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OFICINA ESPAOLA DE PATENTES Y MARCAS

11 Nmero de publicacin: 51 Int. Cl.:

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ESPAA

C07D 211/66 (2006.01) C07D 211/58 (2006.01) C07D 401/06 (2006.01) C07D 409/06 (2006.01)

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TRADUCCIN DE PATENTE EUROPEA

86 Nmero de solicitud europea: 00988013 .9 86 Fecha de presentacin : 04.12.2000 87 Nmero de publicacin de la solicitud: 1246801 87 Fecha de publicacin de la solicitud: 09.10.2002

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54 Ttulo: Mtodos para la sntesis de alfentanilo, sufentanilo remifentanilo.

30 Prioridad: 06.12.1999 US 168739 P

73 Titular/es: MALLINCKRODT Inc.

675 McDonnell Blvd., P.O. Box 5840 St. Louis, Missouri 63134, US

45 Fecha de publicacin de la mencin BOPI:

72 Inventor/es: Mathew, Jacob y

01.05.2007

Killgore, J., Kendall

45 Fecha de la publicacin del folleto de la patente:

74 Agente: Ungra Lpez, Javier

01.05.2007

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Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacin en el Boletn europeo de patentes, de
la mencin de concesin de la patente europea, cualquier persona podr oponerse ante la Ocina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposicin deber formularse por escrito y estar motivada; slo se considerar como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposicin (art. 99.1 del Convenio sobre concesin de Patentes Europeas).
Venta de fascculos: Ocina Espaola de Patentes y Marcas. P de la Castellana, 75 28071 Madrid

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DESCRIPCIN Mtodos para la sntesis de alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo.
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Antecedentes de la invencin El fentanilo es un opiceo sinttico. A consecuencia del xito clnico del fentanilo y de la necesidad de denir ms claramente los requerimientos estructurales necesarios para su ecacia como agonista opiceo , se han dedicado esfuerzos frecuentes para desarrollar las relaciones estructura-actividad de la clase de analgsicos de 4-anilidopiperidina [Borne y col., J. Med. Chem. 27: 1.271 (1984); Janssen, Patente U.S. 3.161.644 (1964); Kudzma y col., J. Med. Chem. 32: 2.534 (1989); Colapret y col., J. Med. Chem. 32: 968 (1989); Janssens y col., J. Med. Chem. 29: 2.290 (1986)]. A consecuencia de estos esfuerzos, se descubrieron dos congneres del fentanilo, el alfentanilo y el sufentanilo, y se ha encontrado utilidad clnica como adyuvantes de la anestesia. En comparacin con el fentanilo, el alfentanilo tiene una duracin de accin ms corta y el sufentanilo tiene una potencia 5-10 veces mayor. Con el nfasis en el enfoque de la prctica anestsica y quirrgica en procedimientos quirrgicos ms cortos y para pacientes externos, ha emergido la necesidad de un analgsico opiceo de accin ultracorta. Aunque el alfentanilo es considerado un agente de accin ultracorta, su vida media terminal en humanos, de aproximadamente 7090 minutos, es ms larga de la deseada para ciertos procedimientos. El analgsico de accin ultracorta ideal debera tener una vida media biolgica oscilando desde 1-30 minutos. En este caso, la rpida eliminacin o biotransformacin de tal agente en productos inactivos o menos activos minimizara la acumulacin y posterior redistribucin con una administracin prolongada o repetida. Adems, la depresin respiratoria y la rigidez muscular, dos efectos opiceos bien documentados con agonistas de alta ecacia intrnseca, seran de corta duracin. Para descubrir un analgsico con el perl deseado, se modic la estructura de la 4-anilidopiperidina de manera que se pudiera lograr el metabolismo mediante una rpida reaccin enzimtica en la sangre [Feldman y col., J. Med. Chem. 34: 2.202 (1991)]. Los dos sustituyentes nitrgeno de la piperidina ms frecuentemente utilizados en estos analgsicos son el fenetilo y el 2-tieniletilo, siendo ambos muy liplos. La estrategia de Feldman y col. implicaba el reemplazar los grupos arilo con un grupo liplo que mantuviera todava las caractersticas de unin de los grupos arilo, pero que en la degradacin enzimtica diese un grupo polar con menos anidad por el receptor , y mayores oportunidades para su rpida eliminacin (Patente U.S. 5.019.583). A consecuencia de unos amplios ensayos de varios de estos anlogos, ha emergido el remifentanilo como potente analgsico opiceo, con una vida media sumamente corta (10-20 minutos) [Amin y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 274: 34 (1995)], y ha sido sometido con xito a pruebas clnicas y est esperando la aprobacin de la FDA. La presente invencin es un mtodo perfeccionado para sintetizar derivados de 4-anilidopiperidina, especialmente alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo.

