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ACTUALIZACIN

Aspectos farmacolgicos de la patologa hipofisaria

M. P. de Miguel Novoa, A. Duran Rodrguez-Hervada. J.A. Daz Prez e I. Runkle de la Vega
Servicio de Endocrinologa, Metabolismo y Nutricin. Hospital Clnico Universitario San Carlos. Madrid.

PUNTOS CLAVE Hormona de crecimiento (GH). La indicacin teraputica en adultos es en pacientes con patologa hipotlamo-hipofisaria y dficit documentados de GH. En nios est establecida la indicacin en los hipocrecimientos con dficit de GH por secrecin inadecuada. Los efectos secundarios ms frecuentes son artromialgias, edemas y parestesias. La va de administracin es subcutnea diaria. Anlogos de somatostatina. La SM es capaz de inhibir una gran variedad de procesos gastrointestinales. Se han desarrollado anlogos sintticos de SM como el octetrido y lanretido. El primero es el frmaco de eleccin en el tratamiento sintomtico del sndrome carcinoide; se utiliza tambin en el tratamiento de gastronomas, insulinomas, vipomas y glucagonomas. La va de administracin puede ser subcutnea (sc), intravenosa o intramuscular. La eficacia de lanretido es similar. Antagonistas de los receptores de la GH. El pegvisomant es un anlogo de GH con alta afinidad por el receptor de GH que se comporta como antagonista. Es efectivo para controlar la actividad de la acromegalia en el 90% de pacientes. La forma de administracin es va sc diaria. Agonistas dopaminrgicos. Bromocriptina, pergolide, quinagolide y cabergoline son los frmacos de eleccin en el tratamiento de los prolactinomas con alta eficacia clnica y buena tolerancia. Agonistas de GnHR. Las aplicaciones clnicas incluyen el tratamiento de la pubertad precoz, endometriosis, fibromas uterinos en casos con contraindicacin quirrgica. Se estn ensayando en el sndrome de ovario poliqustico, estimulacin ovrica y tratamiento de carcinoma de mama metasttico.

Uso teraputico de la hormona de crecimiento. Indicaciones. Pauta de posologa. Efectos secundarios

Adultos
La mayora de los adultos con dficit de hormona de crecimiento (GH) tienen enfermedad hipofisaria o hipotalmica, siendo la causa ms comn los adenomas hipofisarios1. La indicacin de tratamiento con GH se establece cuando se asegura el dficit de esta hormona tras realizacin de dos pruebas de estmulo para GH. El patrn oro es la prueba de hipoglucemia insulnica. Esta prueba, sin embargo, est contraindicada en pacientes que presenten cardiopata, epilepsia y posiblemente en mayores de 60 aos. Otros mtodos alternativos incluyen la prueba de levodopa, arginina, GHRH, glucagn, clonidina y combinaciones de estos agentes. La Food and Drug Administration (FDA) no especifica los tipos de pruebas a realizar, pero s define que el pico srico de concentracin de GH tras el estmulo debe ser inferior a 5ng/ml si se mide por radioinmunoanlisis (RIA) o menor de 2,5 ng/ml si se determina por tcnicas inmunorradiomtricas (IRMA). Otras autoridades recomiendan que el diagnstico debe basarse en un valor inferior a 3 ng/ml tras hipoglucemia insulnica2. Aquellos pacientes con enfermedad hipotlamo-hipofisaria y con uno o ms dficits hormonales slo requerirn una prueba diagnstica. Por el contrario, para establecer el diagnstico de dficit aislado de GH se recomiendan dos pruebas de estmulo.
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Posologa La GH recombinante humana se administra por va subcutnea, una vez al da y preferentemente por la tarde-noche. La dosis ptima para el adulto con hipopituitarismo an no se ha establecido del todo2. Se recomienda una dosis de iniMedicine 2004; 9(13): 791-797

