Arch Neurocien (Mex) Vol 11, Supl-I, 72-79, 2006 INNN, 2006

Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Layra Cn
jjoini 0ytDeirr2-lnlmainidz, Ama Lyisa Sosa-Ootoz

RESUMEN La enfermedad de Alzheimer (EA), es la etiologfa mas frecuente de las demencias, el tratamiento debe ser multidisciplinario, tanto farmacologico, como nofarmacologico. El manejo farmacologico sera especffico con el fin de mejorar a la enfermedad con el empleo de inhibidores de la acetil colinesterasa como el donepecilo y la rivastigmina, sefialando el futuro prometedor el uso de anti-inflamatorios, estrogenos y los nuevos agentes muscarfnicos y nicotfnicos. Se enfatiza que et empleo de los inhibidores de la acetil colinesterasa presentan efectos colaterales de tipo colinergico en un porcentaje mfnimo. La terapia inespecffica se refiere al control de los sfntomas asociados como la depresion, psicosis, alucinaciones, vagabundeo, agitacion, etc., con el empleo de potentes antidepresivos y neurolepticos, indicando el peligro de las benzodiacepinas e hipnoticos. Se indica ademas las ventajas del tratamiento no farmacologico enfocado fundamentalmente a mejorar las actividades de la vida diaria, y la forma como estas medidas contribuyen a mejorar la calidad de vida del enfermo y a disminuir el nCimero de farmacos. No se debe olvidar el tratamiento de otros estados morbosos que pueda presentar el paciente. Pa!abras clave: enfermedad de Alzheimer inhibidores, farmacos, tratamiento. ALZHE!!\/IER DISEASE TREAT!VIENT ABSTRACT The Alzheimer's Disease is the more frequent of dementias and is very difficult for treatment, because it's elevated cost. The treatment is a pharmacologic and non pharmacological procedure. There are two
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kinds of pharmacological indications specific and non specific, the first are acetyl cholinesterase inhibitors with cholinergic side effects, there are two types of drugs, donepecile (arecip Wyeth), and rivastigmine (exelon Novartis), in the future the non steroids anti inflammatory drugs (tnterleukina I b casptase), estrogens and others will be in investigation. The non specific are indicated for control of the syntoms of psychosis, depression, agitation, etc., the treatment with neuroleptics, antidepressant, hypnotics and benzodiazepines drugs are revised, the hazard of this drugs is indicated. The control of non pharmacological Alzheimer's disease is indicated for improbe the quality o life, make better the daily activities and to reintregrate the patient to the community. Is very important to remember the treatment of other comorbidity. Key words: Alzheimer's disease, inhibitors, drugs, therapy.

a enfermedad de Alzheimer (EA) representa al grupo de enfermedades demenciales, caracterizadas por perdida de la memoria y de la capacidad para reconocer las cosas, es la causa mas frecuente de declinacion cognoscitiva observada en los adultos mayores y los medicos de primer contacto son los que se encuentran con frecuencia ante este problema; muchas veces no realizan el diagnostico correcto y no estan capacitados para indicar una terapeutica adecuada\ En 1997, The American Association of Geriatric Psychiatry^, recomendo que los pacientes con EA,

Servicios de Gediatna Unidad 110-B. Hospital General de Mexico, Correspondencia: Armando Pichardo Fuster. Jefe del Servicio de Geriatria Hospital General de Mexico. Dr. Balmis 148, Col. Doctores, 06720 Mexico, D.F. E-mail: pichardo2@prodigy.net.mx apichardof@yahoo.com.mx