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El alfentanilo es un miembro de la serie de potentes anlogos del fentanilo. El nombre qumico del alfentanilo es: N-[1-[2-(4-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil)]-4-(metoximetil)-4-piperidinil]-N-fenilpropanamida. Tambin es llamado: N-{1-{2-(4-etil)-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil}-4-(metoximetil)-4-piperidinil}-N-fenilpropanamida. Fue sintetizado por primera vez en 1976 (Patente U.S. 4.167.574). Parece que el alfentanilo tiene la mayora de las propiedades buscadas en el analgsico ideal. Estas son: 1) able, analgesia relacionada con la dosis; 2) rpido comienzo; 3) duracin adaptable a la situacin clnica; 4) trastorno cardiovascular mnimo; y 5) recuperacin rpida y completa sin resaca [Drugs of Today, volumen 20(1) (1984)]. La potencia analgsica del alfentanilo es la cuarta parte de la del fentanilo. La duracin de su accin es la tercera parte de la de una dosis equianalgsica de fentanilo, y est claramente relacionada con la dosis. Sus efectos depresivos en la frecuencia respiratoria y ventilacin alveolar son tambin de duracin ms corta que los del fentanilo, y en la mayora de los casos, el efecto analgsico perdura ms tiempo que la depresin respiratoria. El comienzo de la accin del alfentanilo es 4 veces ms rpido que el de una dosis equianalgsica de fentanilo, y los efectos analgsicos y depresivos respiratorios mximos ocurren antes de los 90 segundos de la administracin. Se estudi la toxicidad intravenosa (i.v.) aguda del alfentanilo en ratas y se estableci una DL50 de 475 mg/kg, mientras que la DL50 del fentanilo fue de 305 mg/kg i.v. En el hombre, se encontr que las vidas medias de eliminacin promedio del alfentanilo y fentanilo eran de 163 y 309 horas, respectivamente [Bower y Hull, Brit. J. Anaesth. 54: 871-887 (1982)]. La unin a protena plasmtica del alfentanilo fue signicativamente mayor que la del fentanilo, y el alfentanilo no se uni a eritrocitos. Tambin es menos liposoluble que el fentanilo, y tiene un volumen de distribucin mucho menor con respecto al fentanilo (086 frente a 421 por kilogramo). Parece que el alfentanilo es el nico entre los opiceos en tener un pequeo volumen aparente de distribucin y menos eliminacin [Stanski y Hug, Anesthesiol. 57: 435-438 (1982)]. El rpido comienzo y la corta duracin de accin hacen al alfentanilo particularmente apropiado para procedimientos quirrgicos de corta duracin, tal como ciruga ambulatoria o donde se requiera unarpida supresin de las respuestas reejas. Los parmetros cardiovasculares permanecen estables, y la recuperacin es extraordinariamente rpida y completa [Sinclair y Cooper, Anaesthesia 38: 435-437 (1983)].
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Aunque el fentanilo es considerado un analgsico de accin corta, apropiado especialmente para procedimientos quirrgicos breves, tambin se puede utilizar el frmaco para operaciones ms largas. En este caso, el bolo de alfentanilo tiene que ser seguido por una infusin a una velocidad suciente para compensar la desaparicin del frmaco debido a la redistribucin y eliminacin [Noorduin y col., Drug Dev. Res. 8: 347-352 (1986)]. En vista de su breve pero controlable accin, el alfentanilo puede resultar til en pacientes que se sometan a procedimientos agudamente dolorosos pero transitorios, tales como la reduccin de fracturas, legrado uterino, as como en estados dentales dolorosos. El citrato de sufentanilo, sintetizado por primera vez en 1974 [Niemegeers y col., Arzneim. Forsch. 