40 / HEPATOPATA ALCOHLICA

Conjunto de sndromes clnicos y lesiones anatomopatolgicas en el hgado causadas por el alcohol (etanol). Patogenia Los factores principales son la cantidad de alcohol consumida, el estado nutricional del Paciente y los rasgos genticos y metablicos. Generalmente existe una correlacin lineal entre la dosis y duracin del abuso de alcohol y el desarrollo de hepatopata, aunque no todas las personas que consumen alcohol en exceso desarrollan una lesin heptica importante. El equivalente a 10 g de alcohol son 30 ml de whisky de 40, 100 ml de vino de 12 o 250 ml de cerveza de 5. Cantidades tan pequeas como 20 g de alcohol en mujeres o 60 g en hombres pueden producir lesin heptica cuando se consumen diariamente durante aos. Por ejemplo, la ingestin de 150 a 200 g de alcohol durante 10 a 12 d produce hgado graso incluso en hombres por lo dems sanos. Hasta evolucionar a una hepatitis alcohlica, el Paciente debe consumir 80 g de alcohol al da durante casi una dcada, mientras que el umbral para desarrollar cirrosis es de 160 g diarios durante 8 a 10 aos. El tiempo es un factor importante. Al proporcionar caloras vacas, reduciendo el apetito y causando malabsorcin a travs de sus efectos txicos sobre el intestino y el pncreas, el alcohol provoca malnutricin. sta no causa cirrosis por s misma, pero la ausencia de uno o ms factores nutricionales puede acelerar los efectos del alcohol. El alcohol es una hepatotoxina cuyo metabolismo origina profundas alteraciones de la clula heptica. Las variaciones aparentes de la susceptibilidad (slo un 10 a 15% de los alcohlicos desarrollan una cirrosis) y la mayor susceptibilidad de las mujeres a la hepatopata alcohlica (aun cuando se corrijan las dosis para el menor tamao corporal) indican que tambin son importantes otros factores. Uno de ellos puede ser que las mujeres tienen una disminucin de la alcohol deshidrogenasa en su mucosa gstrica, lo cual disminuye el metabolismo del alcohol. Es frecuente la acumulacin familiar de casos de hepatopata alcohlica. As pues, los factores genticos pueden estar involucrados en el metabolismo del alcohol; algunas personas pueden padecer deficiencias de la oxidacin de alcohol. Ciertos tipos de histocompatibilidad HLA tambin estn asociados con la hepatopata alcohlica. El estado inmunolgico no parece ser de utilidad para determinar la susceptibilidad al alcohol, pero los mecanismos inmunolgicos son tal vez importantes (particularmente los mediadores de las citocinas) en la respuesta inflamatoria y en la lesin heptica. Metabolismo del alcohol El alcohol se absorbe fcilmente desde el tracto GI y >90% es metabolizado por el hgado a travs de mecanismos oxidativos que involucran sobre todo una alcohol deshidrogenasa y ciertas enzimas microsmicas (sistema microsmico oxidativo del etanol). El alcohol no puede almacenarse y tiene que ser metabolizado. La alcohol deshidrogenasa produce acetaldehdo, el catabolito principal, que es oxidado nuevamente a acetato. El acetaldehdo puede ser txico para el hgado y otros rganos. La conversin del alcohol a acetaldehdo y la de este ltimo a acetato o a acetilcoenzima A implica la generacin de nicotinamida adenina dinucletido reducido (NADH), el cual es transferido al interior de las mitocondrias, incrementa el cociente NADH/NAD y con ello el estado redox del hgado. As pues, el metabolismo del alcohol estimula un estado intracelular reducido que interfiere en el metabolismo de los hidratos de carbono, los lpidos y en otros aspectos del metabolismo intermediario. La oxidacin del alcohol est acoplada con la reduccin del piruvato a lactato, que promueve hiperuricemia, hipoglucemia y acidosis. La oxidacin del alcohol est acoplada tambin con la reduccin de oxalcetato a malato. Esto puede explicar la disminucin de actividad del ciclo del cido ctrico, la reduccin de la gluconeognesis y el aumento de la sntesis de cidos grasos asociado con el metabolismo del alcohol.