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deben sertratados en su domicilio, efectuando visitas periodicas para entrevistar al paciente y observar la repercusion que sobre los cuidadores tiene la enfermedad, observando los progresos de la terapeutica. Es importante que el enfoque del tratamiento de la EA, se realice desde un punto de vista racional y muttidisciplinario, sobre todo por el costo que tiene en la actualidad la terapeutica para esta enfermedad, que segun reportes es de aproximadamente 25 billones de dolares americanos al afio3^ en los ultimos 5 afios se ha avanzado en el conocimiento y tratamiento de la enfermedad. El tratamiento racional de la EA debe estar enfocado desde dos puntos de vista fundamentales: uno farmacologico y otro no farmacologico, ambos en forma multidiscipiinaria y simultanea. Para fines practicos se tratara cada una de estas modalidades por separado, iniciaremos con el tratamiento farmacologico^. Tratamiento farmacologico La terapeutica farmacologica se subdivide en dos capftulos: 1. Tratamiento no especffico 2. Tratamiento especffico Tratamiento especifico El tratamiento farmacologico no especffico esta enfocado al manejo de los otros procesos morbosos que presentan los pacientes con EA, como son: trastornos del comportamiento, ilusiones y alucinaciones, agitacion, ansiedad, estados depresivos, psicosis, trastornos del suefio, etc., ya que estos probiemas se observan con frecuencia y requieren de un tratamiento racional, pero es muy importante realizar el diagnostico diferencial de cada uno de ellos, lo que condiciona un verdadero reto, que a su vez plantea un problema para fijar las estrategias terapeuticas^ en la actualidad existen tratamientos adecuados para cada uno de estos probiemas, pero al mismo tiempo presentan un riesgo, por lo que hay que evaluar los riesgos y costos/beneficios sobre todo en los adultos mayores, que no solo tienen la prescripcion del problema de la demencia y los conflictos asociados, sino que reciben otras terapeuticas para los demas estados morbosos como la hipertension arterial, la diabetes, etc., y es donde la terapeutica no farmacologica juega un papel de primer orden. Los probiemas del comportamiento^, ocasionan actitudes en los familiares de los pacientes con EA que obligan muchas veces a la institucionalizacion del en-

