REV ESP PATOL 2002; Vol 35, n.

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Cajal y el cerebro plstico

Alberto Portera Snchez
Catedrtico Emrito de Neurologa. Universidad Complutense. Acadmico de Nmero de la Real Academia Nacional de Medicina.

Todos los que ejercen su profesin, o su pasin, en cualquier rama de las Neurociencias fundamentales o clnicas, unnimemente reconocen que los trabajos de Don Santiago Ramn y Cajal constituyen un bloque de descubrimientos esenciales que han aclarado la estructura histolgica del Sistema Nervioso de animales y humanos y, como consecuencia, sus complejas funciones. Se puede asegurar que sus hallazgos, las interpretaciones funcionales que propona y las futuras lneas de trabajo que l mismo sugiri, han sido las bases en las que se han apoyado la mayora de los investigadores dedicados al estudio de la estructura biolgica ms evolucionada del universo: el cerebro humano. Aunque su obra constituye un espectculo neurocientfico inmenso y nico en la historia, uno de los ms interesantes conceptos anticipado por Cajal ha sido la regeneracin del Sistema Nervioso Perifrico (SNP) y, ms an, la del Sistema Nervioso Central (SNC). De l surgi el concepto de cerebro plstico (neuroplasticidad) que define a este maravilloso super-sistema como una estructura en constante renovacin que, en cada instante puede adquirir nuevas informaciones o eliminar otras. Esta versatilidad, presente a lo largo de la vida desde el desarrollo embriolgico, ha sido un tema intensamente estudiado por investigadores contemporneos tanto desde el punto de vista de la biologa molecular (concepto de factores de crecimiento nervioso e identificacin y definicin de sus mecanismos de accin) como desde la perspectiva de la transmisin sinptica, elemento fundamental para la comunicacin interneuronal a travs de complejos sistemas que cumplen funciones sutiles y especficas. Ya en 1892, Cajal percibi las semejanzas que existan entre los fenmenos ameboideos descritos en los espermatozoos y en ciertos leu-

cocitos y las expansiones o migraciones de las neuronas observadas durante el desarrollo embriognico de la mdula espinal, cerebelo, cerebro y retina. Estas observaciones le hicieron pensar en la existencia de tropismos o tactismos como consecuencia de una especial sensibilidad de las neuronas a sustancias existentes en los tejidos que podran ser causa de las abundantes transformaciones y desplazamientos o migraciones de las neuronas. Cajal propona que, durante la embriognesis, estas sustancias neurotrpicas y neurotcticas se sintetizaran profusamente de una manera secuencial. El neuroblasto crecera paso a paso siguiendo las corrientes qumicas existentes en el ambiente (quimiotaxis) y las seales originadas en los espongioblastos, fibras musculares, epitelios cutneos u otras estructuras de tejidos-diana alejados del sistema nervioso. Fenmenos semejantes a los que Cajal observ en el SNP ocurriran tambin en el SNC y las neuronas vecinas o alejadas tambin actuaran como mecanismos neurotrpicos secuenciales. Durante la embriognesis, dependiendo del tipo y cantidad de estmulos qumicos, los axones creceran en primer lugar seguidos de las dendritas y, eventualmente, de las ramificaciones de los axones y de las dendritas. Seales ms potentes podran ser responsables de las migraciones de los cuerpos neuronales como es el caso de los grnulos del cerebelo o, tambin, el de algunas neuronas corticales. Adems de estas rpidas transformaciones necesarias para la embriognesis, Cajal postul la existencia de mecanismos regeneradores semejantes, pero a velocidades mucho ms lentas, que seran utilizados para el mantenimiento de las estructuras ya formadas y para los ajustes morfolgicos a medida que nuevas funciones cerebrales fuesen desarrollndose. Adems, en

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la vida post-embriognica estos mecanismos neurotrficos se potencian cuando los cuerpos neuronales o sus fibras se lesionan, sea por traumatismos o por enfermedades. Estas regeneraciones reactivas son mucho ms aparentes y eficaces en el SNP pero tambin se observan e, incluso, pueden ser estimuladas en el SNC, si aparecen en el parnquima sustancias activadoras apropiadas, preferiblemente de origen mesenquimal. Segn Cajal, estas sustancias actuaran enzimticamente estimulando las reacciones qumicas en el protoplasma del cuerpo neuronal que conduciran al crecimiento reparativo de sus axones y dendritas. Los impresionantes experimentos llevados a cabo por Cajal y sus colaboradores (fundamentalmente Tello y Leoz) fueron publicados en 1914 en la excepcional monografa Estudios sobre la Degeneracin y Regeneracin del Sistema Nervioso. Seccionando nervios perifricos y diferentes reas de la mdula espinal, el cerebelo, la sustancia blanca cerebral o los nervios pticos y aplicando nuevas tcnicas de tincin, lograron imgenes histolgicas que mostraban una inten-