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (I)

cio de 0,3-0,5 mg da, lo que equivale a 2-5 g/kg/da. Si los niveles sricos de IGF-I no alcanzan el rango medio-normal para la edad y sexo del paciente tras dos meses de tratamiento, se incrementar la dosis a intervalos de dos meses. Generalmente no se precisan dosis superiores a 10-12 g/kg/da. Monitorizacin del tratamiento y efectos secundarios La determinacin de IGF-I es probablemente el mejor modo de adecuar la dosis de GH3. El objetivo es mantener los niveles de IGF-I en el rango medio normal para la edad y sexo del paciente. Los efectos secundarios ms comunes del tratamiento con GH incluyen edemas, artralgias, mialgias, parestesias en manos y sntomas compresivos secundarios a sndrome del tnel del carpo4. Estos efectos secundarios son dosis dependientes y habitualmente se resuelven en pocos das o semanas, tras reducir la dosis. Aparecan con mayor frecuencia cuando se utilizaban dosis de inicio ms elevadas a las recomendadas en la actualidad5. Tienen ms riesgo de aparicin de efectos secundarios los pacientes ancianos, obesos, pacientes con respuesta ms elevada en las pruebas de estimulacin y aquellos con niveles ms elevados de IGF-I tras el tratamiento. Adems, los efectos secundarios son ms frecuentes entre los pacientes que han adquirido el dficit en la edad adulta respecto a aquellos que lo adquirieron en la infancia6. La hipertensin intracraneal benigna se ha asociado al tratamiento con GH, principalmente en nios, y mejora tras suspender el tratamiento. Metabolismo hidrocarbonado La disminucin de la sensibilidad a la insulina es un efecto fisiolgico de la GH. Sin embargo, la homeostasis de la glucosa se mantiene en la mayora de los pacientes. Los datos disponibles no muestran una mayor incidencia de diabetes mellitus tipo 1 2 asociado al tratamiento con GH. Sin embargo, hay un subtipo de pacientes (sndrome de Turner, Prader-Willi, retrasos del crecimiento intrauterino) con riesgo inherente de desarrollar diabetes y estos pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados. En el adulto la diabetes mellitus o la intolerancia a los carbohidratos no son contraindicaciones para el tratamiento con GH. S es necesario un examen peridico del fondo de ojo. El desarrollo de retinopata pre o proliferativa contraindican el tratamiento con GH. Funcin cardaca El tratamiento con GH produce elevacin en gran nmero de pacientes de lipoprotena A (LpA). Las implicaciones clnicas de este hecho se desconocen, y en cualquier caso los efectos beneficiosos demostrados del tratamiento con GH sobre el sistema cardiovascular superan esta eventualidad. Seguridad Estudios recientes han objetivado una asociacin entre niveles altos-normales de IGF-I y cncer de prstata y riesgo de cncer de mama en mujeres premenopusicas7,8. En vista de estos hallazgos es difcil entender por qu los pacientes con acromegalia no tienen incrementado el riesgo de cncer. De
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hecho, el nico cncer que se ha encontrado relacionado es el de colon9. Los pacientes con enfermedad maligna previa, o aquellos que recibieron radioterapia tienen riesgo de recidiva o segundo tumor. Sin embargo, los conocimientos actuales no indican un riesgo mayor de cncer en los pacientes tratados con GH10. Tampoco hay evidencia de recurrencia de los tumores hipofisarios, pero s se recomienda un control regular mediante tcnicas de imagen de la regin selar. En nios que han recibido tratamiento con GH no se ha encontrado mayor riesgo de segundo tumor.