fermo, motivo por el que hay que ser cuidadosos con el diagnostico, ya que los probiemas del comportamiento y las alteraciones cognoscitivas pueden estar presentes en otras entidades nosologicas como el ofelirium^. o una reaccion adversa a los farmacos. Los enfermos con EA tienen una mayor predisposicion para presentar efectos adversos o indeseables a los medicamentos y en especial a los psicofarmacos^, por lo que el beneficio de ellos muchas veces es mfnimo. Es importante el indicar las estrategias tendientes al establecimiento de rutinas, minimizando las incapacidades del paciente, empleando tecnicas que se discutiran despues^'^", y que son de gran utilidad, pues no existen farmacos para modificar el comportamiento de los enfermos, en ocasiones es necesario suprimir "los factores irritativos" que puedan existir en el hogar como ruidos excesivos, falta de iluminacion adecuada, evitar programas agresivos de television creando atmosferas agradables. La depresion es uno de los mayores conflictos que presentan los pacientes con EA, ocasiona incremento de las perdidas funcionales de los enfermos con gran repercusion en los cuidadores y en ta familia, en la actualidad se cuenta con un arsenal terapeutico noble". Los sfntomas clasicos de la depresion, es comijn encontrarlos ausentes, lo que se observa son actitudes pasivas, con sentimiento de culpa, anedonia, pena por faltas pasadas y desesperanza. Con frecuencia se observa disminucion de la energfa, perdida de apetito y de peso, alteraciones de suefio, perdida del interes sexual y aparece la falla que medra (failure to thrive) o sfntomas somaticos vagos, dificultad inexplicable para la realizacion de las actividades de la vida diaria y gran irritabilidad. Ante este cuadro es imperativo realizar una revision completa de los medicamentos, ya que algunos de ellos pueden ocasionar depresion como son: antihipertensivos, esteroides, hipoglucemiantes, digitalicos, etc., e investigar otros estados patologicos concomitantes tales como cardiopatfas, enfermedad de Parkinson, hipotiroidismo, alcoholismo, etcetera. En la actualidad, el tratamiento de la depresion se ha visto favorecido con nuevos agentes farmacologicos como los inhibidores de la enzima (conocidas como "bombas" que en realidad son ATPasas) responsable de la recaptura de la serotonina, en especial la paroxetina y la sertralina^^, que tienen vida media en promedio de 25 horas y una gran versatilidad para la dosificacion de 12.5 a 100 mg de sertralina y de 5 a 20 mg de paroxetina, medicamentos utilizados con indices de seguridad comprobada, en los ancianos, fragiles, hospitalizados y con una gran variedad de probiemas
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medicos asociados. Existen otros compuestos como la venlafaxina (Efexor Wyeth) que es un antidepresivo de nueva generacion que ahora se usa mas comunmente en la depresion del adulto mayor. Por Io general se usa a dosis de 37.5 mg diarios aunque puede aumentarse la dosis. pero los efectos secundarios de este agente, principalmente en la presion arterial y en el riiion, es muy bien tolerado por los pacientes con las medidas adecuadas de control y vigilancia medicas. Cabe sefialar que la venlaxina no suele ser usado en pacientes afectados de EA. El problema de la agitacion acompanada de ansiedad e inquietud se presenta en cerca del 80% de los pacientes con EA^^.ie pg^o hay que observar si estos problemas no son el resultado de efectos adversos de otros medicamentos como los sedantes o anticonvulsivantes, presencia de procesos infecciosos, exacerbacion de enfermedades, resultado de lesiones como la fractura de la cadera, presencia de impacto fecal o de depresion mayor, si se descartan estos procesos, podemos administrar pequeiias dosis de neurolepticos de alta potencia como el haloperidoP^ en gotas a dosis de 0.4 a 0.8 mg (3 a 5 gotas) dos o tres veces al d[a segun sea requerido, o una pequefia dosis de perfenacina (1 a 2 mg) vigilando efectos colaterales como discinecias, o algunos derivados de las benzodiazepinas como el clonazepam a dosis de 0.3 a 0.5 mg dos veces al dfa. Un farmaco prometedor que puede ser empleado con cierta seguridad para el control de la agitacion de los sujetos con demencia es la respiridona a dosis de 0.5 mg al dia, observando la presencia de efectos extrapiramidales^''. Con el empleo de estos farmacos se presenta desinhibicion, sobretodo en quellos que presentan lesion del lobulo frontal y en ellos el empleo de la paroxetina a dosis de 5 a 20 mg ofrece resultados excelentes^^. Los gritos y aullidos en terminos generales obedecen a manifestaciones de dolor, privacion sensoperceptiva y depresion; responden en forma satisfactoria a los antidepresivos sefialados con antelacion; el vagabundeo que es potencial mente peligroso en los enfermos con EA, muchas veces es resultado de la misma depresi6n^ y en ocasiones los agentes anticonvulsivantes como la carbamacepina y el acido valproico^^, tienen una accion modesta en este tipo de enfermos, pero ocasionan sedacion y acatisia. Las psicosis se presentan con frecuencia en los enfermos con EA, el 34% muestran ilusiones y el 28% alucinaciones, deben sertratadasfarmacologicamente, ya que de no hacerlo, se presentaran alteraciones.
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con cambios en el comportamiento haciendolos muy peligrosos, Io que origina mayores danos, por Io que deben ser tratados con neurolepticos de alta potencia como el haloperidol a dosis de 0.4 a 0.8 mg de acuerdo a los requerimientos del paciente^, pero hay que tomar en cuenta los efectos extrapiramidales que se presentan como consecuencia del empleo de los neurolepticos, que a su vez se controlan con difenhidramina, o en ocasiones es preferible iniciar con perfenacina o tioridazina a dosis bajas de 5 mg^^, continuando la administracion por Io menos durante 3 meses. Las alucinaciones ("losfantasmas que recorren la casa, la presencia de animales o personas inexistentes"), no responden bien a los neurolepticos como el caso de las ilusiones, no es raro obsen/ar en ocasiones, que las alucinaciones se acompafien de sfntomas de parkinsonismo con la cara de mascara y pasos pequenos, que sugieren la presencia de enfermedad por cuerpos de Lewy, en estos casos, la administracion de pequenas dosis de neurolepticos son eficaces^^. Otro problema observado comunmente es el relativo a los cambios que sufre la arquitectura del sueiio en los pacientes con EA^^, observando que Io mas comun es la tendencia a despertar con facilidad y a mostrar cambios en el cicio sueno vigilia, motivado muchas veces por cambios del entorno del paciente, pero es imperativo descartar otros problemas que afecten primariamente al suerio como el uso de cafeina, medicamentos como los diureticos, presencia de dolor, la nicturia en los ancianos prostaticos, etc. Hay que evitar el manejo farmacologico al maximo, estableciendo rutinas de suerio, establecer horarios con precision matematica sobretodo a la hora de ir a la cama, minimizando las siestas, restringiendo la ingesta de cafe y de alcohol, modificar el horario de los farmacos (diureticos), controlar la presencia del dolor nocturno y el manejo de las incontinencias, evitar la perdida de ubicacion durante la noche con la instalacion de luces tenues en el piso, cambiar el color de las paredes del dormitorio a colores pastel suaves^, evitar las cenas copiosas y los programas "irritantes" con alto contenido de agresividad de la television, asi como los disgustos, o la presencia de visitas inoportunas. Muchas veces, a pesar de Io senalado anteriormente, se requiere de la administracion de pequenas dosis de hipnoticos como el clonazepam a dosis de 0.3 mg el triazolam a dosis de 0.125 mg o el flunazepam 15 mg2, los cuales muchas veces continuan sus efectos por la manana, por Io que recomendamos su administracion entre las 4 y 6 de la tarde, ya que la farmacocinecia y farmacodinamia en el adulto mayor se encuentra alterada y en especial, con los hipnoti-