26: 1.551-1.556 (1976)], es un derivado de la piperidina y un miembro de una serie de potentes anlogos del fentanilo. Es un poderoso analgsico con un excelente margen de seguridad comparado con otros agentes narcticos. Adems, se caracteriza por unas altas selectividad y anidad (aproximadamente 10 veces mayor que el fentanilo) por los receptores opiceos mu. El sufentanilo produce, a diferencia del fentanilo o la morna, una completa anestesia con mnimos efectos secundarios. Cuando se compara con el fentanilo, su perl farmacocintico en el hombre muestra un menor volumen de distribucin, produciendo una vida media terminal intermedia entre el alfentanilo y el fentanilo. El sufentanilo en altas dosis con 100% de oxgeno, en pacientes que se someten a procedimientos quirrgicos mayores, produce una excelente estabilidad cardiovascular y mantiene un rendimiento cardiaco y un equilibrio de oxgeno al miocardio con cambios mnimos en la frecuencia cardiaca. Adems, el sufentanilo suprime la mayor parte de las respuestas hormonales a la estimulacin quirrgica, sin producir depresin cardiovascular signicativa. Adicionalmente, el sufentanilo, como el fentanilo, no origina liberacin de histamina. Tambin, en dosis bajas a moderadas, el sufentanilo puede tener ventajas adicionales sobre otros agentes narcticos. Cuando se compara con la meperidina, la morna y el fentanilo, en pacientes que se someten a ciruga general bajo anestesia equilibrada, el sufentanilo proporciona parmetros cardiovasculares estables, bajos niveles plasmticos preoperativos de catecolamina, muy poca necesidad de suplementacin adicional por inhalacin, y una baja incidencia de depresin respiratoria postoperativa. Debido a su toxicidad cardiovascular extraordinariamente baja, el citrato de sufentanilo ha sido evaluado como un anestsico intravenoso total para procedimientos quirrgicos mayores. Se utiliza, principalmente, para ciruga a corazn abierto y operaciones mayores en pacientes con compromiso cardiovascular severo.
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El nombre qumico del sufentanilo es N-[4-(metoximetil)-1-[2-(2-tienil)etil]-4-piperidinil]-N-fenilpropanamida. En su forma citrato, el nombre qumico es N-[4-metoximetil)-1-[2-(2-tienil)etil]-4-piperidinil]-N-fenilpropanamida2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato. La forma citrato tiene una forma emprica de C28 H38 N2 O9 S. El citrato de sufentanilo es un polvo blanco cristalino (peso molecular = 57868) con un punto de fusin reportado de 1363C, y es muy soluble en agua y en la mayor parte de los disolventes orgnicos comunes. La sntesis del sufentanilo est revelada en la Patente U.S. N 3.998.834 segn Janssen. Sin embargo, el proceso descrito all es bastante largo y complicado. En la Patente U.S. N 5.489.689, segn Mallinckrodt, se describe una sntesis perfeccionada. La presente invencin es una mejora sobre el mtodo de Janssen, y un procedimiento alternativo al procedimiento de la Patente 5.489.689. Mientras que los anlogos opiceos de la 4-anilidopiperidina ejemplicados por el fentanilo (1b) son fcilmente preparados, son ms difciles los anlogos 4-alquilo tales como el sufentanilo (1a) y el alfentanilo (1c). El alfentanilo HCl est suministrado actualmente por Janssen Pharmaceutical Ltd. (Blgica). La sntesis de Janssen del sufentanilo y alfentanilo procede en 10 etapas con un bajo rendimiento global ( 2%) (Esquema I).