Nios
La indicacin de tratamiento con GH en la infancia se realiza en las siguientes circunstancias: 1. Dficit de GH por secrecin inadecuada de esta hormona. En los nios la causa ms frecuente a diferencia de los adultos es el dficit aislado de la hormona de origen idioptico. Si bien en la actualidad se est observando un incremento en el origen gentico. La dosis recomendada es de 0,025-0,035 mg/kg de peso/ semana, lo que equivale a 25-35 g/kg/da administrada por va subcutnea en una sola dosis diaria nocturna. 2. Sndrome de Turner. En este caso la dosis recomendada es ms elevada. Se administran 45-50 g/kg y da. 3. Nios con insuficiencia renal crnica. Se recomiendan las mismas dosis que en el caso anterior. 4. Sndrome de Prader-Willi. Se debe considerar la misma dosis que para el sndrome de Turner. 5. Recientemente se ha aprobado la indicacin para retrasos intensos del crecimiento. En los nios, tras completar el tratamiento con GH y llegar a la talla final, deben reevaluarse para considerar la continuidad del tratamiento en la edad adulta. En algunas series del 40% al 67% de los adultos con dficit de GH adquirido en la infancia no muestran dicho dficit en la edad adulta. La causa del dficit es un determinante fundamental. Un 67% de los nios con dficit idioptico no muestran dicho dficit en la edad adulta11. Por el contrario, los pacientes con dficit de GH de origen orgnico, tales como tumores o anomalas genticas, continan con la deficiencia en la edad adulta12. En la tabla 1 se expresan las contraindicaciones absolutas del tratamiento con GH.

Uso teraputico de los anlogos de somatostatina

La somatostatina (SM) desempea un papel muy interesante en la endocrinologa gastrointestinal. Originalmente se descubri como un inhibidor de la liberacin de

TABLA 1

Contraindicaciones absolutas de tratamiento con GH

Enfermedad maligna activa Sndrome del tnel del carpo Hipertensin intracraneal benigna Retinopata pre y proliferativa

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ASPECTOS FARMACOLGICOS DE LA PATOLOGA HIPOFISARIA

GH13, pero hoy da es bien conocida su capacidad para inhibir una gran variedad de procesos gastrointestinales14. Es producida por las clulas paracrinas que se encuentran distribuidas por el tracto gastrointestinal y, adems, se encuentra en varias localizaciones del sistema nervioso y ejerce un control neural sobre muchas funciones fisiolgicas. El desarrollo de anlogos de somatostatina sintticos ha conducido a la posibilidad de tratamiento de varios desrdenes clnicos, como la acromegalia, tumores secretores del tracto gastrointestinal y sangrado digestivo por hipertensin portal. La SM activa tiene dos formas moleculares de 14 y 28 aminocidos (SM-14 y SM-28). Es un pptido cclico y su actividad biolgica reside en la regin cclica del pptido maduro.

TABLA 3

Fisiologa de la somatostatina
Sistema nervioso central Inhibe la liberacin de GH de la hipfisis Hgado Disminuye el flujo sanguneo Inhibe la secrecin biliar Inhibe la contraccin de la vescula biliar Pncreas Inhibe la secrecin endocrina y exocrina Gastrointestinal Inhibe la secrecin de amilasa salivar Inhibe la secrecin de cido gstrico Inhibe la secrecin de hormonas gastrointestinales Enlentece la motilidad gastrointestinal Inhibe la absorcin principalmente de hidrato de carbono Reduce el volumen de fluido intestinal Disminuye el flujo sanguneo esplcnico

Distribucin
La SM se distribuye por todo el organismo, aunque es particularmente abundante en el tejido nervioso del crtex, hipotlamo, tallo cerebral y mdula espinal. Adems, tambin se localiza en tejido nervioso cardaco, tiroides, piel, ojos y timo. Es muy abundante en el tracto gastrointestinal y pncreas.

Receptores
El receptor de SM es un tipo de receptor acoplado a la protena G. Hasta hoy se conocen 5 subtipos (designados del 1 al 5). Si bien no hay diferencias en la unin a estos receptores de las formas biolgicas de 14 y 28 aminocidos, s hay diferencias significativas en la unin a dichos receptores de los distintos anlogos (tabla 2).

de SM de accin prolongada. Actualmente, estn disponibles para su uso clnico el octetrido y el lanretido, y en poco tiempo se dispondr de nuevas formulaciones. Los anlogos sintticos que se utilizan actualmente son octapptidos con caractersticas especficas de unin a los receptores16,17 (tablas 4 y 5).