Tras el consumo de alcohol aumenta el a-glicerofosfato; el glicerol producido incrementa la sntesis de triglicridos y conduce a hiperlipidemia. Aunque el consumo de O2 es normal tras la ingestin de alcohol, existe un desplazamiento metablico del consumo de O2 durante la degradacin de los cidos grasos hacia la oxidacin de alcohol a acetato. Este desplazamiento puede explicar la disminucin de la oxidacin de lpidos y el aumento de formacin de cuerpos cetnicos registrado tras la ingestin de alcohol. El metabolismo del alcohol puede adems inducir un estado hipermetablico local en el hgado que favorece el dao hipxico en la zona 3 (el rea que rodea la vnula heptica terminal). El efecto neto es un estado redox de reduccin, con inhibicin de la sntesis proteica y aumento de la peroxidacin de los lpidos. Se desconoce si los alcohlicos metabolizan el alcohol de manera diferente a los no alcohlicos. La ingestin crnica de alcohol conduce claramente a una adaptacin del hgado con hipertrofia del retculo endoplsmico liso y a un aumento de actividad de las enzimas hepticas metabolizadoras de frmacos. El alcohol induce el sistema microsmico oxidante del etanol, el cual es responsable en parte del metabolismo del alcohol. El alcohol induce tambin el citocromo P-450 microsmico, que est implicado en el metabolismo de los frmacos. En consecuencia, el alcohlico adquiere mayor tolerancia al alcohol y a los frmacos (p. ej., sedantes, tranquilizantes, antibiticos) y se desarrolla una adaptacin neurolgica. El resultado es una interaccin compleja entre los frmacos, otros productos qumicos y el alcohol. Anatoma patolgica La gama de alteraciones histolgicas del hgado asociadas con el consumo prolongado de alcohol oscila desde la simple acumulacin de grasa neutra en los hepatocitos a la cirrosis y el carcinoma hepatocelular. La secuencia, ampliamente aceptada, hgado graso-hepatitis alcohlica-cirrosis, es una idea simplificadora. Los hallazgos suelen superponerse, y muchos Pacientes presentan rasgos de toda la gama. La lesin clave puede ser la fibrosis alrededor de las vnulas hepticas terminales y tal vez tambin del esPacio perisinusoidal. Desde la perspectiva de la patologa, es mejor diagnosticar la hepatopata alcohlica y describir los hallazgos especficos en cada Paciente. El hgado graso o esteatosis heptica (v. tambin cap. 39) parece ser la alteracin inicial y es la respuesta ms frecuente a la ingestin de alcohol. El hgado est agrandado, la superficie de corte es amarilla. El aumento de grasa heptica procede de la dieta, de los cidos grasos libres movilizados a partir del tejido adiposo y de los lpidos sintetizados en el hgado e insuficientemente degradados o excretados. Se encuentran gotitas de grasa de diversos tamaos en la mayor parte de los hepatocitos a excepcin de las reas en regeneracin. Las gotitas tienden a coalescer, formando grandes glbulos (macrovesiculares) que ocupan con frecuencia todo el citoplasma. La grasa se acumula en la zona 3 (centrozonal) y en la 2 (mediozonal). Los quistes grasos representan probablemente estadios tardos de la alteracin grasa. Estos quistes se localizan habitualmente en el esPacio periportal y se forman mediante fusin del contenido graso de varios hepatocitos. Otros rasgos son la alteracin hidrpica en las etapas tempranas de la agresin heptica alcohlica y las mitocondrias esfricas gigantes. El primero, los hepatocitos hinchados como un baln, es el resultado de la dificultad de liberar protenas y lipoprotenas. Estas clulas degeneran y resultan desintegradas. La hepatitis alcohlica incluye la alteracin grasa macrovesicular ms una respuesta inflamatoria difusa a la agresin y necrosis (a menudo focal); tambin puede haber cirrosis establecida. Los cuerpos de Mallory (hialina alcohlica) son protenas fibrilares de inclusiones intracitoplsmicas en el interior de los hepatocitos hinchados; estas clulas contienen poca o ninguna grasa. En la tincin con hematoxilina y eosina, los cuerpos de Mallory aparecen en forma de agregados irregulares de material de color rojo prpura. Aunque son caractersticos de la hepatitis alcohlica, los cuerpos de Mallory se encuentran tambin en algunos casos de enfermedad de Wilson, en la cirrosis infantil de India, la cirrosis consecutiva a la ciruga de derivacin del intestino delgado, la cirrosis biliar primaria (o en otras causas de colestasis prolongada), la diabetes mellitus, la obesidad mrbida y el carcinoma hepatocelular. En respuesta a los hepatocitos que contienen cuerpos de Mallory y clulas hepticas necrticas

