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Le cuivre sur la trace dun oligolment

Marc Solioz, Helge K. Abicht, Frdric Mourlane
Institut fr Klinische Pharmakologie und Viszerale Forschung, Universitt Bern

Quintessence
P Le cuivre est devenu un biolment ds lapparition de loxygne dans latmosphre. Lorganisme y fait appel dans certaines ractions doxydorduction (par ex. rduction de lO2 en H2O lors de la respiration). P Le cuivre fait lobjet dune rgulation prcise dans chaque cellule, car ds quil est prsent en excs, il exerce une toxicit cytoplasmique. P Lalimentation moderne de type occidental a tendance tre trop pauvre en cuivre. P Seule une biopsie du foie permet dtablir le status du cuivre de faon able. P Il nest pas prouv que le cuivre soit lorigine de la maladie dAlzheimer ou dautres maladies neurodgnratives.

chir en oxygne, ce qui a entran loxydation du cuivre (I) en cuivre (II) hydrosoluble, et donc biodisponible. Paralllement, le fer (II) sest oxyd en fer (III), formant des hydroxydes insolubles. Ainsi la biodisponibilit du fer a-t-elle diminu. Le potentiel doxydorduction nouvellement apparu du couple Cu(I)/Cu(II) tait parfait pour les processus oxydatifs, et le cuivre est devenu un biolment nouveau important [2]. Il catalyse des fonctions centrales dans les cellules telles que la rduction de loxygne en eau dans la respiration. Citons encore la superoxyde dismutase (SOD), autre cupro-enzyme dimportance qui a volu vers la dfense cellulaire contre les radicaux doxygne toxiques. Le rle du fer comme cofacteur dans certaines enzymes a t conserv, mais les organismes ont d dvelopper dautres stratgies pour sapproprier cette ressource devenue dsormais difcilement disponible.

Vous ne mangez pas de foie? Et vous naimez pas les hutres? Ou alors vous consommez peut-tre du chocolat! Pas de chocolat non plus? Alors, vous avez peut-tre un problme avec le cuivre. Sans ces aliments riches en cuivre, et pour peu que la teneur de votre eau potable en cuivre soit faible, vous pourriez tre carenc en cuivre. Lalimentation moderne, domine par les produits transforms, est pauvre en cuivre, et de nombreuses prparations vitamines manquent de cuivre galement. Bien que la recherche de ces vingt dernires annes ait boulevers nos connaissances sur le cuivre, nous ne savons encore que trs peu de choses sur son rle dans la sant et la maladie. Comme il est frquent dans ces cas, les spculations vont bon train.

Le cuivre, tel Janus, a un double visage

Les proprits qui font du cuivre un mtal biologiquement prcieux, notamment le potentiel redox du couple Cu(I)/Cu(II), sont galement lorigine de sa toxicit, selon les cas. Les ions de cuivre libres peuvent favoriser la formation doxygne sous forme hyperractive et dautres espces ractives, comme par exemple les anions de superoxyde ou le peroxyde dhydrogne. Le cuivre est susceptible galement de dsactiver directement certains enzymes en occupant la place du cofacteur normal, le zinc par exemple. De plus, il peut se former des complexes non spciques liant le cuivre des protines, des lipides et lADN. Au cours de lvolution, ces deux aspects des proprits du cuivre ont entran pour toutes les cellules, de la bactrie ltre humain, la ncessit dune rgulation exacte de lhomostasie du cuivre. Celle-ci empche la diffusion dions libres de cuivre dans la cellule, ces ions restant toujours lis des protines spciques. Malgr une homostasie du cuivre rafne, les bactries, les champignons et les organismes aquatiques sont trs sensibles aux concentrations extracellulaires leves de cuivre, car leur protection reste faible. Cest ainsi que lon utilise galement le cuivre comme pesticide. La bouillie bordelaise, un mlange de sulfate de cuivre et de chaux, sutilise avec succs depuis plus dun sicle contre les champignons et les bactries en agriculture. Contrairement aux microorganismes, lhomme en bonne sant tolre bien des concentrations de cuivre leves. Chez les tres humains en bonne sant, des concentrations cupriques trop leves nont donn lieu des symptmes toxicologiques que dans de rares cas extrmes. La cirrhose hpatique infantile, qui se rencontre au Tyrol en
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A quoi le cuivre nous sert-il? un coup dil sur lvolution

Marc Solioz

L laboration de cet article a t soutenue par le Fonds national suisse de la recherche scientique, la International Copper Association et le Secrtariat dEtat lducation et la recherche.

