pour la vie. Une tendance dpressive ne doit pas tre considre comme une raction normale un accident coronarien aigu ou une pathologie cardiaque chronique. Chez les patients atteints d'infarctus, des signes de dpression mineure sont re-

trouvs chez 25 % 40 % des patients et il apparat que leur survenue va retentir sur l'volution. Les risques relatifs d'accident grave ou de dcs vont de 2, 55 5,7 11, 12, 13. Une dpression, indpendamment du statut coronarien et myocardique, est un indicateur majeur de mauvais pronostic. Ces dprims dans les suites d'un syndrome coronarien aigu ont un taux de complications lev avec des r-hospitalisations pour rcidives douloureuses, arythmies, insuffisance cardiaque. Les consultations cardiologiques sont plus frquentes chez les survivants d'un infarctus dprims, les deux affections paraissant interagir et s'aggraver mutuellement: les complications et la mortalit coronaire augmentent avec la prsence de signes dpressifs. Dans plusieurs tudes canadiennes comportant des effectifs importants et un suivi de plusieurs annes, l'apparition d'une dpression aprs un infarctus est associe une forte morbidit et une surmortalit un an 13, 14. Les autres facteurs du pronostic considrs taient la classe d'insuffisance ventriculaire Killip l'hospitalisation, le type d'infarctus avec ou sans onde Q, la fraction d'jection et la prsence d'un tabagisme. Une dpression grave est un facteur pjoratif aussi important qu'une insuffisance cardiaque, une diminution de la fraction d'jection, aprs une ncrose myocardique. Une insuffisance ventriculaire gauche s'installe au cours de l'volution aggravant la dpression et augmentant la mortalit. Les arythmies et les tachycardies ventriculaires pendant un enregistrement holter sont frquentes chez les patients dprims ce qui peut tre un facteur favorisant de dcs. De mme chez les patients oprs par pontage aorto coronarien, une dpression est aussi un facteur favorisant de complications post-opratoires et de rhospitalisations. Comme l'a montr Koenig, les dpressions sont aussi courantes dans l'insuffisance cardiaque chez les sujets gs, leur gravit est corrle au stade volutif de l'insuffisance cardiaque et elles influencent dfavorablement le pronostic 15. Chez les patients ambulatoires, la prvalence des formes frustes, souvent atypiques de syndromes dpressifs varie de 11 % 20 % mais plusieurs tudes rapportent chez les patients hospitaliss donc les plus svrement atteints, des pourcentages plus levs, de l'ordre de 30 % 40 %. Dans une srie personnelle de 125 insuffisants cardiaques, classe II-III, soumis une radaptation dans un tablissement spcialis la sortie de l'hpital, 24,4 % prsentaient un syndrome dpressif. Abramson et coll. ont men une tude pros-

pective chez 4538 sujets gs de plus de 60 ans, hypertendus traits et inclus dans une tude prospective, le Systolic Hypertension Elderly Trial 16. Les auteurs constatent que les sujets dprims avaient par rapport aux non dprims, un risque important d'insuffisance cardiaque au cours d'un suivi prolong de 16 ans. Ce risque persiste aprs avoir fait intervenir des facteurs de correction tenant compte de l'age, du sexe, des antcdents coronariens et mdicaux, du diabte, du niveau tensionnel (RR : 2,82 IC 95 % : 1,74-4,67). Tous les hypertendus sont des sujets haut risque d'insuffisance cardiaque, vu la prsence d'une hypertrophie ventriculaire gauche, mais une dpression accrot ce risque de manire significative, par rapport aux sujets non dprims. Chez un insuffisant cardiaque, un syndrome dpressif est un facteur aggravant associ une surmortalit. Junger et coll. constatrent que la survenue d'une dpression chez un insuffisant cardiaque multiplie par 2 les risques de dcs et par 3 les risques de rechute et de rhospitalisations 17. Dans un tude prospective mene chez 390 patients, 85 d'entre eux ayant une dpression svre ou de moyenne importance, Vaccarino et coll. ont constat une relation significative entre la gravit du syndrome dpressif et l'volution de la dfaillance cardiaque 18. On s'interroge encore sur les raisons de cette association pathologique et les causes de ses consquences dltres. Plusieurs facteurs ont t voqus :
q Un syndrome dpressif, cause de son retentissement sur le mode de vie facilite le dsintrt des patients l'gard de leur tat de sant, joue un rle favorisant dans la gense et l'volution d'une cardiopathie ischmique ou d'une dysfonction ventriculaire. Une dpression, un dcouragement l'gard de l'avenir sont associs pour un patient dprim, conscient de sa fin prochaine, un mpris non dissimul de l'hygine de vie. Cet tat psychologique l'incite une mauvaise acceptation des mesures hygino -dittiques ou thrapeutiques recommandes pour la prvention primaire ou secondaire de l'athrosclrose coronaire. Cette mauvaise compliance aux prescriptions mdicales, aux conseils dittiques peut faciliter l'installation et le dveloppement rapide de l'athrosclrose coronaire. Les recommandations habituelles, l'arrt du tabac, une bonne compliance au traitement d'un diabte, d'une hypertension ou d'une dyslipidmie, sont mal

