SNDROME DE SECRECIN INADECUADA DE ADH (SIADH)

Amparo Iraola Lliso R4 Oncologa Mdica. Hospital General Valencia

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Contenido
1.Regulacin del agua en el organismo-ADH 2.Hiponatremia 3.Sndrome 3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la Hormona Antidiurtica (SIADH) 4.Tratamiento clsico del SIADH 5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH 6.Conclusiones 6 Conclusiones
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1.Regulacin del agua en el organismo-ADH 2.Hiponatremia 3.Sndrome 3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la Hormona Antidiurtica (SIADH) 4.Tratamiento clsico del SIADH 5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH 6.Conclusiones 6 Conclusiones
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Regulacin del H2O en el organismo- ADH

+ + + [Na+] en plasma Sed Secrecin mxima de ADH/Vasopresina Ahorro de H2O en tbulos colectores del rin

[Reabsorcin de H2O y osmolalidad plasmtica]

El gen de la ADH est localizado en el cromosoma 20 Sntesis: Hipotlamo Almacenamiento: Hipfisis Regula la excrecin de H2O en los riones p p Interacta con 3 tipos de receptores:
1. V1a 2. V1b 3. 3 V2 (vascular y heptico) (hipfisis anterior) (rin) de la reabsorcin de H2O en tbulo colector

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1.Regulacin del agua en el organismo-ADH 2.Hiponatremia 3.Sndrome 3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la Hormona Antidiurtica (SIADH) 4.Tratamiento clsico del SIADH 5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH 6.Conclusiones 6 Conclusiones
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Hiponatremia: [Na+] <135 meq/L

Anomala electroltica ms frecuente infradiagnosticada! Ms frecuente en mayores y pacientes hospitalizados ~ 30%9 Puede observarse - Aislada: asociada a diurticos, 1% postoperatorios, etc - Complicacin de otras enfermedades:
% de pacientes que desarrollan hiponatremia SIDA Cirrosis heptica Neumona Insuficiencia cardaca Postoperatorio Cncer

38%*1 30-35%**2,3 23%*4 ~20%***5,6 4.4%**7 3.7%**8

1. Tang WW, et al. Am J Med. 1993;94(2):169-174. 2. Porcel A, et al. Arch Intern Med. 2002;162:323328. 3. Borroni G, et al. Dig Liver Dis. 2000;32:605 610. 2000;32:605 4. Torres JM, et al. Chest. 1998 Feb;113(2):387-90. 5. Gheorghiade M, et al. JAMA. 2004;291:1963-1971 6. Gheorghiade M, et al. Euro Heart J. 2007;28:980-988. 7. Chung H-M, et al. Arch Intern Med. 1986;146:333336. 8. 8 Berghmans T et al. Support Care Cancer 1999; 8(3): 192 197 T, al 192-197. 9. Hoorn EJ, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:70-76.

[Na+] en plasma < 135 mmol/l; ** [Na+] en plasma < 130 mmol/l;*** [Na+] en plasma < 136 mmol/l

Clasificacin de la Hiponatremia
Segn el volumen extracelular Segn osmolaridad plasmtica

[ [Na+] srico normal

135-145 mmol/L: :

- Leve 130-134 mmol/l - Moderada 120-130 mmol/L - Severa < 120 mmol/L Segn la velocidad de instauracin: - Aguda: < 48 h d - Crnica: > 48 h

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Marco Martinez J, Hiponaremia: clasificacin y diagnstico diferencias. Endocrinol Nutr 2010; 57 (Supl.2): 2-9

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1.Regulacin del agua en el organismo-ADH 2.Hiponatremia 3.Sndrome 3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la Hormona Antidiurtica (SIADH) 4.Tratamiento clsico del SIADH 5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH 6.Conclusiones 6 Conclusiones
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SIADH : fisiopatologa p g
ADH
Incapacidad para excretar orina diluida p Expansin del Vextracelular Hiponatremia (Dilucional o Euvolmica) retencin de H2O libre