Les premires cellules vivantes sont apparues alors quil ny avait pas encore doxygne dans latmosphre. Cet environnement, rducteur et acide, se rencontre aujourdhui encore dans les chemines hydrothermales des fosses ocaniques [1]. En milieu anoxique, le cuivre tait prsent sous forme de sulfure de cuivre (I), insoluble dans leau, et ne se prtait pas lassimilation cellulaire. Le fer par contre, sous forme de Fe(II) hydrosoluble, tait capt par les cellules pour catalyser les ractions Redox biologiques. Loxydation du Fe(II) en Fe(III) possde le potentiel redox idal pour transfrer des lectrons dans ce type de ractions. Lapparition des cyanobactries librant de loxygne, il y a environ trois milliards dannes, a radicalement chang la situation. Latmosphre a commenc senriVous trouverez les questions choix multiple concernant cet article la page 378 ou sur Internet sous www.smf-cme.ch.

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Figure 1 Reprsentation schmatique du cycle cuprique chez ltre humain. Le cuivre alimentaire absorb dans lintestin grle est pomp dans la veine porte par lATPase cuivre ATP7A puis achemin vers le foie. A partir du foie, le cuivre est principalement remis en circulation via lATPase ATP7B, en liaison avec la cruloplasmine, et distribu dans les tissus priphriques. Cest galement lATP7B qui se charge dvacuer le cuivre excdentaire vers la bile, et la mme pompe cuivre sert vacuer le cuivre vers le lait. L ATP7A, quant elle, se charge dapprovisionner le cerveau en cuivre et dexcrter le cuivre et/ou les enzymes cupriques hors de toutes les cellules, sauf les hpatocytes. Une anomalie de lATP7A chez les patients atteints de la maladie de Menkes empche le cuivre de passer dans la circulation systmique et datteindre lencphale. Il en rsulte une accumulation de cuivre dans les entrocytes et une carence systmique en cuivre. Dans la maladie de Wilson, la scrtion du cuivre dans la circulation systmique et son excrtion via la bile sont inhibes en raison dune anomalie de lATP7B. L accumulation du cuivre dans le foie conduit nalement une dfaillance hpatique.

Autriche, ainsi que la cirrhose infantile amrindienne sont manifestement des maladies cogntiques induites par une absorption de cuivre leve et une prdisposition gntique. Au Tyrol, on a mis en vidence le lien entre un gne transmission autosomique rcessive et la maladie, mais jusquici sa composition molculaire nest pas lucide [3]. En effet, en raison de lassainissement des conduites deau et de lusage de rcipients de cuisson et de boisson faits de matriaux modernes, la cirrhose hpatique infantile sest teinte, et ce domaine de recherche a t abandonn. Si la prcision de la rgulation du cuivre cellulaire et du cuivre circulant protge ltre humain des grandes uctuations de labsorption cuprique, elle fait par contre obstacle au diagnostic de carence ou dexcs en cuivre. Jusquici, aucun marqueur able na pu tre dni [4]. Seules les carences extrmes en cuivre peuvent se dtecter lanalyse sanguine. Lanalyse la plus able du status cuprique se fait partir de matriel hpatique, ce qui ncessite cependant une biopsie du foie [5].