sa y rpida regeneracin estructural claramente manifestada en el SNP (fig. 1) pero mnimamente presente en el SNC. Todos estos resultados y las teoras funcionales propuestas que anticipaban la existencia de los factores de crecimiento se integraban perfectamente en el moderno campo de la neuroplasticidad que puede definirse como la normalizacin o intento de normalizacin de los niveles funcionales de los sistemas nervioso perifrico y central perdidos tras los efectos destructivos de la enfermedad o trauma. Los excelentes dibujos realizados por Cajal (fig. 2) muestran los intentos de regeneracin que, tras secciones en animales de experimentacin, aparecen en la mdula espinal. Las fibras de los haces piramidales descendentes de la mdula espinal, cuando alcanzan el nivel de una de las races cercanas a la seccin, muestran una potente atraccin y dejan el haz medular

Fig. 1.

Fig. 2.

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Fig. 3.

para penetrar en la raz inmediata, probablemente porque existen seales quimiotcticas liberadas en la raz motora por las clulas de Schwann degeneradas tras el traumatismo experimental. Cajal pens que el cerebelo, debido a su fino diseo estructural, era un excelente rgano para estudiar los mecanismos de degeneracin y regeneracin en los animales de experimentacin tras lesiones traumticas porque sera sencillo identificar los segmentos de los axones separados del cuerpo neuronal y cualquier transformacin morfolgica que pudiera ocurrir tanto desde el punto de vista lesivo como reparativo. En los experimentos realizados Cajal observ que el axn distal a la seccin, como tal, desaparece completamente o adquiere el aspecto de un fino filamento que termina en una formacin elipsoidea. Por el contrario, el segmento axonal proximal y que est en contacto con el cuerpo de las clulas de Purkinje, muestra un intenso engrosamiento con gran afinidad por la tincin de plata coloidal. Las primeras colaterales, tambin con aspecto hipertrfico, inician un crecimiento retrgrado viajando hacia las dendritas de las clulas de Purkinje vecinas en un intento de suplencia de energa. De este modo, las clulas de Purkinje, originalmente de axn largo, se con-

Fig. 4.

vierten en neuronas de axn corto. Si la lesin axonal tiene lugar entre el cuerpo neuronal y la primera colateral, todo el mecanismo de restauracin morfolgica se aborta (fig. 3). Cajal y Tello estudiaron ampliamente los cambios observados en los axones de las clulas piramidales de la corteza cerebral en las laceraciones producidas en gatos y perros jvenes. Cambios comparables a los observados en el cerebelo se detectan tambin en la corteza cerebral observndose una rpida degeneracin del segmento post-seccin de los axones, a la vez que su parte proximal muestra cambios hipertrficos con intensa tincin de sus neurofibrillas con la plata coloidal y especialmente en animales jvenes. Como en el cerebelo, en la corteza tambin se observa un crecimiento de las primeras colaterales de forma retrgrada para establecer conexiones con neuronas vecinas no daadas (fig. 4).

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Fig. 5.

Los estudios de Tello y Leoz, implantando nervio citico degenerado en los nervios pticos seccionados en conejos, mostraron que las fibras proximales a la seccin atravesaban la cicatriz y crecan en el nervio citico implantado. Este crecimiento pareca indicar que el nervio citico degenerado, antes de su implantacin en el nervio ptico, haba sufrido una degeneracin valeriana (bandas de Bngner) con la consiguiente aparicin de sustancias trficas, no presentes en el nervio ptico, que seran causa de la excitacin neurotrfica (fig. 5). Cajal observ que todas estas actividades regenerativas en cualquiera de las estructuras estudiadas, slo se desarrollaban en un nmero limitado de neurofibrillas y preferiblemente en aquellas de calibre mediano y pequeo. Las fibras de grueso calibre sufren exclusivamente procesos de degeneracin y atrofia. La formacin de fibras nuevas y las correspondientes masas de crecimiento mostraban mayor potencia en los animales jvenes que en los adultos. Cajal advirti que este proceso guarda alguna relacin con la intensidad de las lesiones. En las pequeas heridas medulares con cicatriz neurolgica exigua, la regeneracin es insignificante, mientras que en las de ancho boquete,