Criterios diagnsticos esenciales y complementarios del SIADH1-3

Hiponatremia [Na+] plasmtico< 135 135 mEq/L de agua < mmol/L Hipoosmolaridad plasmtica < 275 mOsm/Kg Osmolalidad urinaria inadecuada > 100 mOsm/Kg de Osmolalidad plasmtica disminuida agua p Euvolemia clnica Sin signos clnicos de hipovolemia ( ortosttica de PA, FC, turgencia de la piel, mucosas secas) Esenciales Sin signos clnicos de hipervolemia (edema, Volumen extracelular normal ascitis) eliminacin urinaria de Na con sales normales e ingesta de agua 30 mmol/L Ausencia de otras causas posibles deOsm/kg Osmolalidad urinaria >hipocortisolismo nefropataeuvolmica de diurticos 100 hipoosmolaridad y uso reciente Excluir hipotiroidismo hipocortisolismo, hipotiroidismo, Sodio urinario > 40 mEq/L despus de una infusin de SF al 0,9% Incapacidad de corregir la hiponatremia Correccin de la hiponatremia mediante restriccin de lquidos Complementarios de insuficiencia suprarrenal e hipotiroidismo AusenciaPrueba de sobrecarga acuosa anmala en 4 horas ADH plasma inapropiadamente elevada respecto a la osmolalidad plasmtica

1. Ellison DH, et al. N Engl J Med. 2007;356:2064-72 2. Verbalis JG, et al. Am J Med. 2007;120(11A):S1-S21 3. Janicic N, et al. Endocrinol Metab Clin N Am. 2003;32:459-481.

Causas del SIADH

Tumores: Enfermedades pulmonares:
Infecciones Asma Fibrosis qustica EPOC Insuficiencia respiratoria aguda VMNI Carcinomas: pulmn (SCLC 11-46%), orofaringe, gastrointestinales, genitourinarios, etc. Linfomas Sarcomas 1-2% de pacientes oncolgicos Puede agravarse por QT que esitmula la ADH y/o vmitos asociados

Trastornos del SNC:

Infecciones (encefalitis, mielitis, etc) Hemorragias y masas (HSA, TCE, LOEs) Otros: Sdr Guillaim-Barre, esclerosis mltiples

Frmacos:
Carbamacepina, clorpropamida, clofibrato, ciclofosfamida, desmopresina, nicotina, oxytocina, opiceos, fenotiacidas, inhibidores de la sntesis de prostaglandinas, ISRS, IMAO, ADT, Vincristina

SIADH
Sntomas relacionados con l Hiponatremia la i i

Miscelnea:
VIH Idioptica Dolor Postoperatorio Ejercicio Ej i i prolongado l g d Atrofia senil Nauseas severas

Verbalis JG, et al. Am J Med. 2007;120(11A):S1-S21

Sntomas de la Hiponatremia p Clnica

Afecta al SNC por el edema cerebral celular por gradiente osmtico movilizacin H2O al interior

Las formas l L f leves o crnicas pueden ser asintomticas i d i i La clnica se relaciona directamente con la severidad de la hiponatremia:
130 - 135 mEq/L 125 - 130 mEq/L 115 - 125 mEq/L < 115 mEq/L q Sin sntomas Anorexia, nuseas, vmitos y dolor abdominal. Agitacin, confusin alucinaciones Agitacin confusin, alucinaciones, incontinencia de esfnteres y otros sntomas neurolgicos. Convulsiones, coma, hipertensin intracraneal. p

M. J. Hannon et al. The syndrome of inappropiate antidiuretic hormone: prevalence, causes and consequences (2010). European Journal of Endocrinology

Contenido
1.Regulacin del agua en el organismo-ADH 2.Hiponatremia 3.Sndrome 3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la Hormona Antidiurtica (SIADH) 4.Tratamiento clsico del SIADH 5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH 6.Conclusiones 6 Conclusiones
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Tratamiento del SIADH

1. Tratamiento del factor precipitante (frmacos, tumores) 2. Restriccin hdrica en casos leves e hiponatremia crnica
500 ml menos que el volumen de diuresis o menos de 1 l en 24 horas