certaine quantit de cuivre, mais les crustacs, les abats, les graines, le chocolat, les noix et autres fruits coque sont des sources de cuivre privilgies. La teneur en cuivre de leau potable varie fortement; elle dpend de la duret et du pH de leau, du matriau des conduites et de la situation gographique. La teneur maximale autorise pour le cuivre dans leau potable slve 1,3 mg/l aux Etats-Unis, et 2 mg/l en Europe. Toutefois, la teneur en cuivre de leau potable peut atteindre plusieurs fois la teneur maximale autorise si elle a stagn un certain temps dans les conduites, ou alors, elle peut ne pas dpasser quelques g/l. La biodisponibilit du mtal constitue un autre paramtre de lapprovisionnement en cuivre. Les phytates vgtaux, par exemple, peuvent xer les ions-mtal divalents par chlation et rduire ainsi leur biodisponibilit. Certaines maladies ainsi que la prise de prparations de zinc peuvent galement faire obstacle lassimilation du cuivre [4]. Pour toutes ces raisons, il est presque impossible de dterminer la quantit de cuivre quabsorbe ltre humain. Aujourdhui, nous devons cependant partir du principe que les personnes se nourrissant loccidentale et de faon peu varie sont potentiellement sous-alimentes en cuivre. Comme le status du cuivre ne peut pas se dterminer avec abilit chez lhomme, il est galement difcile dassocier des symptmes de maladie une carence en cuivre. Les symptmes de carence peuvent tre dordre gnral, tels quune rduction de la dfense immunitaire, une mauvaise cicatrisation, des migraines, etc. Lexprimentation animale a rvl quune cardiomyopathie induite par une hypertension artrielle chronique pouvait tre normalise par un apport supplmentaire en cuivre [8, 9]. Chez des souris, une lgre dcience en cuivre a entran une anmie microcytaire ainsi quune accumulation de fer dans le foie [10]. En outre, quoiquil soit connu depuis longtemps, le lien entre lhomostasie du cuivre et celle du fer est encore souvent nglig dans les situations cliniques [11]. Chez des patients carencs en cuivre et atteints danmie, de neutropnie ou de mylopathie, on a rapport une normalisation de ces pathologies la suite dapports de cuivre [12, 13]. Cependant, comme seules les carences svres sont dtectables par une analyse sanguine (cruloplasmine), il faut partir de lide que toute une srie dautres symptmes cliniques pourraient tre imputs une carence en cuivre.

Homostasie du cuivre
Lquilibre entre la rsorption par le systme gastrointestinal et lexcrtion biliaire maintient le taux du cuivre dans lorganisme un niveau constant. La gure 1 x illustre le cycle du cuivre dans le corps humain. Cest principalement dans lilon que le transporteur Ctr1, une permase de haute afnit pour le cuivre, achemine celui-ci travers la bordure en brosse dans les entrocytes de la muqueuse intestinale. En outre, le cuivre est galement absorb par le DMT1, un transporteur non spcique pour les mtaux divalents, dafnit plus faible [14]. Une pompe ATP, lATPase ATP7A, assure le transport du cuivre travers la membrane basolatrale des entrocytes vers le liquide interstitiel et le sang. Le cuivre ainsi export est li principalement la transcuprine et
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Sans cuivre, lhomme tombe malade

Nous absorbons du cuivre par la nourriture et leau potable. Dans les pays occidentaux, la consommation journalire de cuivre se situe entre 1 et 2 mg chez ltre humain, mais elle est fortement dpendante du type dalimentation [6, 7]. Tous les aliments contiennent une

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lalbumine, ou alors il forme des complexes avec des oligopeptides tels que lhistidine ou le glutathion. La concentration plasmatique du cuivre slve 1,2 mg/ ml en moyenne chez ltre humain. Par la veine porte, le cuivre est transport vers le foie o le transporteur Ctr1 assure une nouvelle fois son absorption avec efcacit. Contrairement aux ions Na, K, ou Ca, le cuivre ne peut pas diffuser librement dans la cellule car il reste li. Le cuivre en surplus est li au glutathion ou des mtallothionines, alors que le cuivre destin lexportation ou ncessaire la synthse enzymatique se lie des chaperonnes du cuivre; ces protines sont ainsi nommes car elles prennent en charge le cuivre son entre dans la cellule pour le dlivrer ensuite leur cible, pour utilisation ou scrtion [15]. Ce systme empche les ions cuivre de catalyser des ractions au cours desquelles des radicaux toxiques pourraient se former. Le foie est lorgane central de lhomostasie du cuivre dans le corps humain. Une ATPase cuivre surtout prsente dans le foie, lATP7B, pompe le cuivre dans le rseau trans-golgien des hpatocytes, o il est incorpor dans la cruloplasmine et dans dautres protines acceptant le cuivre. Finalement, la cruloplasmine et les complexes peptidiques lis au cuivre transportent cet oligolment vers les tissus extrahpatiques an de les approvisionner en cuivre. La cruloplasmine joue galement un rle primordial dans la mobilisation du fer stock [16]. Le cuivre excdentaire du rseau transgolgien est excrt dans les selles via la bile. Le rle de lATP7B est donc capital dans la rgulation du mtabolisme systmique du cuivre, quil sagisse dapprovisionner les tissus priphriques en cuivre ou dexcrter le cuivre superu hors du foie.