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Las modicaciones han mejorado el rendimiento en la transformacin del nitrilo 2 en el ster 5. La sntesis de Janssen comienza con la condensacin de N-bencil-4-piperidona con anilina, en presencia de cianuro potsico (sntesis de Strecker) para producir la cianoamina 2. La hidrlisis secuencial de la cianoamina 2 en la anilino-amida 3 (cido sulfrico concentrado), y despus en el correspondiente cido 4, fue conseguida con cido clorhdrico concentrado a reujo. La estericacin del cido 4 dio el ster 5, cuya reduccin con hidruro de litio y aluminio dio 4-(hidroximetil)4-anilino-N-bencilpiperidina 6. El alcohol 6 fue etericado (NaH, MeI, HMPA) para dar el ter metlico 7, y propionilado despus para dar la amida 8. La amida fue sometida a hidrogenolisis del grupo protector N-bencilo, y se alquil la amina secundaria resultante 9 con la cadena lateral tiofeno o la cadena lateral tetrazol para generar sufentanilo (mostrado en el Esquema I) o alfentanilo. Esquema I
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Para produccin a gran escala, desde el punto de vista de seguridad y ambiental no es conveniente el empleo de cianuro en la etapa inicial. Otro problema que complica este esquema es la tendencia de la piperidina secundaria 9 a experimentar una migracin intramolecular del grupo acilo (Esquema II) al perdurar (pura o en solucin) [Colapret y col., J. Med. Chem. 32: 968 (1989)]. La migracin del acilo anlogo O a N ha sido un buen precedente. Esquema II
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Sumario de la invencin Aqu se describen mtodos para preparar alfentanilo, sufentanilo, remifentanilo y derivados, los cuales requieren menos etapas que los mtodos conocidos en la tcnica anterior. El rendimiento global para el alfentanilo es tambin mejor que el del mtodo conocido en la tcnica anterior, siendo aproximadamente el 16% el rendimiento obtenido con el mtodo actualmente revelado. El producto resultante es aproximadamente 99% puro. Se espera que los resultados para la sntesis de sufentanilo sean similares. El mtodo revelado para el alfentanilo es un proceso sinttico de 7 etapas, con las 6 etapas nales mostradas en el Esquema III. El proceso empieza con la N-carbetoxi-4-piperidona. sta es transformada en 1-(carbetoxi)-4-(fenilamino)-4-piperidincarboxanilida. La etapa 2 es la formacin de (1-carbetoxi)-4-(fenilamino)-4-piperidincarbox-(N-metil)anilida. sta es tratada en la etapa 3 con isopropanol y KOH para dar 4-(fenilamino)-4-piperidincarbox(N-metilanilida). La etapa 4 es un tratamiento con superhidruro para formar 4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina. Este compuesto, a su vez, se hace reaccionar con 1-(2-bromoetil)-4-etil-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona para formar el producto N-{1-{2-(4-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil}-4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina de la etapa 5. En la etapa 6, el producto de la etapa 5 se trata con NaH, tetrahidrofurano, MeI y 15-corona-5 para producir, nalmente, N-{1-{2-(4-etil4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil}-4-(fenilamino)-4-(metoximetil)piperidina}. La etapa nal es hacer reaccionar ste con cloruro de propionilo en cloroformo y producir alfentanilo. La etapa 7 requiere la inclusin de otras diversas etapas tales como puricaciones, trituraciones y evaporaciones que estn detalladas abajo en los procedimientos.