Octetrido
Se introdujo como tratamiento eficaz de la acromegalia hace ms de 10 aos. Es un octapptido cclico que mantiene la estructura fundamental de la SM nativa, introduciendo cambios en las porciones terminales que le confieren resistencia frente a la degradacin enzimtica. La potencia de este anTABLA 4

Fisiologa de la somatostatina
En cuanto a la fisiologa de la SM (tabla 3), sus efectos fisiolgicos son inhibitorios, tanto en el sistema nervioso central como perifrico: inhibe la secrecin endocrina y exocrina, el flujo TABLA 2 Distribucin de los sanguneo, la motilidad gastroinsubtipos de receptor de testinal, la contraccin de la vessomatostatina cula biliar e inhibe la secrecin de Subtipo 1 la mayora de hormonas gastroinCerebro, pncreas, hgado, testinales. tracto gastrointestinal, pulmn
Subtipo 2 Cerebro y rin Subtipo 3 Cerebro y pncreas Subtipo 4 Cerebro y pulmn Subtipo 5 Cerebro, corazn, adrenales, hipfisis, tracto gastrointestinal, msculo

Anlogos de somatostatina y subtipos de receptores. Caractersticas de unin a los receptores

SSt1 SM-14 SM-28 Octetrido Lanretido Vapretido 1,1 2,2 > 1.000 > 1.000 > 1.000 SSt2 1,3 4,1 2,1 1,8 5,4 SSt3 1,6 6,1 4,4-35 43 30,9 SSt4 0,5 1,1 > 1.000 66 45 SSt5 0,9 0,1 5,6 0,6 0,7

Constante de afinidad (Ki) en nmol/l; SSt1-5: subtipos de receptor de somatostatina (SM).

Implicaciones clnicas
In vivo, la SM posee una semivida biolgica de uno a tres minutos y su aplicacin esta limitada, por tanto, a la infusin intravenosa continua15. En los ltimos 15 aos se han desarrollado numerosos anlogos

TABLA 5

Usos clnicos de los anlogos de larga duracin de la somatostatina

Tumores Acromegalia, TSHoma, tumores secretores de ACTH, sndrome de Zollinger Ellison, sndrome carcinoide, vipoma, glucagonoma, insulinoma Otros usos teraputicos Diarrea asociada a VIH, hipertensin portal, fstula pancretica, fstula entrica, diarrea secretora, diarrea inducida por quimioterapia y radioterapia, sndrome de intestino corto

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (I)

logo es 40 veces superior a la SM para inhibir la secrecin de GH, de 1,5 a 3 sobre la insulina y 11 sobre el glucagn. Ejerce efecto sobre los subtipos de receptor 2 y 5 de SM que expresan principalmente los tumores productores de GH. Estudios recientes muestran un control efectivo de la GH e IGF-I en la mayora de los pacientes acromeglicos (71,4% y 67,8% respectivamente)18 y hasta en un 53% de tratamiento primario redujo el tamao tumoral tras 12 meses de tratamiento. Adems, el tratamiento prolongado no se asoci a taquifilaxia ni desensibilizacin. En la actualidad, adems, es el frmaco de eleccin en el tratamiento sintomtico del sndrome carcinoide y parece que incluso puede ejercer efectos antitumorales, aunque existen dudas al respecto19,20. En diversos estudios se ha demostrado que disminuye los niveles plasmticos de insulina en los insulinomas, mejorando el cuadro clnico de la enfermedad21. Sin embargo, tambin se ha descrito empeoramiento de las hipoglucemias por inhibicin simultnea de la GH y del glucagn. Responden tambin peor los insulinomas malignos. En los gastrinomas, el octetrido reduce la secrecin de gastrina y disminuye la secrecin de cido gstrico por accin directa sobre la clula parietal. Asociada a la medicacin antisecretora, puede disminuir los requerimientos de dicha medicacin sin llegar a sustituirla22. En los vipomas, el octetrido es el frmaco de primera eleccin, permitiendo un control de la diarrea a corto y largo plazo en el 80%-90% de los pacientes y disminuye los niveles de pptido intestinal vasoactivo (VIP) hasta en un 88%23. Se sugiri que adems el octetrido reduca el tamao tumoral, aunque posteriormente no se ha confirmado. Tambin el octetrido ha supuesto un avance en el manejo de los glucagonomas al conseguir reducir los niveles plasmticos de glucagn de forma significativa22. Mejora la erupcin cutnea, alivia el dolor abdominal, la diarrea y la prdida de peso, pero no la diabetes mellitus y tampoco modifica el tamao tumoral. Posologa Se dispone de dos formulaciones: 1. Inyecciones de solucin de acetato de octetrido (Sandostatin): 0,05mg/ml; 0,1 mg/ml; 0,2 mg/ml; 0,5 mg/ml y 1 mg/ml de administracin subcutnea (sc) o intravenosa (iv). 2. Suspensin por microesferas (formulacin depot, Sandostatin Lar): 10, 20 y 30 mg de administracin intramuscular (im). La dosis vara en funcin de la patologa y la respuesta obtenida. Se recomienda comenzar con octetrido sc repartido en 2-4 dosis al da durante dos semanas antes de iniciar el tratamiento con la formulacin depot, que se administra cada 4 semanas.