Maladies hrditaires du cuivre

Contrairement la cirrhose hpatique infantile induite par le cuivre, deux maladies hrditaires ont t dcrites en dtail sur le plan molculaire: la maladie de Menkes et la maladie de Wilson. La maladie de Wilson fut dcrite en 1912 par le mdecin anglais Samuel A. K. Wilson. Depuis 1993, on sait que cette maladie, transmission autosomique, est due une anomalie du gne ATP7B. La dysfonction de cette pompe cuivre empche la scrtion du cuivre dans la bile (g. 1). Ainsi le cuivre saccumule dans les hpatocytes jusqu atteindre des concentrations dix cent fois plus leves que la normale. Les cellules se ncrosent, puis se lysent, et le cuivre entre nouveau dans la circulation. Le cuivre ainsi libr saccumule dans les tissus extrahpatiques et il peut, entre autres, provoquer lapparition des anneaux cornens de Kayser-Fleischer (g. 2 x). Ces anneaux de KayserFleischer ne peuvent tre observs quavec une lampe fente. Utiles au diagnostic, ils ne sont pas pathognomoniques, car dautres maladies peuvent galement crer de tels dpts dans la corne. La maladie de Wilson atteint un individu sur 30 000. Actuellement, cette anomalie gntique peut tre identie dans plus de 90% des cas permettant ainsi un diagnostic de certitude. En Suisse, Sabina Gallati ralise les tests gntiques pour la maladie de Wilson la clinique pdiatrique de lHpital de lIle de Berne. Jusquici, plus de 200 mutations du gne ATP7B ont t identies. A

lUniversit dAlberta, Diane W. Cox tient un registre des mutations sur le site www.wilsondisease.med.ualberta. ca/database.asp. La plupart des malades sont des htrozygotes composites: ils possdent donc des mutations diffrentes sur les deux chromosomes homologues, ces mutations ntant pas corrles lvolution de la maladie. Il est donc dautant plus malais de trouver le bon traitement [17]. La maladie de Wilson est pliotrope, et elle touche divers organes et tissus. Elle atteint surtout le foie (cirrhose, cancer), mais elle se manifeste souvent en premier par des symptmes neurologiques tels quune dystonie, des symptmes parkinsoniens ou la schizophrnie [18]. Il arrive ainsi de faon rpte que des patients wilsoniens soient adresss un neurologue plutt qu un hpatologue. Sans traitement, la maladie de Wilson entrane une dfaillance hpatique gnralement ltale. Le traitement fait appel principalement des chlateurs du cuivre comme la D-pnicillamine et la trientine. Ceux-ci prviennent efcacement laccumulation du cuivre dans le foie. Ladministration de zinc constitue une autre option thrapeutique. Le zinc induit la synthse de mtallothionine qui xe le cuivre dans les cellules de lintestin et lempche ainsi de passer dans la circulation sanguine. Toutefois, il est frquent que ces traitements ne conduisent pas une amlioration des symptmes neurologiques, et il arrive mme quils les aggravent. En gnral, mme une transplantation hpatique ne peut plus corriger les troubles neurologiques. Parmi les nouvelles mthodes de traitement, il semble quun autre chlateur du cuivre, le ttrathiomolybdate, donne des rsultats prometteurs [19]. Dans un modle de rat de la maladie de Wilson, on a galement observ une amlioration du mtabolisme du cuivre suite un traitement gntique [20]. Dans ce mme modle animal, on a aussi obtenu des rsultats prometteurs par transplantation dhpatocytes [21]. Ces deux derniers traitements pourraient apporter un grand soulagement aux patients wilsoniens en supprimant la ncessit pour eux de prendre des mdicaments vie. La deuxime maladie gntique identie du mtabolisme du cuivre est le syndrome de Menkes. Il sagit dune maladie hrditaire lie au chromosome X qui ne se dclare en principe que chez les garons. Son incidence est trs faible (1 cas sur 300 000 naissances) et elle entrane en gnral la mort au bout de peu dannes. La maladie de Menkes, aussi connue sous la dnomination anglaise de kinky hair disease, a t dcrite en 1962 par le mdecin amricain John Menkes. Ce nest toutefois quen 1972 que le chercheur australien David Danks a mis cette maladie en relation avec le cuivre aprs avoir observ quil existait une similitude entre les cheveux torsads des enfants atteints (g. 3A x) et la laine cassante des moutons pturant sur des prairies pauvres en cuivre [22]. Dans la maladie de Menkes, cest le fonctionnement dune deuxime ATPase, lATP7A, qui est perturb par une anomalie gntique (g. 1). Cette pompe est responsable de lexocytose du cuivre dans presque toutes les cellules, sauf les hpatocytes, ainsi que du transport du cuivre travers la barrire hmato-encphalique et le placenta. Dans cette maladie, le cuivre absorb par le systme gastro-intestinal ne peut donc plus quitter les entrocytes ce qui provoque une carence systmique en
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Figure 2 Symptmes caractristiques de la maladie de Wilson. A anneau de Kayser-Fleischer, B dystonie chez une patiente atteinte de la maladie de Wilson (selon [30]).