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COS, que no actuan de inmediato y continuan sus efectos por mas horas que en un sujeto joven. Las benzodiazepinas, como el loracepam son, por Io general, usados en forma excepcional como se por ejempio, se presentara el caso de que el paciente, antes de adquirir la demencia, hubiera usado tipo de medicamentos a Io largo de muchos afios. A pesar de la posibilidad de cambiar de medicamento por la adiccion, el propio estado mental del sujeto puede ser una limitacion. Tratamiento farmacologico especifico El tratamiento farmacologico especffico esta enfocado a tratar de mejorar la EA; en la actualidad se cuenta con drogas excelentes y hay muchas esperanzas en un futuro cercano de que podamos contar con un farmaco curativo y/o preventivo de la EA^'^^ Hay que tomar en cuenta que el hipocampo es el centro donde se concentran los eventos ocasionados por el estres hormonal, se trata de una region con elevada plasticidad, por Io tanto con gran vulnerabilidad a estos choques del estres hormonal, ademas de que es el sitio donde se localizan los deficits de la memoria, Io que ha motivado ahora a la proteccion de dicha zona mediante el empleo de: glucocorticoides, antioxidantes, el N metil D aspartato con gran potencial de plasticidad del hipocampo y los farmacos disponibles en la actualidad inhibidores de la acetilcolinesterasa^^. La terapeutica farmacologica especffica, se puede clasificar de la siguiente manera: 1. Drogas colinergicas. 2. Agentes anti-inflamatorios. 3. Terapia antioxidante. 4. Farmacos antiamiloidogenicos. 5. Terapeutica estrogenica. La terapeutica relacionada con las drogas colinergicas es la mas desarrollada y puede ser clasificada en 4 grupos^: 1. Farmacos precursores de acetilcolina. 2. Farmacos inhibidores de acetil colinesterasa. 3. Agentes colinergicos (muscarfnicos y nicotfnicos). 4. Agentes que aumentan en forma indirecta la actividad colinergica en el cerebro. Los precursores de la acetilcolina se han investigado desde hace tiempo y Wurtman propone^^, que se requiere colina en suficiente cantidad para una adecuada sfntesis de acetilcolina y fosfolfpidos, recientemente Kumar^" encuentra mas colina en el Ifquido cefalorraqufdeo de los pacientes con EA que en los sujetos controles de la misma edad, y la colina se incrementa conforme avanza la edad, de donde se

sugiere que no hay colina suficiente para las neuronas por una mala funcion de los mecanismos activos para la toma de colina originando disminucion de la sfntesis de acetilcolina en el cerebro^^. Muchos enfermos con Alzheimer fueron tratados con colina, lecitina; los resultados fueron muy desalentadores, solo 6 de 22 estudios reportaron efectos beneficos^ ninguno de ellos reporto un cambio dramatico en la memoria o en el comportamiento de los enfermos, y a la altura de los conocimientos se desprende que los precursores de acetilcolina no son elementos prometedores en el tratamiento de la EA. De los medicamentos inhibidores de la acetil colinesterasa, el primero que dio resultados alentadores, aunque en pequefio porcentaje, fue una acridina (tetrahidroaminoacridina) conocida como tacrina (Cogriest), a dosis de 80 a 160 mg al dfa, con grandes efectos colinergicos colaterales como nausea, vomito, diarrea, perdida de peso y gran toxicidad hepatica que obligo a realizar pruebas funcionales hepaticas con frecuencia; con una desventaja, ya que despues de ser empleada durante lapsos de 6 meses, al suspenderia los pacientes mostraron progresion rapida de los sfntomas de la demencia, Io que condiciona que en la actualidad exista tendencia para abandonar su uso^^'^''. Rickkinen^*, sugiere que con el empleo de 25 a 50 mg al dfa de tacrina se observa mejorfa en la respuesta al aprendizaje de palabras, sobre todo en los sujetos que no tienen lesiones significativas del hipocampo o del lobulo frontal y sin asociacion de los alelos E4-E4, mostrando beneficio en el recordar las ultimas palabras de la lista y nunca las del inicio, se reporta tambien que el efecto neuroprotector del farmaco se bloquea en presencia de agentes bloqueadores del acido nicotfnico como la mecamilamina y tubocurarina^. Un meta-analisis revelo que de los cerca de 190,000 pacientes tratados con tacrina en los Estados Unidos de Norteamerica^", el 25% presentaron efectos indeseables con gran elevacion de las enzimas hepaticas, asf como sfntomas gastrointestinales (relacionados con las dosis de tacrina), los que ocurrieron en las primeras 12 semanas de tratamiento y obligaron a la suspension del mismo, pero no reporta los resultados obtenidos con el resto de los pacientes. La tacrina (cognest), nunca fue comercializada en Mexico, por Io que no se puede sefialar si hay experiencia nacional. En la actualidad existen cuatro agentes inhibidores reversibles de la acetilcolinesterasa que ya son ampliamente empleados a nivel mundial. De estos, el donepezilo, rivastigmina y galantamina se encuentran disponibles en Mexico. El uso de un cuartofarma75