Es viable en formulacin im de 30 mg que se administran cada 7-14 das y sc profunda denominada autogel de 60, 90 y 120 mg de administracin cada 4 semanas.

Efectos secundarios de los anlogos de somatostatina

En general los efectos secundarios de los anlogos de SM son escasos y transitorios. El dolor y el prurito en la zona de inyeccin son frecuentes. La diarrea y la esteatorrea autolimitada acontecen hasta en un 50% de pacientes acromeglicos tratados y raramente obligan a suspender el tratamiento. No es infrecuente al inicio del tratamiento el dolor abdominal, la distensin abdominal, la flatulencia y las nuseas, que generalmente mejoran con el tiempo. La formacin de clculos biliares o el crecimiento de los ya existentes acontece hasta en un 30% de los pacientes. Se recomienda la monitorizacin con controles ecogrficos cada 6 meses o al menos de forma anual. Con menor frecuencia se han descrito casos de hepatotoxicidad y colestasis. El tratamiento con anlogos de SM est contraindicado en casos de hipersensibilidad al frmaco y durante la lactancia. Respecto a su uso durante el embarazo, se clasifica como un frmaco de categora B.

Antagonistas de los receptores de hormona de crecimiento

El pegvisomant (B2036-PEG) es un nuevo anlogo de GH, obtenido por ingeniera gentica con alta afinidad selectiva por el receptor de GH, comportndose como antagonista24. Los estudios realizados con pegvisomant confirman que este frmaco es efectivo para controlar la actividad de la acromegalia hasta en un 90% de pacientes, valorado por los efectos clnicos y las concentraciones sricas de IGF-I25. Su uso conlleva sin embargo una elevacin de las concentraciones de GH, que llegan incluso a duplicarse durante los estudios realizados en poblacin sana. Dicha elevacin es secundaria al descenso de los niveles de IGF-I. En pacientes acromeglicos la elevacin es menos acusada. Tras una ligera elevacin inicial los niveles de GH se mantienen estables. La preocupacin sobre la posibilidad de crecimiento tumoral como consecuencia de dicha elevacin en los niveles de GH, an no est clarificada. Estudios a 11 meses de seguimiento son optimistas en este sentido25. Otro estudio reciente confirma que el pegvisomant es efectivo en pacientes con acromegalia resistentes al tratamiento con agonistas dopaminrgicos y anlogos de SM26. Respecto a la dosis aconsejada, se recomienda iniciar el tratamiento con una administracin diaria de 40 mg sc en una sola dosis. La dosis de mantenimiento es de 10 mg diarios y puede ajustarse en funcin de los niveles de IGF-I en 5 mg cada 4-6 semanas. La dosis mxima de mantenimiento aconsejada es de 30 mg diarios.
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Lanretido
Frmaco octapptido cclico de liberacin lenta capaz de controlar la hipersecrecin hormonal con eficacia similar al octetrido.
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ASPECTOS FARMACOLGICOS DE LA PATOLOGA HIPOFISARIA

TABLA 6

Efectos adversos aparecidos en al menos el 10% de los pacientes tratados con pegvisomant
Descripcin Cefalea Infeccin Dolor Sndrome influenza like Reaccin en el sitio de inyeccin Astenia Diarrea Sinusitis Hipercolesterolemia Artralgia
Tomada de The Lancet 2001;358(24).