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Esquema III

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Tambin se describen mtodos para la sntesis de sufentanilo. Las 4 primeras etapas de este mtodo son idnticas a las del mtodo anterior descrito para sintetizar alfentanilo. Despus, el producto 4 del Esquema III es sometido a tres reacciones adicionales para producir sufentanilo, como se muestra en el Esquema IV. Las tres etapas nales son la condensacin con un mesilato (metanosulfonilo), la transformacin de un grupo alcohol en un ter, y la condensacin con cloruro de propionilo.

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Esquema IV

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Finalmente, se expone un esquema para la sntesis de remifentanilo y anlogos del remifentanilo. Descripcin detallada de la invencin
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La presente invencin proporciona un mtodo para preparar derivados del fentanilo. Segn una forma de realizacin de la presente invencin, se prepara un derivado de piperidina condensando una piperidona con una amina primaria, tal como anilina, a n de formar una 4-amino-4-carboxiamino-piperidina.

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En formas de realizacin preferidas, el nitrgeno (N) del anillo de la piperidona y de la 4-amino-carboxiaminopiperidina incluye un sustituyente -COO-(CH2 )n -CH3 , en donde n es un nmero entero desde 0 hasta aproximadamente 10. En formas de realizacin particularmente preferidas, la piperidona es 1- carbetoxi-4-piperidona, y la 4-amino-4carboxiamino-piperidina es 1-(carbetoxi)-4-(fenilamino)-4-piperidincarboxanilida, mostradas como frmula 1 en el Esquema III. En formas de realizacin preferidas, la amina primaria con la que se condensa la piperidona es anilina. En formas de realizacin particularmente preferidas, se hace reaccionar la piperidona con cloroformo para formar un epxido intermedio, el cual epxido es hecho reaccionar despus con la amina primaria a n de formar la 4-amino-4-carboxiamino-piperidina, conforme al esquema siguiente.

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Como se puede ver en el esquema inmediatamente anterior, el epxido formado all es un dicloroepxido. Segn esta forma de realizacin, el epxido es hecho reaccionar con la anilina a n de formar el compuesto de frmula 1 anterior.
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Segn un aspecto de la presente invencin, se alquila el N de la carboxanilida para formar un derivado N-alquilanilida de la piperidina. En formas de realizacin preferidas, el grupo alquilo es -(CH2 )n -CH3 , donde n es un nmero entero de cero a cuatro. En una forma de realizacin sumamente preferida, el grupo alquilo es un grupo metilo. En una forma de realizacin particularmente preferida, el producto formado es (1-carbetoxi)-4-(fenilamino)-4-piperidincarbox-(Nmetilanilida). Este se muestra como compuesto 2 del Esquema III. Conforme a un aspecto de la presente invencin, se hidroliza una 4-amino-4-carboxiamino-piperidina, en la que el N del anillo de piperidina incluye un sustituyente -COO-(CH2 )n -CH3 , a n de eliminar el sustituyente unido al N del anillo y formar un producto de hidrlisis de la piperidina. El sustituyente del N del anillo puede ser hidrolizado con un exceso de base alcalina, tal como KOH, en un disolvente orgnico tal como alcohol isoproplico. En formas de realizacin preferidas, el producto de hidrlisis de la piperidina as formado es 4-(fenilamino)-4-piperidincarbox-(Nmetilanilida), mostrado como producto 3 en el Esquema III. En formas de realizacin preferidas, el anterior producto de hidrlisis de la piperidina se trata con un hidruro para transformar la carboxanilida en un alcohol. Esto se realiza, preferentemente, en presencia de un superhidruro, muy preferentemente en presencia de trietilborohidruro de litio. En formas de realizacin preferidas, el producto resultante es 4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina, mostrado como producto 4 en el Esquema III. En una forma de realizacin de la invencin, el alcohol se hace reaccionar un grupo de la cadena lateral a n de unir una cadena lateral al N del anillo de piperidina. En una forma de realizacin preferida, esta cadena lateral es un compuesto tetrazol. En una forma de realizacin ms preferida, el tetrazol es un tetrazol alquilado. En una forma de realizacin sumamente preferida, el tetrazol es 1-{2-bromoetil}-4-etil-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona. El producto formado en las formas de realizacin sumamente preferidas es N-{1-{2-(4-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il) etil}-4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina}, mostrado como producto 5 en el Esquema III. En una forma de realizacin de la invencin, se alquila el grupo alcohol presente en el derivado de piperidina para dar un ter. El grupo alquilo es, preferentemente, un -(CH2 )n -CH3 , donde n es un nmero entero de cero a 4. En una forma de realizacin preferida, el alquilo es un metilo. En una forma de realizacin sumamente preferida, el producto formado es N-{1-{2-(4-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil}-4-(fenilamino)-4-(metoximetil)piperidina}, mostrado como producto 6 en el Esquema III. Conforme a un aspecto de la invencin, se sintetiza el alfentanilo tratando N-{1-{2-(4-etil-4,5-dihidro-5-oxo1H-tetrazol-1-il)etil}-4-(fenilamino)-4-(metoximetil)piperidina} con un agente acilante. En una forma de realizacin preferida, el agente acilante es cloruro de propionilo. En una forma de realizacin ms preferida, la etapa de acilacin se lleva a cabo utilizando cloroformo como disolvente, y en una forma de realizacin muy preferida, el clorhidrato de alfentanilo es recristalizado en acetona. Todava otro aspecto de la invencin es un nuevo mtodo para la sntesis de sufentanilo (N-{4-metoximetil)-1-[2(2-tienil)etil]-4-piperidinil}-N-fenilpropanamida). En una forma de realizacin preferida, se sintetiza el sufentanilo en un proceso que incluye 4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina como intermedio, siendo el sufentanilo fabricado, muy preferentemente, en un proceso de tres etapas a partir de este intermedio. En una forma de realizacin de la invencin, se hace reaccionar 4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina con un mesilato de frmula R-(CH2 )m -O-Ms, en donde R es tienilo, preferentemente con 2-(2-tienil)etanol metanosulfonato, para unir el tienilo al N del anillo de piridina.

