Sndrome de Williams-Beuren 1.

Introduccin El sndrome de Williams-Beuren fue descrito por primera vez 1961 por el cardilogo neozelands John Williams en 1961 y paralelamente por el pediatra alemn Alois Beuren. La descripcin se realizo mediante la asociacin de facie peculiar y estenosis aortica supravalvular en nios con retraso del crecimiento y retraso mental. Dado que la facie era similar a la observada en la forma severa de hipercalcemia infantil idioptica, se infiri que este cuadro fenotpico con correspondera a normocalcemia tarda de casos de hipercalcemia infantil severa. Para el ao de 1975 Jones y Smith presentaran la delineacin fenotpica, como patrn alterado del desarrollo facial que le da el aspecto de facie de duende y enfatizan que la hipercalcemia es un hallazgo infrecuente, que las anomalas cardiovasculares son variables y que las caractersticas mas consistentes son el retraso del crecimiento postnatal y microcefalia moderada con retraso mental. El sndrome de Williams-Beuren (SWB) se evidencian las manifestaciones clnicas desde el nacimiento hasta la edad adulto y abarca sorprendentes caractersticas fsicas y de comportamiento. Se produce en 1/7,500 1/20,000 y otros estudios documentan1/20 000-1/50 000 nacidos vivos. La frecuencia de aparicin del SWB es igual tanto para hombres como mujeres. Se observa severidad mayor y ms temprana en la presentacin de enfermedad cardiovascular en hombres. La prevalencia de rasgos concretos vara entre diversas poblaciones, un ejemplo es la estenosis pulmonar perifrica que es ms comn que la estenosis artica supravalvular en la poblacin de Hong Kong de China, asimismo en los pacientes provenientes de Grecia se aprecia una menor tasa de anomalas cardiovasculares. La etiologa de SWB es especfica por dileccin de la regin 7q11.23 en el cromosoma materno o paterno 7 descubierto por Edward et al, en 1993, esta regin se denomina como la regin cromosmica del sndrome de Williams-Beuren, el uso de la tcnica de hibridacin fluorescente "in situ" (FISH) y el anlisis cuantitativo de Souther confirman tales resultados; esta regin contiene entre1.5 y 1.8 millones de pares de bases e incluye 26-28 genes de los cuales se han determinado: gen ELN, cuya perdida de un alelo que codifica para la elastina causa la estenosis supravalvular aortica de igual forma se asocian los genes LIMK1 y CYNL2 con las alteraciones en el procesamiento visuoespacial y el fenotipo neurocognitivo respectivamente. Aunque la asociacin del LIMK1 es mas ambigua y se correlaciona con aspectos mentales y en la ya mencionada cognicin visuoespacial, porque al parecer codifica una proteinkinasa citoplasmtica de gran concentracin en las neuronas que se encarga de fosforilar la cofilina (despolimerizante de actina) y regula la organizacin del citoesqueleto de actina. 2. Caractersticas fenotpicas: Caractersticas Fsicas: Facies: Los pacientes con este sndrome presentan una facies caracterstica que es denominada lfica o de duendecillo que comprende:

a) b) c) d) e) f) g) h) i) j) k) l)

Hinchazn periorbitaria Hipotelorismo Pliegue epicntico Nariz corta de punta bulbosa Orificio nasal antevertido Dientes separados defectos, ausencia del esmalte. Filtrum largo Boca ancha, Labios llenos Micrognatia leve Cara fina y cuello largo Ojos azules o verdes con iris stellate

Talla y peso: Baja talla, retraso del crecimiento. La mayora tienden a ser obesos cuando alcanzan la edad adulta. Caracteristicas Neuropsiquitricas: Cognicin: Las destrezas que presentan estos pacientes hacen referencia al lenguaje, procesamiento de rostros, cognicin social; las alteraciones mas importantes incluyen la capacidad de procesar viso-espacialmente, calculo planificacin y solucin de problemas. Aunque en su desarrollo lingstico se presenta en etapas iniciales un retraso, pero despus de superadas estas etapas se produce un rpido desarrollo. Poseen un CI entre 40 y 70, adems pueden presentar hiperactividad impulsividad, escasa concentracin, dificultades de aprendizaje, locuacidad, sociabilidad y comportamiento perseverante, semejante al de los autistas. Su perfil neuropsicolgico esta caracterizado por una asimetra cerebral siendo las regiones visuoespaciales las ms afectadas. Conducta: Los nios Con SW tienen una buena conducta social, aunque en ocasiones pueden sufrir crisis de angustia aguda, son muy corteses y educados, tienen un bajo nivel de temor, incluyendo a las personas extraas. Sienten un inters por relacionarse con gente mayor que de su misma edad, normalmente sienten miedo frente a sonidos altos o algn contacto fsico y poseen una afinidad por la msica. Los nios con SW evaluados dentro de un aula de clase presentaron las siguientes alteraciones: a) Bajo periodo de atencin: estn muy asociadas a otras dificultades como la impulsividad. b) Dificultad para modular emociones: son nios muy excitados cuando estn felices y tienen periodo de llantos en respuesta a momentos de peligro o terror o eventos nuevos. c) Hiperacusia: viene acompaada con una tendencia a la ansiedad, los ruidos que le provocan mas trastornos de conducta son los taladros, lavadoras, ventiladores, timbre de la escuela, etc.