Pacientes (porcentaje) 41 (26) 52 (33) 36 (23) 33 (21) 18 (11) 21 (13) 23 (14) 16 (10) 23 (14) 19 (12)

En general es un frmaco bien tolerado con escasos efectos secundarios. Los ms frecuentemente descritos hasta en un 10% incluyen cefalea, infeccin y dolor en el sitio de inyeccin (tabla 6). La funcin heptica debe monitorizarse peridicamente y se suspender el tratamiento si se objetivan elevaciones en la concentracin de transaminasas del triple sobre el valor normal. Se tendr especial cuidado en pacientes con enfermedad renal y ancianos. El tratamiento con pegvisomant requiere monitorizacin de los valores de IGF-I, GH y control radiolgico del tamao tumoral.

Agonistas dopaminrgicos
Los agonistas dopaminrgicos son frmacos de primera lnea en el tratamiento de la hiperprolactinemia de cualquier causa. Hay dos razones principales por las que los pacientes con hiperprolactinemia necesitan tratamiento: 1. Por la presencia de sntomas neurolgicos cuando el origen es un adenoma lactotropo. 2. Por el hipogonadismo u otros sntomas debidos a la hiperprolactinemia. Los agonistas dopaminrgicos constituyen el primer tratamiento para pacientes con hiperprolactinemia de cualquier causa, incluidos los adenomas lactotropos de todos los tamaos, ya que estos frmacos reducen tanto los niveles de prolactina como el tamao de la mayora de los tumores.

La reduccin del tamao del tumor no slo se acompaa de mejora visual, sino tambin de mejora en otras funciones hipofisarias28. La reduccin del tamao tumoral no se correlaciona con los niveles basales de prolactina, de la cuanta de la reduccin o de si los niveles de prolactina vuelven a la normalidad. Hay pacientes que muestran reducciones excelentes de los niveles de prolactina con cambios slo modestos del tamao tumoral, y otros mantienen niveles persistentemente elevados de prolactina con desaparicin completa del tumor. Si bien una reduccin de los niveles de prolactina siempre preceden cualquier cambio detectable en el tamao tumoral. Un hallazgo patolgico de inters es el desarrollo de fibrosis secundaria al tratamiento con bromocriptina. Este fenmeno fue descrito por Landolt et al en 198229. Dicha fibrosis slo ocurre en los prolactinomas y no en otros tumores tratados con bromocriptina. Sin embargo, la mayora de las series encuentra que la bromocriptina tiene poco o nulo efecto en el resultado quirrgico de los microadenomas. Respecto a los macroadenomas s es posible que tratamientos de 6 a 12 meses previos a la intervencin puedan dificultar la extirpacin completa del tumor. Respecto a los efectos secundarios, si bien es cierto que no carece de ellos, en general es un frmaco bien tolerado. Los efectos secundarios ms comunes son las nuseas y vmitos. En general son transitorios, pero pueden aumentar con el incremento de la dosis. La hipotensin ortosttica es un problema habitualmente slo de las fases iniciales del tratamiento. La congestin nasal y la depresin ocurren con menor frecuencia y generalmente a dosis por encima de 7,5 mg diarios. Los efectos secundarios pueden minimizarse iniciando el tratamiento con dosis de 1,25 mg al da al acostarse e incrementando la dosis de forma gradual a 2,5 mg dos veces al da junto con las comidas en un plazo de 10 das. Se deben monitorizar los niveles de prolactina a las 6 u 8 semanas. Dosis superiores a 7,5 mg no suelen requerirse. Un efecto secundario no deseable es la reaccin psictica. Los sntomas incluyen alucinaciones y cambios del estado de nimo. Rara vez se producen exacerbaciones de crisis esquizofrnicas. Generalmente se resuelven tras 72 horas de suspender el tratamiento. Existen tambin formulaciones intravaginales y depot de aplicacin im.