aparece una reaccin de leucocitos polimorfonucleares. En la zona 3 del cino heptico se deposita tejido conjuntivo en los sinusoides y alrededor de los hepatocitos. Las fibras de colgeno se deslizan tambin en el esPacio de Disse y llegan a originar una membrana continua debajo del endotelio sinusoidal. Tambin se desarrollan lesiones venosas, como una intensa esclerosis alrededor de las vnulas hepticas terminales, denominada necrosis esclerosante hialina o esclerosis hialina central. Esta lesin puede conducir a hipertensin portal antes de que la cirrosis se haya establecido y puede ser la manifestacin ms precoz de cirrosis. La cicatrizacin venosa por s sola (como sucede en la enfermedad venosa oclusiva) puede conducir a la aparicin de una hipertensin portal sin una cirrosis manifiesta. La hepatitis alcohlica, con su infiltrado difuso de clulas inflamatorias y necrosis, suele considerarse como un paso intermedio entre el hgado graso y la cirrosis. La necrosis celular y la hipoxia centrozonal (zona 3) pueden estimular la formacin de colgeno. La fibrosis, sin embargo, resulta de la transformacin de las clulas de Ito almacenadoras de grasa en los fibroblastos. Por tanto, la fibrosis puede evolucionar a cirrosis sin un estadio intermedio de hepatitis alcohlica. Alrededor del 20% de los grandes bebedores desarrollan una cirrosis, en la cual el hgado tiene un aspecto finamente nodular con su arquitectura desorganizada por tabiques fibrosos y ndulos. Aunque el infiltrado de clulas inflamatorias y el hgado graso son caractersticos, la histologa puede parecerse a veces a la hepatitis activa crnica. Si se deja la bebida y el hgado experimenta una respuesta regenerativa constructiva, el cuadro clnico puede ser el de una cirrosis mixta (v. cap. 41). Hay aumento del hierro en el hgado en los alcohlicos con un hgado normal, graso o cirrtico, pero la incidencia es <10%. El hierro se deposita en las clulas parenquimatosas y en las de Kupffer. No existe relacin con la cantidad de hierro contenida en la bebida alcohlica consumida ni con la duracin del consumo. Los depsitos corporales de hierro no estn aumentados significativamente. La cirrosis alcohlica es el estadio final de la enfermedad y se desarrolla en un 10 a 20% de los grandes bebedores crnicos. Es manifiesta una cirrosis micronodular, aunque ste puede ser un rasgo persistente del hgado graso y de la hepatitis alcohlica. A partir de las clulas hepticas que sobreviven se produce algn grado de regeneracin. La cirrosis puede evolucionar con lentitud a un patrn macronodular inespecfico. El hgado se retrae y disminuye de tamao. Sntomas, signos y diagnstico Las variaciones en los patrones del hbito de beber, la susceptibilidad individual a los efectos hepatotxicos del alcohol y las numerosas clases de lesin tisular determinan un cuadro clnico sumamente variable. Durante mucho tiempo puede no haber manifestaciones clnicas atribuibles al hgado. Los sntomas suelen tener relacin con la cantidad de alcohol ingerida y la duracin total del abuso de alcohol. Como orientacin, los sntomas suelen hacerse aparentes en los Pacientes hacia los 30 aos de edad y los problemas graves tienden a aparecer en los Pacientes hacia los 40 aos de edad. Los Pacientes con un hgado graso suelen estar asintomticos. En un 33%, el hgado aumenta de tamao y es liso y a veces doloroso a la presin. Los estudios bioqumicos de rutina estn por lo general dentro de lmites normales; la -glutamiltranspeptidasa (GGT) suele estar elevada. Pueden ser evidentes las araas vasculares y los rasgos de hiperestrogenismo e hipoandrogenismo por el alcoholismo en s. La hepatitis alcohlica puede sospecharse clnicamente, pero el diagnstico depende del examen de una muestra de biopsia. La lesin histolgica se puede encontrar en todo el espectro clnico de la hepatopata alcohlica. Los Pacientes con hepatitis alcohlica pueden presentar fatiga, fiebre, ictericia, dolor en el cuadrante superior derecho, un soplo heptico, hepatomegalia dolorosa y leucocitosis, pero tambin pueden hacerlo los Pacientes con sepsis, colecistitis u obstruccin biliar extraheptica mecnica.