3. Correccin de la hiponatremia

Verbalis. Mananging hyponatremia in patientes with syndroem of inappropriate antidiuretic hormone secretion,. Endocrinol Nutr: 2010; 57 (supl 2). 30-40

Tratamiento del SIADH

Correccin de la hiponatremia
I. Aguda, grave y/o asociada a sntomas (Na <115 mmol/L)
Grado de Control de Detener la Correccin perfusin de suero Ritmo evitar el sndrome Na para hiponatremia desmineralizacin osmtica cuando: mmol/L/h Cada 1-2 h Severa SS 3% +/- furosemida (20-40mg) Na 0,5-2
p

cedan los sntomas neurolgicos

Cuando Na > 120 mEq/l, seguir con: - restriccin hdrica t i i hd i - Vaptanes

Moderada

suba la natremia cerca de 10 mmol/l (no subir ms de 10 mmol/l en 24 h 18 mmol/l en 48 horas

SS 3% SF 0 9% / f 0.9% furosemida (20 40 ) id (20-40mg) Restriccin hdrica Nap 0,5-1 mmol/L/h Ritmo: Ri *1 ml/Kg peso/h en 3-4 h La correccin no debe superar *1012 mmol/L/24 h Cada 2-4 h

Ritmo: * 1 ml/Kg peso/h (60kg= 60ml/h) La correccin no debe superar: * 2 mmol/L/h (clinica grave) *10-12 mmol/L/24 h *18 mmol/L/48 h

se llegua a un Na de 120 mmol/l si sube ms la natremia SG al 5% iv +/- Desmopresina 1 a 2 g iv sc cada 6-8 horas. Leve Restriccin hdrica + sal ---Cada 4-6 h
Verbalis. Mananging hyponatremia in patientes with syndroem of inappropriate antidiuretic hormone secretion,. Endocrinol Nutr: 2010; 57 (supl 2). 30-40

Tratamiento del SIADH (cont)

Correccin de la hiponatremia
II. Crnica Restriccin hdrica (500-800 ml/dia) ingesta sal y proteinas Si fracasan estas medidas!!! tto farmacolgico: Demeclocina: 600 mg/24 horas, 2-3 dosis. La respuesta en 3 semanas Litio: provoca diabetes inspida pero lmite de toxicidad muy estrecho U Urea: 30 60 g/da, di idid en varias d i (f 30-60 /d dividida i dosis (formulacin d l i desagradable d bl e incmoda) Otros: fenitona, mineralcorticoides, opioides (toxicidad) Vaptanes

Verbalis. Mananging hyponatremia in patientes with syndroem of inappropriate antidiuretic hormone secretion,. Endocrinol Nutr: 2010; 57 (supl 2). 30-40

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1.Regulacin del agua en el organismo-ADH 2.Hiponatremia 3.Sndrome 3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la Hormona Antidiurtica (SIADH) 4.Tratamiento clsico del SIADH 5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH 6.Conclusiones 6 Conclusiones
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Nuevos frmacos en el manejo del SIADH

Vaptanes: antagonistas no peptdicos de la AVP
Receptor Localizacin
Clulas del msculo liso vasculares aquetas Plaquetas Cardiomiocitos Cerebro Hepatocitos Miometrio Adenohipfisis Clulas principales del tbulo colector del rin Endotelio vascular Msculo liso vascular

compiten por el R

Funcin
Vasoconstriccin, hipertrofia miocrdica Agregacin plaquetaria Glucogenlisis Contraccin uterina Liberacin de ACTH/beta-endorfinas Insercin de canales de agua de AQP-2 en la membrana apical, induccin de la sntesis de AQP-2 Liberacin de vWF y factor 8 Vasodilatacin

V1a
Ca++ intracelular

V1b (V3) V2
Acoplamiento de la protena Gs/AMPc

Greenberg A, et al. Kidney Int. 2006;69:2124-2130.