d) Persistencia en determinados temas de conversacin: algunos nios tienen ciertos temas favoritos porque se sienten con confianza para hablar de ello. e) Ansiedad respecto a cambios inesperados de sus rutinas y horarios. f) Mecerse, morderse las uas o pellizcarse: estas acciones aunque normales pueden estar fuera del control consiente del nio por lo tanto no se le debe recalcar mucho al nio que no las haga. g) Dificultad para construir amistades: a pesar de ser tan sociables, estos nios se les dificulta construir amistades por su dficit de atencin e impulsividad. h) Los pacientes diagnosticados de sndrome de Williams presentan unas determinadas caractersticas clnicas, tales como defectos congnitos cardacos, estenosis supravalvular artica y estenosis perifrica de la arteria pulmonar. Es destacable la presencia de hipercalcemia que provoca la inhibicin del crecimiento del nio. 3. Bases Genmicas Hasta los aos noventa, no se conoca la causa gentica del sndrome de WilliamsBeuren (SWB). Se haban identificado algunas anormalidades cromosmicas que no incluan al cromosoma 7, y se sospechaba que en ellas resida el origen de la enfermedad. La primera pista que llevo a esclarecer la base genetica del sndrome fue el descubrimiento del gen de la elastina (ELN) en 1993 al estudiar un caso de estenosis artica supravalvular (EASV), el cual era consecuencia de una translocacin recproca que involucraba los cromosomas 6 y 7, la cual alteraba el gen ELN, localizado en el cromosoma 7q11.2. Desde entonces se sabe que las principales manifestaciones fenotpicas a nivel cardiovascular del SWB se deben a la haploinsuficiencia del ELN, por lo cual el Gold Standard que se adopt para el diagnstico de esta enfermedad fue la prueba de hibridacin in situ por fluorescencia (FISH) para el locus de la elastina. Sin embargo, los dems sntomas no haban sido explicados an. Luego, mediante la tcnica de PCR se identific una extensa delecin de aproximadamente 500 kb que abarcaba el gen ELN, LIMK1, RFC2 y algunas otras secuencias aun no reconocidas (hoy en da se sabe que cada gen involucrado tiene un funcin particular y su delecin se relaciona a una manifestacin fenotpica especfica). La etiologa de este sndrome consiste en la delecin de la regin 7q11.23, que ahora se le denomina la regin cromosmica del sndrome de Williams-Beuren. Hasta la fecha se han identificado 28 genes codificables que se encuentran en la zona de delecin del SWB la cual esta compuesta por una regin de genes de copia nica de aproximadamente 1,2 Mb flaqueada por secuencias de tipo low copy repeat (LCR) arregladas en bloques LCR A, B y C. Estos bloques estn ordenados en complejos que se localizan en las partes centromrica, medial y telomrica del locus del WBS. Cada uno de esos complejos, cada uno conformado por un bloque tiene un tamao de 320 kb entonces las deleciones comunes en los pacientes con WBS abarcan una regin genmica de entre 1,5 Mb y 1.8 Mb (los rangos de delecin van desde 0,2 Mb hasta 2,5Mb). Las deleciones ocurren independientemente del origen parental del cromosoma afectado y no existe soporte para los genes que se encuentran impresos en la zona de delecin comn. Lo ms comn es que el sndrome ocurra ocasionalmente, pero se han documentado casos de herencia autosmica dominante. En las familias con casos que corresponden a esta descripcin el padre que transmite la enfermedad presentan signos

leves o patrones oligosintomticos, sin embargo estos casos no han sido confirmados mediante anlisis citogentico. De los 28 genes codificables en la zona de copia nica afectada en el SWB se han mapeado 22: FZD9 BAZ1B BCL7B TBL2 MLXIPL VPS37D DNAJC30 WBSCR22 STX1A ABHD11 CLDN3 CLDN4 WBSCR27 WBSCR28 ELN LIMK1 EIF4H LAT2 RFC2 CLIP2 GTF2IRD1 WBSCR23