por el cual penetran los exudados y la cicatriz conectiva, el movimiento reparador alcanza notable intensidad. En los mamferos utilizados en los experimentos estos investigadores observaron que la neurognesis termina en la primera mitad de la gestacin y, desde ese momento, los procesos de migracin y diferenciacin neuronal, crecimiento de dendritas o axones y el establecimiento de la sinapsis, comienzan. A esta capacidad generadora y reparadora hay que aadir la facultad que el cerebro tiene de adaptarse a nuevas condiciones fisiolgicas o, incluso, patolgicas que surgen durante su desarrollo o como consecuencia de su interaccin con el medio ambiente. Tal es el caso del sustancial incremento de las ramificaciones y sinapsis que tiene lugar en la corteza cerebral de los ancianos normales como mecanismo compensatorio de la natural prdida del nmero de neuronas que tiene lugar a lo largo de la vida y, ms intensamente, durante el envejecimiento. Se ha demostrado que las arborizaciones dendrticas de las neuronas piramidales de la corteza cerebral son un 25% ms largas en ancianos sanos de 80 aos que en sujetos de 50 aos. Estos procesos de rescate de actividades perdidas o de creacin de nuevas funciones son consecuencia de la constante reorganizacin de las redes neuronales ya operativas o del desarrollo de nuevos sistemas de conexin entre neuronas (sinaptognesis) generados cuando se perciben estmulos externos, nacen nuevas ideas, se sienten emociones o se ejecutan correctamente movimientos recin aprendidos. As se convierten en bases estructurales de las que surgen nuevos conocimientos o creaciones. La plasticidad del cerebro humano no solo funciona automticamente con el fin de enriquecer su capacidad funcional y ejecutiva. Tambin puede ser cuidadosamente estimulada y utilizada como un verdadero instrumento teraputico. En el caso de que las neuronas, por enfermedad, envejecimiento o agresin traumtica, no dispongan de la suficiente cantidad de factores neutrficos endgenos que les permita una adecuada reparacin para alcanzar niveles funcionales tiles o, en el peor de los casos, sobrevivir, la administracin de molculas neurotrficas

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exgenas podra suplir y compensar el dficit de las endgenas. La utilizacin del factor de crecimiento nervioso, anticipado por Cajal e identificado por Rita Levi-Montalcini en 1966 (Premio Nobel de Medicina), es una de las importantes avenidas teraputicas de la neurofarmacologa moderna. Diversos ensayos clnicos estn dedicados al estudio de devastadoras enfermedades degenerativas del cerebro como la Enfermedad de Alzheimer, la Esclerosis Lateral Amiotrfica o la Enfermedad de Parkinson en un intento de interrumpir los mecanismos moleculares que las producen, aunque no se conocen los resultados. Los traumatismos medulares o cerebrales tambin sern susceptibles de intervenciones teraputicas semejantes en humanos como se ha demostrado en animales tratados con factor de crecimiento inmediatamente despus del trauma. De este modo, aunque las neuronas no se reproducen, es posible rescatar neuronas parcialmente daadas y estimular el crecimiento de sus ramificaciones (axones y dendritas) generando nuevas sinapsis. Una manera indirecta de estimular la plasticidad cerebral tambin se logra con ejercicios de rehabilitacin en enfermos con secuelas crnicas de traumatismos de la mdula espinal y el cerebro o como consecuencia de lesiones isqumicas o hemorrgicas. Adems de la inherente capacidad cerebral de restaurar, total o parcialmente, ciertas funciones perdidas, se supone que la programada repeticin de una funcin neuronal debilitada crea nuevas conexiones interneuronales en la corteza motora o se ponen en marcha sistemas en estado latente o vicariante. Un campo, no menos interesante, en el que los mecanismos de neuroplasticidad naturales o estimulados juegan un importante papel es el de

la supervivencia y adaptacin funcional de tejidos adultos o embriolgicos implantados quirrgicamente en la mdula espinal o en el cerebro humano. Ya se ha comprobado que la implantacin de fragmentos de sustancia nigra de embriones humanos en el sistema estriado de enfermos parkinsonianos restaura la sntesis de la deficitaria dopamina porque las neuronas embrionarias establecen nuevos contactos sinpticos y, al ser bioqumicamente funcionales, mejoran el cuadro clnico. Tambin, en secciones experimentales de la mdula espinal en ratas, se ha conseguido llamativas recuperaciones funcionales de las parlisis, tras el establecimiento de puentes con fragmentos de nervios perifricos implantados. En los prrafos precedentes, de la inmensa obra cientfica de Cajal slo ha quedado comentada su genial interpretacin conceptual de la capacidad del cerebro para adaptarse a diversos grados de dficit o de recuperar funciones perdidas. El concepto de plasticidad cerebral, adems de haber transformado el cerebro de un sistema esttico en uno en constante cambio, ha abierto interesantes lneas teraputicas. Si Cajal viviese y observase todo lo que sus descubrimientos han generado en el inextinguible campo de las neurociencias, sin duda sentira una justificada mezcla de sorpresa, orgullo y satisfaccin. BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
1. Ramn y Cajal S. Estudios sobre la degeneracin y Regeneracin del Sistema Nervioso. 2. Portera Snchez A. Cajals School pioneer work on CNS regeneration. (p. 9-30). In: Neuroplasticity: A new therapeutic tool in CNS pathology. Eds: R.h. Masland, Portera Snchez A, Toffano G. (Springer-Verlag, NY. 1987).

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Estatua de Cajal en San Carlos, junto a su Ctedra (Lorenzo Domnguez)