La cirrosis tambin puede ser relativamente asintomtica, tener rasgos de la hepatitis alcohlica o estar dominada por las complicaciones: hipertensin portal con esplenomegalia, ascitis, sndrome hepatorrenal, encefalopata heptica o, incluso, carcinoma hepatocelular. Datos de laboratorio Aunque a veces sugestivas, las pruebas sanguneas y bioqumicas de rutina son inespecficas y no permiten un diagnstico definitivo. En la hepatopata alcohlica pueden existir diversas anomalas de la morfologa de los eritrocitos, como clulas en diana, macrocitos, acantocitos y estomatocitos. Es habitual un VCM elevado y puede ser un marcador til del abuso de alcohol, porque regresa gradualmente a la normalidad despus de dejar de beber. La trombocitopenia es frecuente, sea por los efectos txicos directos del alcohol sobre la mdula sea o secundaria al hiperesplenismo. En la hepatitis alcohlica, los niveles de transaminasas estn moderadamente elevados (unas 250 U/l). La bilirrubinemia conjugada aumenta de hecho en la hospitalizacin. La actividad de la ALT srica est disminuida (por la deplecin de piridoxal-5'-fosfato) en relacin a la AST srica (cociente AST:ALT >2). La actividad de la GGT srica puede ayudar a detectar el consumo de alcohol. El valor de la GGT no reside en su especificidad, sino en estar notablemente elevado en los Pacientes con una ingesta excesiva de alcohol o con una hepatopata. El VCM, la GGT y la fosfatasa alcalina es la mejor combinacin de pruebas de rutina para identificar el abuso alcohlico crnico. A veces son tiles la gammagrafa y la ecografa. La biopsia heptica (v. cap. 37) es el nico fundamento de un diagnstico seguro, especialmente en la hepatitis alcohlica. Incluso en los alcohlicos, pueden producirse otras formas de hepatopata. Pronstico y tratamiento El dao heptico no fibrtico puede ser reversible con la abstinencia, y mejora la supervivencia de los Pacientes con hepatitis alcohlica, fibrosis y cirrosis. La importancia de la hepatitis alcohlica parece estar determinada por el grado de fibrosis y de necrosis de clulas hepticas asociado. Se desconoce la reversibilidad de la necrosis hialina esclerosante. Tericamente el tratamiento de la hepatopata alcohlica es sencillo y comprensible; en la prctica resulta difcil: el Paciente tiene que abandonar el alcohol. Muchos Pacientes dejan de beber tras los ataques graves de la afeccin, las importantes consecuencias sociales desfavorables (p. ej., prdida de empleo, desintegracin de la familia) y una revisin de los hechos por un mdico con quien se tiene confianza. Es conveniente sealar al Paciente que gran parte del dao causado por la hepatopata es reversible. Por lo dems, el tratamiento se concentra en unos cuidados de apoyo inespecficos. La abstinencia aguda de alcohol requiere tratamiento de sostn, equilibrar los lquidos y electrlitos y sedantes (p. ej., benzodiacepinas) cuidadosamente calculados segn la gravedad de los sntomas de abstinencia. Una sedacin excesiva en Pacientes con una hepatopata grave puede desencadenar una encefalopata heptica (v. tambin Alcoholismo, cap. 195). El apoyo nutricional y general es el consagrado por el uso. El valor de los corticosteroides en la hepatitis alcohlica es cuestionable y muestra quiz las mximas perspectivas en los casos ms graves, sobre todo en la encefalopata heptica. Los agentes antifibrinognicos (p. ej., colchicina, penicilamina) no se han mostrado eficaces, mientras que el propiltiouracilo para tratar el posible estado hipermetablico del hgado alcohlico proporciona algn beneficio, pero nunca ha obtenido aceptacin. Los traumatismos, las infecciones, la hemorragia GI, las deficiencias nutricionales, la retencin de lquidos y la encefalopata heptica requieren atencin especfica, como se expone en otras partes de este Manual.