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Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

C anticolinergico, el metrifonato, no ha sido aun autoO rizado en el pafs. En general, los anticolinergicos disponibles tienen pocos efectos colaterales que pueden ser controlados y ofrecen resultados muy favorables en cuanto a mejorfa de los sfntomas, reduccion optima de la institucionalizacion, reduccion en el costo de cuidadores y en una mejor calidad de vida del enfermo. Estos medicamentos son utiles en las demencias leves y moderadas, pueden ser eficaces por largos periodos. El donepecilo^\ muestra respuestas satisfactorias en la recuperacion de la memoria relacionada a dosis-respuesta (5 a 10 mg), es un farmaco inhibidor de la acetil colinesterasa irreversible de larga duracion, Io que facilita su administracion en una sola toma al dfa, de preferencia por las mafianas, aun asf, ocasiona efectos colaterales sobretodo colinergicos en el aparato digestivo pero sin mostrar hepatotoxicidad y debe ser administrado con precaucion en pacientes cardiopatas, ya que el donepecilo, (Eranz Wyeth), ocasiona disminucion de la frecuencia cardiaca y puede ocasionar bloqueo auriculoventricular^^. Recientemente, el donepezilo ha sido usado en casos de demencia vascular con resultados muy satisfactorios en la cognicion, en dosis similares a las empleadas en los enfermos de EA, i.e. 5 a 10 mg/dfa. La rivastigmina (Exelon Novartis), un acetil carbamato, se emplea a dosis variables de 3 a 12 mg al dfa en dos tomas, con respuesta relacionada directamente a la dosis administrada, en un medicamento de vida media corta, Io que obliga a la administracion dos veces al dfa, con todo permite versatilidad de dosis, y al igual que los otros medicamentos sefialados anteriormente, ocasiona efectos colinergicos sobretodo en el aparato digestivo como son: nauseas, diarrea y discreta disminucion de la presion arterial, pero no ocasiona alteracion de la funcion hepatica, teniendo otra ventaja que su metabolismo no interfiere con otros medicamentos ya que no utiiiza la vfa de la citocromo oxidasa^^. Recien, se ha comunicado en trabajos con animales de laboratorio que la rivastigmina tiene probables efectos en la demencia vascular. Esto viene de Ohaara, ef al, a diferencia del donepecilo no hay reportes acerca del uso de la rivatigmina para el tratamiento de los enfermos de demencia. Se reporta que no modifica las concentraciones de norepinefrina, serotonina, dopamina y sus metabolitos se localizan en la corteza frontal, en el hipocampo y en el estriado, Io que sugiere que mejora el aprendizaje, pero no facilita la memoria colinergica para mejorar el aprendizaje. El metrifonato (Bayer), una prodroga, organofosforado empleado para el tratamiento de la es76