Generan eliminacin de agua libre sin afectar a la excrecin de Na y K osmolaridad plasmtica y la [Na+] Frmacos acuarticos = diuresis acuosa, preservando los electrolitos Inhiben CYP 450 3A4, vida media 12 horas, administracin diaria

Nuevos frmacos en el manejo del SIADH

Tipos de vaptanes: mozavaptam, lixivaptam, satavaptan, conivaptan y tolvaptan Actualmente disponibles: tolvaptan y conivaptan Poca experiencia de uso!: Conivaptan Tolvaptan No descritos taquifilaxia ni sdr desmielinizacin osmtica

HN euvolmica o hi l i hipervolmica l i HN euvolmica o hi l i hipervolmica l i 10% ptes: Mutaciones del V2R con desarrollo de Sdr Hospitalizados NO Respuesta Hospitalizados nefrognico: antidiuresis inapropiadaOral; [AVP] indetectables con 1 dosis/dia Parenteral Inicio: 20mg iv en 30yminutos velocidad de correccin:gsi rpida: suspender Inicio: 15 mg/d g hasta 60mg/d g Cuantificar Na vigilar Mantenimiento: perfusin continua de Monitarizacin frecuente de Na+ temporalmente +/- soluciones hipotnicas 20mg durante 24 horas No restringir demasiado la ingesta hdrica Se desaconseja administracin a Continuar si precisa con 20mg/24 h, 1-3 largo plazo con correccin rpida! riesgo de farmacos inhibidores del ( rifampicina rifampicina, dias,mx 4 dias (ketoconazol, diltiazem, etc) o inductoresedad sexo diasCYP 450 3A4 (ketoconazol diltiazem No ajuste dosis por edad, sexo, mx Aumentar a 40mg/24h segn natremia Insuficiencia renal, heptica o cardaca barbitricos).

Villabona C, Antagonistas del receptor de vasopresina: los vaptanes. Endocrinol Nutr 2010; 57 (Supl.2): 41-52

Contenido
1.Regulacin del agua en el organismo-ADH 2.Hiponatremia 3.Sndrome 3 Sndrome de Secrecin Inadecuada de la Hormona Antidiurtica (SIADH) 4.Tratamiento clsico del SIADH 5.Nuevos frmacos en el manejo del SIADH 6.Conclusiones 6 Conclusiones
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Conclusiones
Nivel 3: sntomas severos hipertnico seguido hidroelectroltica La hiponatremia esSS la alteracin de restriccin hdrica vmitos, obnubilacin, distres Vaptanes respiratorio, coma los pacientes oncolgicos. frecuente en

ms

Nivel 2: sntomas moderados Ante una hiponatremia persistente, se debe realizar Vaptanes o SS hipertnico nauseas, confusin,de exclusin delhdrica diagnstico g , Restriccin SIADH y una vez confirmado, desorientacin d i i

descartar produccin ectpica y causa tumoral subyacente.

Restriccin hdrica Considerar vaptanes las siguientes circunsctancias: Incluso la hiponatremia leve tieneenconsecuencias para el Imposibilidad para Nivel 1: asintomtica o paciente diagnstico yla restriccin tolerar restriccin hdrica o fallo tratamiento. de sntomas mnimos Riesgo de fractura g cefalea, irritabilidad, Son necesarios mas Na< 125di S t mEq/l que valoren los nuevos l imposibilidad para la i estudios con riesgo elevado deldesarrollar concentracin, cambios de hiponatremia sintomtica tratamiento farmacolgicos del SIADH en el manejo de humor, depresin pac e tes o colg cos Necesidadat correccin de Na hasta niveles seguros pacientes oncolgicos e hiponatremias severas sintomticas. po de e etc seve as s to t cas. as para ciruga/UCI, t i /UCI Participacin en ECA

Cundo es til la restriccin hdrica? hd i ?

Na N o + Ko Nap

< 0,5 restriccin hdrica < 1000 cc/da 0,5-1 051 restriccin hdrica < 500 cc/da >1 la restriccin hdrica no ser til y hay que empezar con vaptanes:
Tolvaptan 15 mg/da, con aumento cada 24 h segn la respuesta hasta 60mg/da