Otros agonistas dopaminrgicos Bromocriptina

Es un derivado ergotamnico empleado para el tratamiento de la hiperprolactinemia desde hace ms de dos dcadas. La unin de la bromocriptina con los receptores de dopamina de la superficie celular conduce a una reduccin en la sntesis de prolactina y en la disminucin del tamao tumoral. Se han demostrado reducciones de prolactina al rango de la normalidad en el 82% de las hiperprolactinemias y en el 71% de los pacientes con macroadenomas lactotropos27.
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Pergolide La hiperprolactinemia puede ser controlada con dosis de 50 a 150 g administradas una vez al da30. Varios estudios han comparado el pergolide a la bromocriptina en eficacia y tolerancia incluida la reduccin del tamao tumoral. Pacientes que no responden a bromocriptina s lo hacen al pergolide y viceversa. Quinagolide Es un agonista dopaminrgico no ergotamnico, con tolerancia y eficacia similar a la bromocriptina y pergolide de adMedicine 2004; 9(13): 791-797

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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (I)

ministracin una vez al da. Algunos pacientes toleran mejor el quinagolide que los previos. Se han informado reducciones del tamao tumoral del 50% en un 48,1% de pacientes y reducciones del 25%-50% hasta en un 90%. Cabergoline Se trata de un agonista dopaminrgico ergotamnico, diferente del resto en que puede administrarse una o dos veces por semana. Su larga duracin de accin deriva de su lenta eliminacin del tejido hipofisario y su alta afinidad de unin con los receptores de dopamina. Se han publicado ya un elevado nmero de estudios que demuestran que el cabergoline es tan o ms efectivo que la bromocriptina en reducir los niveles de prolactina, pero con menor nmero de efectos secundarios31,32. En varios estudios multicntricos se ha ensayado el efecto del cabergoline en la reduccin del tamao de los macroadenomas. En total, se ha demostrado una reduccin del tamao tumoral superior al 50% en un total del 28,4% de los pacientes, reducciones del 25%-50% en un 28,4% y menores del 25% en un 14,8%. En varias de estas series muchos de los pacientes haban sido tratados previamente con otros agonistas y algunos haban mostrado resistencia o intolerancia33. Debe administrarse a dosis iniciales de 0,25 mg dos veces en semana. La dosis se incrementar si es preciso en 0,25 mg semanales hasta un mximo de 1 mg dos veces en semana. Es posible la administracin vaginal en mujeres con mala tolerancia oral.

TABLA 7

Composicin de aminocidos del GnRH nativo y sus anlogos agonistas

Posicin del AA GnRH anlogo Leuprolid Nafarelin 1 2 3 4 5 6 Gly-NH2 D-Leu D-Na D-Ser D-Ser 7 8 9 Pro Pro Pro Pro Pro 10 Gly-NH2 Gly-NH2 Aza-Gly-Nh

PGlu His Trp Ser Tyr PGlu His Trp Ser Tyr PGlu His Trp Ser Tyr

Leu Arg Leu Arg Leu Arg Leu Arg

Leu Arg N-Etil-Pro

Goserelin PGlu His Trp Ser Tyr Buserelin PGlu His Trp Ser Tyr Histrelin

PGlu His Trp Ser Tyr Imbzl-D-His Leu Arg

Todos los agonistas tienen cambios de aminocidos en la posicin 6 y la mayora en la posicin 10.