quistosomiasis, que puede ocasionar paralisis respiratoria, es considerado ahora como un agente inhibidor de la acetil colinesterasa de larga duracion, pero tiene contraindicaciones que hay que tomar muy en cuenta en los sujetos cardiopatas, con enfermedades gastrointestinales 0 con glaucoma, y aun no contamos con muchos estudios clfnicos que comprueben su eficacia, pero se reporta buena respuesta en las pruebas neuropsicologicas, pero no hay informacion sobre dosis empleada, se conoce que disminuye la actividad de la acetil colinesterasa de los eritrocitos hasta en un 52.3%, sefialando los autores que despues de administrar metrifonato por un periodo de 18 meses, se observo mejorfa en el minimental test de Folstein en 1.68 puntos como promedio, pero no indican el numero de pacientes controlados. Otro medicamento inhibidor de la acetil colinesterasa que se encuentra en estudio es el salicilato de fisostigmina''\ derivado de la fisostigmina, con grandes efectos colaterales que se presentan en mas de 50% de los sujetos a los que se les ha administrado con pobre respuesta, ya que solo la tercera parte de los sujetos han mostrado mejorfa a dosis de 18 a 30 mg al dfa. La experiencia actual es de 1,111 pacientes de los que 439 abandonaron el estudio y en los restantes no hay informacion clara de la respuesta, solo de que se trata de otro farmaco mas para el tratamiento de la demencia. En la actualidad se estan investigando nuevos farmacos para el tratamiento de la EA, de ellos la ibedenona, un derivado de las benzoquinonas, con accion hipotetica de incremento del metabolismo cerebral con proteccion de la membrana celular a la peroxidacion lipfdica, con secrecion del factor de crecimiento neuronal, pero los estudios clfnicos son imprecisos, pero prometedores y puede ser un farmaco procolinergico con efectos colaterales como: nausea, vision borrosa, cefalea, vertigo. Weyer utilizo dosis de 30 a 90 mg durante 6 meses a un grupo de 300 pacientes, encontrando resultados satisfactorios, pero no indica con precision cuales fueron. Otro de los farmacos en desarrollo es un derivado de la fosfodiesterasa, una xalinina, la propentofilina, la que se encuentra en fase III, reporta efectos colaterales similares a los referidos con los agentes inhibidores de la acetil colinesterasa, y un estudio, ha mostrado beneficios sobre todo en las actividades de la vida diaria y de las funciones cognoscitivas, proponiendo que la propentofilina no solo mejora la sintomatologfa, sino que retrasa la progresion de la enfermedad y habitualmente es bien tolerado, pero aun faltan mas estudios al respecto"^. El farmaco debe ser administrado una hora antes de los alimentos a dosis de 300 mg.

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La galantamina (Reminyl) ha sido el ultimo antocolinergico autorizado en Mexico para el tratamiento de la EA. Este farmaco tiene potencialmente un efecto adicional en la transmision colinergica al tener la propiedad de modular en forma alosterica a nivel de receptores. Se recomienda su uso a dosis de 8 mg/dfa. Puede haber intolerancia al principio del tratamiento en cuyo caso se puede iniciar con dosis menores de hasta 4 mg/dfa con buenos efectos. Al igual que el resto de los medicamentos anticolinesterasicos descrito, los efectos secundarios de la galantamina se atribuyen a su funcion. Pero, estas molestias son, por Io general, leves y transitorias y se presentan principalmente en un porcentaje de pacientes que reciben dosis elevadas. En caso de asma debe ser administrada con estrecha vigilancia medica. El metrifonafo (Bayer), una prodroga, organofosforado empleado para el tratamiento de la esquisotosomiasis, que puede ocasionar paralisis respiratoria, es considerado en la actualidad como un agente inhibidor de la acetil colinesterasa de larga duracion, pero tiene contraindicaciones que hay que tomar muy en cuenta en los sujetos cardiopatas, con enfermedades gastrointestinales o con glaucoma, y aun no contamos con muchos estudios clfnicos que comprueben su eficacia, pero se reporta buena respuesta en las pruebas neuropsicologicas, pero no hay informacion sobre dosis empleada, se conoce que disminuye la actividad de la acetilcolinesterasa de los eritrocitos hasta en un 52.3%, sefialando los autores que despues de administrar metrifonato por un perfodo de 18 meses, se observo mejoria en el minimental test de Folstein en 1.68 puntos como promedio, pero no indican en numero de pacientes controlados. En los ultimos afios ha habido una tendencia de los clfnicos mexicanos de combinar los farmacos anticolinergicos, independientemente de su formula, con la memantina que es un inhibidor de los receptores glutamatergicos, este a dosis de 10 mg/dfa. Se ha probado que esta combinacion empeora los efectos colaterales y sf parece potencial la funcion de los anticolinesterasicos. La acetilcarnitina se presume que actua aumentando la eficacia de las celulas mitocondriales, estabilizando la membrana, eleva el factor de crecimiento neuronal y disminuye la acumulacion de acidos grasos libres, es muy bien tolerado pero el unico efecto colateral indeseable es el olor que presenta el cuerpo de los pacientes con acetil carnitina. Ha mostrado mayor eficacia en los sujetos con demencia menores a los 65 afios. Se debe administrar durante un afio a dosis de 1 g 3 veces al dfa. Aun faltan mas reportes de estudios con inclusion de grandes grupos de pacientes.