Este sndrome es de aparicin ocasional y espontnea, pero los mecanismos que lo originan pueden ser tres: 1. Delecin: Un individuo es portador de una delecin cuando le falta un segmento cromosmico, si este segmento es un extremo del cromosoma, la alteracin se denomina deficiencia. Si la delecin es muy grande es visible al microscopio ptico ya que el cromosoma presenta menor tamao del normal. El origen de las deleciones puede ser una sencilla rotura cromosmica y prdida del segmento acntrico. En ciertos casos, las deleciones son el resultado de un entrecruzamiento desigual entre cromosomas homlogos o cromtidas hermanas mal alineados. Tambin se pueden producir en la descendencia por segregacin anormal de una translocacin o una inversin equilibradas de los progenitores. Las deleciones en la regin del SWB surgen como consecuencia de una desalineacin de los gametos durante la meiosis tras un entrecruzamiento desigual, debido a la gran similitud de bloques de LCR, especialmente los bloques B. 2. Inversin: Una inversin es cuando un segmento cromosmico cambia de orientacin dentro del cromosoma. Para que se produzca este suceso es necesario una doble rotura y un doble giro de 180 del segmento formado por las roturas, alterando los loci contenidos en l. Hay dos tipos de inversiones segn su relacin con el centrmero: 1) Pericntricas: Incluyen al centrmero. Se detectan fcilmente al microscopio ptico pues implican un cambio en la forma del cromosoma. 2) Paracntricas: No incluyen al centrmero y por tanto tampoco afectan a la forma del cromosoma. 3. Duplicacin: Las duplicaciones surgen cuando un segmento cromosmico se replica ms de una vez por error en la duplicacin del ADN, como producto de una reorganizacin cromosmica de tipo estructural, o relacionado con un proceso de sobrecruzamiento defectuoso. Las duplicaciones no suelen ser deletreas, ms bien son una fuente de nuevo material gentico y base para nuevos cambios evolutivos.

Aunque ya se ha hecho el mapeado de casi todos los genes que se encuentran en la regin del SWB, la correlacin genotipo - fenotipo an no est bien esclarecida, sin embargo, ya se han establecido las interrelaciones entre algunos genes y las manifestaciones clnicas y los signos de estos pacientes, menos evidentes que la del gen ELN y los defectos cardiovasculares congnitos caractersticos del sndrome:

Gen

Funcin

Fenotipo

ELN

Codifica la elastina

Alteraciones cardiovasculares caracteristicas Dficit cognitivo global y alteraciones en la construccin visuoespacial

LIMK1

Codifica la LIM kinasa 1 (desarrollo neurolgico)

(CLIP2) CYLN2

Codifica una protena ligadora citoplasmtica relacionada a microtbulos

Fenotipo neurocognitivo y motor Rasgos craneofaciales, dficit intelectual, alteracin en la construccin visuoespacial. Fenotipo neurocognitivo Similar a GTF2I, ms relacionado al fenotipo neurocognitivo. Hipercalcemia, malformaciones intracardacas Osteopenia, anormalidades del sistema inmunolgico y hematopoyetico

GTF2I

Factor general de la transcripcin II-I

GTF2IRD1, GTF2IRD2

Factores reguladores de la transcripcin Codifica una protena que activa al promotor del receptor para la vitamina D (complejo WINAC*) Codifica para un receptor transmembrana de superficie relacionado a la via de la beta-catenina

BAZ1B

FZD9

STX1A

Codifica la sintaxina

Alteracin en la toleracia a la glucosa, aumento en la memoria auditiva

*Williams syndrome transcription factor Including Nucleosome Assembly Complex

4. Artculo: Reporte de caso publicado por Hindawi Publishing Corporation Reports in Medicine. Volumen 2012 (2012), Articulo ID 585726 Ttulo: WILLIAMS-BEURENS SYNDROME: A CASE REPORT Introduccin: El artculo hace la presentacin del sndrome de Williams-Beuren como un trastorno multisistmico, de tipo raro familiar. Segn los autores se produce en 1 de cada 20.000 nacidos vivos. Sus caractersticas corresponden a: a) b) c) d) e) f) g) Defectos congnitos del corazn (CHD). Hipercalcemia neonatal. Anomalas esquelticas. Anomalas renales: pueden generar hipertensin (estenosis de la arteria renal). Trastornos cognitivos: retraso mental leve. Trastornos de la personalidad social. Facies dismrficos