cuivre affectant dj le ftus. Cette carence rduit la fonctionnalit de plus de 30 enzymes ayant besoin du cuivre comme cofacteur, et elle se manifeste par une multitude de symptmes. Cest lactivit rduite de la lysyle oxidase qui entrane une diminution de la stabilit du tissu conjonctif (y compris des cheveux), ainsi que des anomalies des vaisseaux sanguins. La peau et les tendons dun enfant en bas ge atteint de la maladie de Menkes se distinguent par une laxit inhabituelle (oppy babies, g. 3B x); sa peau et ses cheveux cassants ne contiennent pas de mlanine, car la synthse de ce pigment ncessite galement du cuivre. De tels symptmes permettent au pdiatre expriment de poser un diagnostic en un coup dil. La carence en cuivre a en plus des effets neurodgnratifs et elle est la source de tout un ensemble de problmes neurologiques: retard de dveloppement mental, spasticit, hypothermie, difcults dans la prise daliments, hypotonie musculaire, etc. Le complexe cuivre-histidine est utilis titre exprimental pour traiter la maladie de Menkes, mais il ne permet den rduire les symptmes que partiellement. Ce traitement prsente les meilleurs rsultats dans les mutations modres, lorsquune certaine activit de lATP7A subsiste, et que lon a commenc administrer le complexe cuivre-histidine avant la naissance dj [23]. Manifestement, le plus grand problme est celui du transport du cuivre travers la barrire hmatoencphalique. Les essais avec des complexes de cuivre susceptibles datteindre le cerveau nont pas t concluants jusquici dans le modle animal.

Maladies neurodgnratives
Plusieurs tudes attestent du rle dcisif jou par le cuivre dans la pathogense de certaines encphalopathies comme la maladie dAlzheimer, la maladie de Parkinson, et les encphalopathies induites par les prions. La maladie dAlzheimer est la plus rpandue des pathologies neurodgnratives. Au-del de 65 ans, 10% des personnes en sont atteintes et au-del de 85 ans, cette proportion atteint 50%. Chez les patients Alzheimer, la

diminution continue des facults cognitives est associe des modications comportementales. Le dpt de plaques amylodes et de laments neurobrillaires reprsente probablement le processus pathognique le plus important. Les plaques sont composes dun peptide b-amylode produit lors de la synthse de la protine APP (prcurseur de la protine b-amylode). Certaines mutations du gne codant pour APP augmentent le risque dAlzheimer. Diffrents essais thrapeutiques nouveaux utilisant des anticorps pour dtruire les plaques ou des inhibiteurs pour empcher leur formation ne se sont pas rvls concluants jusquici [24], car mme si le nombre de plaques tait diminu, ltat des patients ne samliorait pas. Pour expliquer ce rsultat, on invoque le fait quil est trop tard pour intervenir lorsque la dmence sest dclare, ou alors on suppose que les plaques ne reprsentent pas le problme primaire, mais plutt une manifestation secondaire. Les plaques amylodes sont enrichies en zinc, en cuivre, et en fer; mme in vitro, le peptide b-amylode des plaques lie le cuivre avec une forte afnit. Le cuivre et le fer peuvent dclencher la production de radicaux ractifs qui endommagent leur tour certains composants cellulaires. Ces observations, parmi dautres, ont conduit lhypothse selon laquelle les mtaux, et en particulier le cuivre, jouent un rle important dans la dgnrescence neuronale. Dautres arguments de poids en faveur de lexistence dun rapport entre le cuivre et lAlzheimer ont t fournis par certains essais chez des animaux montrant que le cuivre activait la dgnrescence neuronale. Il faut cependant prciser que, dans ces essais, le cuivre tait donn en mme temps quun rgime hypercholestrolmiant, ou alors il tait administr des animaux prsentant une hypercholestrolmie spontane [25]. Par ailleurs, certaines tudes prsentent des rsultats contradictoires et montrent respectivement un impact positif, ngatif ou nul de la prise de cuivre sur lvolution de lAlzheimer. Par consquent, la question de savoir si cest plutt lexcs ou le manque de cuivre qui favorise lAlzheimer est controverse [26]. Cela rappelle le dbat sur laluminium en tant que facteur de risque dAlzheimer [27]: lanc voici plus de quarante ans, il est
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Figure 3 Symptmes caractristiques de la maladie de Menkes. A cheveu torsad (kinky hair), hypopigment (bas) en comparaison avec un cheveu normal (haut); B hypotonie chez un enfant en bas ge atteint de la maladie de Menkes (oppy baby). Lorsquils sont couchs, ces enfants laissent pendre leurs extrmits librement, alors que ceux dont le tonus musculaire est normal ont tendance relever leurs extrmits. Ils ne sont pas en mesure de contrler la position de leur tte et la laissent pendre de ct ou en arrire (reproduit avec lautorisation de ADAM Inc.).