Existe en desarrollo otro inhibidor de la acetil colinesterasa de larga duracion, la eptastigmina, pero ocasiona efectos colaterales moderados como agitacion, insomnio, vertigo y los estudios no se han prolongado mas de 25 semanas empleando dosis de 40 a 60 mg al dfa. Se une a los eritrocitos y permanece circulando mas de 100 dfas con las consecuencias sobre los efectos colaterales durante ese tiempo. Agonistas de receptores muscarfnicos y nicotfnicos. Agonistas muscarfnicos: RS 86 y betamecol. Bajo investigacion en la actualidad, incrementan la memoria, pero tienen grandes efectos colaterales^ Agonistas nicotfnicos: no existen medicamentos aprobados en la actualidad, pero se espera que se desarrollen con poca toxicidad y alta efectividad, se ha encontrado que en la EA hay reduccion de la densidad de los neurorreceptores nicotfnicos y una menor incidencia de la EA y de la enfermedad de Parkinson en los sujetos fumadores, Io que motiva la investigacion tendiente al incremento de dichos receptores, pero aun existen muchas preguntas sin respuesta. Las investigaciones relacionadas con los compuestos que tengan accion en forma indirecta sobre el sistema colinergico no han aportado datos claros, entre ellos se citan algunas aminopiridinas, fosfodiesterina, piracetam y Duppont 996, asf como los farmacos que aumenten el factor de crecimiento nervioso, se tienen que depositar intracerebralmente, con accion corta Io que requiere multiples aplicaciones con infecciones cerebrales severas, Io que las situa en el terreno experimental. Hasta el momento actual los medicamentos inhibidores de la acetil colinesterasa han mostrado ser los mas eficaces para el tratamiento de la EA, mejoran la memoria, pueden modificar el comportamiento, por Io tanto mejoran las actividades de la vida diaria^. iVIedicamentos infiamatorios Desde hace tiempo se ha observado que los pacientes bajo tratamiento con anti-inflamatorios no esteroideos presentan una menor incidencia de la EA, McGreer, reporta despues de revisar mas de 7,000 expedientes de enfermos con artritis reumatoide una incidencia de 6 a 12 veces menos de EA que en el resto de la poblacion. Se infiere que la EA tiene un fondo inflamatorio aun no bien definido y se piensa que en un futuro cercano con el empleo de la interleucina 1 1 caspase, ICE 3 no solo se modifique el curso de la enfermedad, sino que se pueda prevenir. Esto se desprende de los
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Tratamiento de ia enfermedad de Alzheimer

estudios realizados en reiacion a ias citoquinas proinflamatorias encontradas en las piacas seniies de los cerebros de ios pacientes con Alzheimer, asi como la reactividad de la microgiia en el corazon de las mismas piacas. Se iia comprobado que ia indometacina produce: 1. Disminucion de ia fiuidez de la membrana piasmatica de algunas ceiuias, la que se encuentra aumentada en ia EA, 2. Estimuiacion de las celulas T (killer), que se encuentra disminuida en la EA, 3. Disminucion del receptor U2 muscarfnico. 4. Iniiibicion de ia peroxidacion lipidica que se encuentra aumentada en la EA. 5. Incremento de la tirotropina que se iia mencionado se encuentra disminuida en ia EA. En ia actualidad, se estan realizando estudios ciinicos ai respecto para comprobar la eficacia de ia indometacina en el tratamiento de ia EA,^,,-- Terapia estrogenica Existen numerosos estudios que demuestran ios efectos neuroprotectores de ios estrogenos, a traves de diferentes mecanismos como: 1. Los estrogenos tienen una accion restauradora de ias ceiuias nerviosas incrementando ia arborizacion y el numero de sinapsis. 2. Modulan los efectos dei factor de crecimiento neuronal. 3. Efecto sobre ei metaboiismo de ia sustancia precursoradeamiioide. 4. incrementan ei flujo sanguineo cerebrai. 5. Influencia favorable sobre ei humor y en forma indirecta aumentan ia cognicion. 6. Posibiemente tengan un efecto directo para evitar el deterioro cognoscitivo. Los reportes se basan en estudios epidemiologicos y hasta ei momento actual se recomienda actuar con precaucion, ya que no existen estudios controlados para estabiecer en la mujer posmenopausica ios beneficios de los estrogenos ante ia EA^ Tratamiento no farmacologico Esta modaiidad es primordiai para ei controi adecuado de ios pacientes con EA, ya que nos ayuda a controiar los probiemas inherentes a la perdida de las habilidades que presentan estos enfermos y para ios que no existen farmacos especificos. Fundamentalmente se basan en: 1. Dietas, 2. Rutinas de trabajo para ei paciente, 3. Rutinas de trabajo para ios cuidadores. 4. Rutinas de ejercicio. 5. Programas de recreacion.
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6. Programas de visitas. El programa relacionado con ia dieta tiene aspectos interesantes, ya que se ha observado que con la administracion de aiimentos pobres en grasas saturadas disminuye el riesgo de EA, y se infiere que puede ser modificada ia evolucion de ia misma, ya que en esa forma se disminuye el estres oxidativo de la infiamacion, como ya se senaio, por lo que recomendaria dietas ricas en pescado bianco, con eievado contenido de verduras, frutas verdes y citricos. Las rutinas de trabajo para ios pacientes estan orientadas a tratar de conservar ai maximo ia autonomia dei enfermo, fundamentalmente en io referente a las actividades de ia vida diaria y de ser posibie a las actividades inteiectuaies, manteniendo la mayor parte del tiempo la integracion familiar con ia finalidad de evitar o retrasar ia decision de institucionaiizar al sujeto. Es muy importante ei programar horarios casi cronometricos para efectuar dichas actividades como: aseo, vestido, comida, ir al servicio, caminar y un horario de sueiio, que como se refirio, debe ser estricto y con la mayor tranquilidad posibie, para evitar ei empleo de farmacos ante las reacciones psicoticas que puedan tener ios pacientes por sobre excitacion. Si ei paciente tiene incontinencias, se debe programar un horario para evacuar ia vejiga, ilevando ai enfermo cada 2 horas a orinar y antes de ir a la cama, evitando ios comentarios sobre ios accidentes de ia incontinencia ante ei enfermo y con las visitas o famiiiares que no sean los cuidadores primarios. La incontinencia fecai se puede manejar con ayuda del refiejo gastrocoiico, es decir, ilevar ai paciente al sanitario inmediatamente despues de cada comida, y dejarlo ahi hasta que evacue, en esa forma se evitan los accidentes y ias "penas". Evite al maximo ei empieo de pafiaies. Lavar y bafiar al paciente si asi fuera necesario, las veces que se requieran, lo mismo que cambiarle la ropa, con ei fin de mantenerio aseado y seco, sin olvidar el aseo del cabeiio y de ios zapatos. Las rutinas de trabajo para ios cuidadores son tan importantes como ias dei enfermo y estas tienen por objeto evitar ei desgaste fisico y emocionai dei mismo, hay que programar horarios de descanso y de distraccion, sin perder las interrelaciones personaies y familiares de los cuidadores, considerar que estos son seres humanos, conservando ia privacidad de los mismos con ei fin de obtener una mejor atencion dei enfermo. Es importante seiiaiar horarios para ia aiimentacion dei cuidador y darie ias libertades necesarias para que pueda efectuar sus necesidades basicas sin prejuicio de ia atencion dei enfermo. Las rutinas de ejercicio seran adecuadas a las capacidades y necesidades de cada enfermo y de acuerdo a las posibilidades dei entorno, ya que deben ser