Presentan fortalezas y dificultades en su perfil cognitivo como: a) Memoria auditiva muy buena. b) Extrema dificultad en construcciones visuoespaciales. En el sndrome son propias las cardiopatas congnitas que incluyen la estenosis artica supravalvular y/o la estenosis supravalvular pulmonar. Etiologa: los pacientes con sndrome de Williams-Beuren en su mayora, el 90%, se genera por la deleccin en el cromosoma de la banda 7q11.23. Diagnostico: prueba de FISH (hibridacin fluorescente in situ). Genes implicados: ampliamente es reconocida la anomala en el gen de la elastina, ELN. Aunque mutaciones ene este gen tambin se encuentran en pacientes con estenosis artica supravalvular aislado. Su deleccin respondera en el SWB al fenotipo cardiovascular. Presentacin del caso: Ingreso a consulta con cardiologa peditrica, paciente de sexo femenino, edad 5 aos. La paciente presenta un soplo sistlico (2-3/6) en su borde esternal superior derecho con irradiacin a la regin cervical derecha. Rasgos faciales tpicos con una protuberancia en la frente y problemas en el lenguaje hablado. Poda seguir rdenes y tenia memoria auditiva pero estaba alterada la capacidad de formular frases y decir palabras.

Imagen 1: Rasgos lficos. Hallazgos: Ecocardiografa: leve estenosis valvular supraarticas y leve estenosis pulmonar perifrica. Angiografa: con inyeccin del ventrculo izquierdo, estenosis supraarticas leve. En inyeccin de la arteria pulmonar, leve estenosis pulmonar perifrica mltiple. Inyeccin de aorta abdominal, estenosis bilateral de las arterias renales. La presin del ventrculo izquierdo en el cateterismo cardaco fue 150/0-10 mmHg y la presin arterial en la aorta despus de estenosis supravalvular era de 120/60 (80) mm Hg.

Imagen 2: Angiografa. Inyeccin ventrculo izquierdo: estenosis supraartica.

Imagen 3: La angiografa. Inyeccin de la arteria pulmonar: estenosis pulmonar perifrica.

Imagen 4: La angiografa. Inyeccin de aorta abdominal: estenosis de la arteria renal.

Se concluye sospecha de sndrome de Williams-Beuren, paciente remitido para evaluacin gentica. FISH: La hibridacin fluorescente in situ da como resultado el resultado fue 46.XX, ish del (7q11.2) (ELN X1) (X2 7q22) supresin ELN compatibles con el sndrome de Williams. Diagnstico: Sndrome de Williams-Beuren. Seguimiento: paciente en observacin, hemodinamia normal, sin seal de hipertrofia cardiaca o insuficiencia cardiaca.

5. Referencias bibliogrficas: 1) Hassan Zamani, KazemBabazadeh, Saeid Fattahi, FarzadMokhtari-Esbuie. Williams-Beurens Syndrome: A Case Report. Hindawi Publishing Corporation. Case Reports in Medicine. Volume 2012, Article ID 585726, 4 pages doi:10.1155/2012/585726. 2) Carolina Vargas, Wilmar Saldarriaga, MD, Harry Mauricio Pachajoa, MD, Carolina Isaza, MD. Sndrome de Williams-Beuren: Informe de dos casos con diagnstico molecular. Colomb Med. 2011; 42: 523-8. Universidad del Valle, Facultad de Salud. 3) C. Schubert. The genomic basis of the Williams Beuren syndrome. Cell. Mol. Life Sci. 66 (2009) 1178 1197 1420-682X/09/071178-20 DOI 10.1007/s00018-008-8401-y. 4) Carlos Javier Fernndez Moreno. Un caso de sndrome de Williams Beuren o facies de gnomo o duendecillo. Rev Col Psiq, julio-septiembre, 2005 vol. 34, nmero 003, pp. 435-40. Asociacin Colombiana de Psiquiatra. Bogot, Colombia 5) Barbara R. Pober, M.D. WilliamsBeuren Syndrome (Artculo de revision). N Engl J Med 2010;362:239-52. Massachusetts Medical Society.