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 Hygine
de vie observance

DPRESSION

Facteurs gntiques influenant le transport de la srotonine

Tryptophane

Try.-hydroxylase 5-HTP 5-HTP dcarboxylase Ca++ Srotonine

MAO A 5-HIAA Recapture Srotonine

Anomalies biologiques

Altration de la fonction plaquettaire

Effets secondaires des antidpresseurs tricycliques

Homocystine CRP Inflammation Thrombogense

CARDIOPATHIES

Dysfonction endothliale

acceptes et rarement suivies par les patients souffrant d'un syndrome dpressif mme mineur 10. Il n'est pas impossible qu'un mauvais suivi des recommandations mdicales, des stratgies thrapeutiques comportant des traitements complexes avec de multiples prises mdicamenteuses, puisse expliquer aprs un infarctus du myocarde ou une insuffisance cardiaque, le potentiel volutif de cette association pathologique.
q Diverses anomalies biologiques dtectes dans les syndromes dpressifs pourraient jouer un rle facilitant : - Chez les dprims on a constat des altrations de la fonction plaquettaire, des augmentations de la thromboglobuline et du facteur plaquettaire 4, une ractivit augmente la srotonine et diminue l'adnosine diphosphate. Les altrations importantes de la fonction plaquettaire facilitent l'activation, l'agrgation et les accidents thrombotiques 19. Les dpressions sont associes une augmentation de la den-

sit des rcepteurs 5- HT2A la srotonine, des concentrations de fibrinogne leves. Empana et col, dans une tude effectue chez des patients recruts Belfast et en France, ont recherch si les marqueurs sriques de l'inflammation taient augments chez ces patients. Ces auteurs ont mis en vidence une augmentation des taux plasmatiques moyens de C-ractive protine, d'interleukine 6 et de molcule-1 d'adhsion intercellulaire. Indpendamment des caractristiques sociales et des facteurs de risque cardiovasculaire classiques, les odds ratio d'un syndrome dpressif associ une maladie coronaire ont t de 1,35 en analyse univarie et d' 1,50 aprs ajustement prenant en compte les facteurs de risque conventionnels (IC 95 %: OR1,04 2,15). Dans cette analyse, chacun des marqueurs de l'inflammation augmentait de manire significative le risque d'vnement coronaire 10. - D'autres auteurs ont voqu les effets dltres de taux levs d'homocystine et une hypercortisolmie latente 20. Une dysfonction endothliale, au-

jourd'hui mise en cause dans la physiopathologie de nombreuses affections, recherche par des techniques d'exploration sophistiques, a t mise en vidence dans une srie de faible effectif de patients dprims 21. Sa prsence favoriserait l'acclration de l'athrognse. Ces altrations biologiques pourraient dans l'athrosclrose coronaire et l'insuffisance cardiaque faciliter les complications thrombotiques. - Une rduction du tonus vagal qui se traduit par une diminution de la variabilit du rythme cardiaque tmoignant d'une dysfonction du systme nerveux autonome et qui se rencontre dans les dpressions svres 22. La stimulation sympathique est dfavorable aussi bien dans l'insuffisance cardiaque que dans les cardiopathies ischmiques parce qu'elle favorise la vasoconstriction, l'acclration de la frquence cardiaque, les arythmies et la mort subite. Dans ce domaine en pleine valuation, on a peu de certitudes et d'autres tudes sur des populations importantes de patients cardiaques et dprims sont n-