Armando Pichardo-Fuster, et aL

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realizadas en lugares libres de barreras arquitectonicas que puedan condicionar caidas o cualquier otro tipo de accidente al enfermo, se realizaran alejadas de los alimentos, de preferencia por las tardes, basta con caminatas tranquilas de 40 a 60 minutos, con esto mantenemos la reserva funcionai motora del sujeto, ademas de que podra dormir con mayor relajacion y tranquilidad con la consecuente disminucion en la administracion de hipnoticos, combatimos la constipacion y estimulamos el apetito con mejoria en la depresion, tambien tiene el objetivo de evitar mayor deterioro en el cuidador, ya que este realizara el ejercicio con su paciente y no permite que el enfermo se aisle del medio ambiente. Los programas o rutinas de recreacion tienen la finalidad de mantener ocupado al enfermo la mayor parte del tiempo, despierto durante el dia, integrado al medio ambiente, contribuye a mejorar la sensopercepcion del individuo, y con un adiestramiento adecuado, mediante la terapia ocupacional que a la vez le sirve de recreacion, ayuda a mantener las actividades de la vida diaria, y de ser posible, estas actividades se realizaran en grupos. Por ultimo, las visitas deben ser programadas, para evitar la fatiga en el enfermo y el cuidador, si hay alguna visita que condicione agresion al enfermo, o que este la rechace, debe ser evitada, ya que condiciona inquietud y psicosis; es importante informarle al enfermo quienes lo visitan, que dia acudieron y cuales fueron las tonicas de las mismas, para tratar de mantener en contacto con la realidad al paciente. Como se puede observar, la finalidad del tratamiento no farmacologico esta enfocada a la conservacion de la autonomfa del enfermo, no solo fisica, sino psicologica evitando al maximo la decision de la institucionalizacion del mismo. Agradecimier\tos
Los autores desean agradecer a las doctoras Margarita Becerra y Zoila Trujillo por sus comentarios criticos al presente articulo y a la Sefiora Maricarmen de Lorenz por su ayuda secretarial.

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