Propiedades farmacolgicas de los anlogos de GnRH

Los agonistas de GnRH derivan del GnRH nativo por sustitucin de un D-aminocido por el L-aminocido nativo del decapptido nativo. (tabla 7)34. Esta sustitucin provee resistencia a la degradacin por endopeptidasas y aumenta la vida media por una ocupacin ms prolongada del receptor. La estimulacin de LH y FSH ocurre en los primeros 10 das de tratamiento con estos agentes. Paradjicamente, el tratamiento crnico resulta en una disminucin en la secrecin hipofisaria de LH y FSH debido al efecto down regulation del receptor de GnRH y a la desensibilizacin hipofisaria. Este dficit de LH y FSH suprime la secrecin gonadal de estrgenos y testosterona. Los agonistas de GnRH son potentes agentes teraputicos con considerables ventajas para su uso clnico. No pueden administrarse va oral por su rpida degradacin digestiva, pero se pueden dar por va parenteral, por aerosol nasal o va vaginal. Su tolerancia es excelente y los efectos secundarios mnimos. La mayora de dichos efectos son secundarios al hipogonadismo que conlleva su administracin. Los ms comunes incluyen cefaleas, sofocos, atrofia urogenital y aceleracin de la prdida de masa sea.

Uso teraputico de los agonistas de GnRH

En los ltimos aos los agonistas de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) se han establecido como un tratamiento til en ciertas enfermedades endocrinolgicas, peditricas, ginecolgicas y oncolgicas. Los agonistas de GnRH son derivados del GnRH nativo que fue aislado y posteriormente sintetizado por Schally y Guillman en 1971.

Aplicaciones clnicas
Tratamiento del cncer de prstata metastsico Ofrecen una alternativa a la orquidectoma o terapia estrognica. Su eficacia y seguridad se ha comparado al dietilestrilbestrol35. Pubertad precoz Numerosos estudios han demostrado el beneficio en el tratamiento de la pubertad precoz central gonadotropina-dependiente, tanto en frenar el desarrollo puberal como en la mejora de la talla final36. Endometriosis Ofrecen una alternativa al tratamiento tradicional que incluye ciruga conservadora, dosis altas de anticonceptivos orales y danazol. Son capaces de mejorar los sntomas y reducir la lesin37.
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Propiedades qumicas y biolgicas de la GnRH

La GnRH se produce y libera de forma pulstil de los ncleos arcuato y preptico anterior del rea hipotalmica. Alcanza la adenohipfisis a travs del sistema porta y se une a los receptores especficos de la hipfisis anterior. La unin al receptor estimula la sntesis y secrecin de LH y FSH en la mujer y en el varn. La GnRH es un decapptido con estructura idntica en todos los mamferos incluidos los humanos. Su vida media es de slo 2-4 minutos. Con el fin de incrementar la potencia y duracin de su accin, se han diseado anlogos con propiedades agonistas y antagonistas.
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ASPECTOS FARMACOLGICOS DE LA PATOLOGA HIPOFISARIA

Contraceptivos masculinos El uso combinado de GnRH y andrgenos se consider una buena opcin como contraceptivo masculino por dos razones: la testosterona prevendra los efectos secundarios de la deficiencia andrognica provocada por el anlogo, y ya que los andrgenos solos son potentes inhibidores de la espermatognesis en el varn, aadir un segundo inhibidor gonadotrpico podra tener efecto sumatorio. Los estudios clnicos utilizando esta combinacin provocan azoospermia en un 50%-60% de varones tratados. El 100% de azoospermia no se logr. Hay mayores expectativas con los anlogos antagonistas de GnRH. Se han mostrado ms potentes en animales y carecen del efecto estimulador inicial. En varones, se han logrado tasas de azoospermia del 90% combinando andrgenos con antagonistas de GnRH38. Fibromas uterinos Han demostrado la capacidad de reducir el tamao de los fibromas uterinos. El problema es el crecimiento del tumor tras la suspensin del tratamiento. Podra ser til en mujeres con contraindicaciones mayores para el tratamiento quirrgico o bien como tratamiento preciruga. Otras aplicaciones Se estn ensayando sus aplicaciones en patologas como el sndrome del ovario poliqustico, para protocolos de estimulacin de la ovulacin y en el tratamiento de carcinomas de mama metastsicos en mujeres premenopusicas.

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