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Antidpresseurs et cardiopathies valuer le rapport bnfice/risque

q Depuis des annes le traitement pharmacologique des syndromes dpressifs chez les patients atteints d'une insuffisance coronaire stable est bas sur les agents antidpresseurs tricycliques. Ces antidpresseurs tricycliques ont des effets secondaires nocifs qui causent une hypotension orthostatique, une instabilit hmodynamique particulirement chez les coronariens et les insuffisants cardiaques. Cette classe thrapeutique a des effets anticholinergiques et un haut potentiel d'interactions mdicamenteuses dfavorables avec des mdicaments prescrits pour des raisons cardiologiques. Tous les antidpresseurs tricycliques sont dots de proprits arythmognes. L'impact cardiovasculaire de ces mdicaments pourrait exercer un effet dfavorable sur les cardiopathies associes la dpression. En contraste les inhibiteurs slectifs de la srotonine, prescrits actuellement, semblent avoir des effets cardiaques minimes. Le citalopram a un lger effet bradycardisant, sans action significative sur l'espace PR, QRS ou l'intervalle qTc. q Pour valuer le risque d'infarctus myocardique, 2249 patients recevant au moins un mdicament antidpresseur furent compars 5750 sujets qui n'en prenaient pas. Parmi les patients sous antidpresseurs, on valua les effets de la nortriptyline et de la paroxetine. Aprs un suivi de 4,5 ans les patients sous antidpresseurs avaient un risque relatif d'infarctus du myocarde multipli par 2 par rapport aux patients ne prenant pas d'antidpresseurs [RR : 2,2 (IC de 95 %, RR de 1,2 4)]. Les patients traits par nortriptyline et paroxetine avaient respectivement un risque relatif d'infarctus de 2,2 et de 0,8 suggrant que la nortriptyline augmentait significativement le risque cardiaque 23. Un essai en cours, the Myocardial Infarction -Depression -Intervention Trial (MIND-IT) a pour but d'valuer chez plus de 2000 patients, inclus aprs un infarctus, si le traitement antidpresseur amliore le pronostic cardiovasculaire et le syndrome dpressif par rapport aux tmoins. Un autre essai, SADHART pour the Sertraline AntiDepressant Heart Attack Randomized Trial 24 valuant la sertraline versus placebo, a montr non seulement la bonne tolrance de cet antidpresseur mais aussi que les patients sous sertraline ont un meilleur pronostic long terme que les patients sous placebo.

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Donnes de ltude SADHART (the Sertraline AntiDepressant Heart Attack Randomized Trial)
100 90

Sertraline

N-Desmethylsertraline 6 semaines 16 semaines

Facteur plaquettaire 4 (UI/ml)

80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 0 20 40 60 80 0 20 40 60 80

100

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Taux plasmatique (ng/ml) Il existe une corrlation ngative entre les taux plasmatiques de linhibiteur slectif de la srotonine, la sertraline, et de son mtabolite principal, le N-Desmethylsertraline, et les taux de facteur plaquettaire 4.

cessaires pour mieux saisir cette relation entre les troubles dpressifs et les cardiopathies et tenter d'expliquer les raisons de la sur-mortalit.

En conclusion
Le retentissement psychologique et thymique des affections cardiaques est toujours important, pouvant faciliter l'installation de syndromes dpressifs qui prcipitent l'volution de l'athrosclrose coronaire et de l'insuffisance cardiaque. Les explications physiopa-

thologiques de dette interaction dltre sont encore mal connues. Outre la stimulation sympathique, les effets thrombognes de l'activation plaquettaire, de l'inflammation, de la dysfonction endothliale et les effets secondaires des antidpresseurs certains auteurs voquent maintenant des facteurs gntiques lis au polymorphisme des gnes affectant le transport de la srotonine 25. Il parat ncessaire d'envisager la coopration troite des psychiatres et des cardiologues pour entreprendre des tudes avec un suivi prolong, afin d'valuer le retentissement exact des deux affections l'une sur l'autre et les effets de nouveaux traitements antidpresseurs non tricycliques. s

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