toujours en cours et il est probable que la controverse concernant le cuivre durera galement des annes encore. Rcemment, on a galement tabli un lien entre le cuivre et la maladie de Parkinson. Chez les parkinsoniens, les neurones dopaminergiques dgnrent et accumulent des corps dinclusion contenant des laments da-synucline, les corps de Lewy. Plusieurs tudes in vitro ont montr que, similairement au peptide b-amylode, la-synucline lie le zinc, le cuivre et le fer, poussant ainsi les protines sagrger et former des rseaux. Il nest cependant pas certain que ces observations in vitro soient signicatives sur le plan physiologique [28]. Par consquent, une mise en garde catgorique contre le cuivre dans leau potable, telle quelle est publie sur le site www.anticopper.com, apparat irresponsable de ce point de vue. On a en outre tabli un rapprochement entre les maladies prions et le cuivre. La maladie de Creutzfeldt-Jakob chez ltre humain, lencphalopathie spongiforme bovine (ESB) et la tremblante du mouton sont des syndromes neurodgnratifs dvolution mortelle, causs par une modication de la structure de la protine prion cellulaire PrPc en isoforme pathologique PrPSc. La PrPSc est en mesure de transmettre la maladie par une sorte de processus autocatalytique capable de dplier la PrPc qui est plie dans sa conformation normale, et de la replier dans sa conformation pathologique PrPSc. La PrPSc est le seul agent pathogne connu qui ne soit ni un virus ni une bactrie, et cette protine est responsable de la dernire pidmie dESB qui a touch lEurope. La PrPC xe la surface cellulaire est endocyte et recycle par la cellule. La fonction de la PrPC nest pas connue, mais on la mise en relation avec diffrents processus, dont le transport du cuivre. La PrPC possde deux sites de xation pour le cuivre, celui-ci exerant une inuence sur la conformation et le comportement endocytaire de la protine. Toutefois, le rle jou par le cuivre dans les maladies prions reste peu clair. A linstar de la maladie dAlzheimer, la question de linuence positive

ou ngative exerce par le cuivre sur lvolution de la maladie prions chauffe les esprits [29]. Ici aussi, il faut encore attendre avant de savoir si la supplmentation en cuivre exerce un effet positif ou ngatif sur lvolution de la maladie. Le cuivre est probablement loligolment le mieux tudi de nos jours, et la recherche sur son homostasie a fait des progrs impressionnants au cours des vingt dernires annes. A cet gard, linterconnexion de diffrents domaines de recherche, allant des bactries aux maladies de Menkes et de Wilson en passant par les levures et les modles animaux, a t dune importance dcisive. Chez ltre humain, il existe au moins une douzaine de gnes impliqus dans lhomostasie du cuivre. Cela laisse entrevoir lexistence dautres pathologies gntiques lies ce mtal. Mais nous ne savons toujours pas quelle est la dose optimale de cuivre dans une alimentation saine, et nous avons un besoin urgent dindicateurs ables pour dterminer le status du cuivre.
Correspondance: Marc Solioz Institut fr Klinische Pharmakologie und Viszerale Forschung Universitt Bern Murtenstrasse 35 CH-3008 Bern marc.solioz@ikp.unibe.ch Rfrences recommandes

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Kupfer einem Spurenelement auf der Spur / Le cuivre sur la trace d'un oligolment
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