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En una forma de realizacin de la invencin, el compuesto sustituido con tienilo es alquilado en el grupo alcohol para dar un ter. El grupo alquilo es, preferentemente, un -(CH2 )n -CH3 en donde n es un nmero entero de cero a cuatro. En una forma de realizacin preferida, el alquilo es un metilo. En una forma de realizacin muy preferida, el producto formado es N-(2-tien-2-iletil)-4-(fenilamino)-4-(metoximetil)piperidina.
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Conforme a un aspecto de la invencin, el sufentanilo se sintetiza tratando la N-(2-tien-2-iletil)-4-(fenilamino)4-(metoximetil)piperidina con un agente acilante. En una forma de realizacin preferida, la etapa de acilacin se lleva a cabo utilizando CH2 Cl2 como disolvente y CH3 CH2 COCl como agente acilante.
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Un aspecto adicional de la invencin son los nuevos compuestos (1-carbetoxi)-4-(fenilamino)-4-piperidincarbox(N-metilanilida) y 4-(fenilamino)-4-piperidincarbox-(N-metilanilida). Estos estn mostrados como compuestos 2 y 3 en el Esquema III. Esto compuestos son tiles para sintetizar alfentanilo y sufentanilo. En el Esquema III, la reduccin del compuesto 3 con superhidruro dio el aminoalcohol esperado, junto con la materia de partida 3 y N-metilanilina, como se demuestra mediante anlisis por CL. Los espectros de masa mostraron iones moleculares correspondientes (m/e= 206) al producto y a N-metilanilina (m/e= 107). Puesto que el alcohol de la etapa 4 fue obtenido como goma, se hicieron intentos para transformarlo en la sal HCl y puricarlo mediante trituracin o cristalizacin con disolvente. Fracas el utilizar ClH concentrado o solucin etanlica de ClH para precipitar
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el aminoalcohol como clorhidrato. Durante estos intentos se observ la vasta descomposicin del aminoalcohol en un alquitrn rojo. Incluso la extraccin con cido actico acuoso al 5% de una solucin de este aminoalcohol en acetato de etilo produjo la completa destruccin de este compuesto. Los resultados anteriores hacen transparente que el aminoalcohol es muy lbil a todos los cidos. Adems, los intentos para separar las impurezas no polares tales como Nmetilanilina, ltrando sobre gel de slice y elucionando en primer lugar con cloroformo, tuvo xito al eliminar estas impurezas no polares pero el sumamente polar aminoalcohol 4 fue retenido por el gel de slice, incluso despus de lavar con MeOH al 25%/CHCl3 . Este aminoalcohol es un conocido metabolito del alfentanilo y sufentanilo [Meuldermans y col., Drug Metab. Dispos. 15(6): 905-913 (1987)]. Este alcohol de la etapa 4 sirve como una sintona til para unir cualquier cadena lateral apropiada y elaborar adems un anlogo del fentanilo en 2 etapas. Incluso aunque el alcohol de la etapa 4 tuviese tres sitios reactivos para alquilacin, siendo stos 1) el nitrgeno del anillo de piperidina, 2) el oxgeno del alcohol primario, y 3) el nitrgeno del grupo anilino, el nitrgeno del anillo de piperidina es mucho ms nuclelo que los otros 2 centros, por lo que la cadena lateral se une al deseado nitrgeno del anillo de piperidina. Un aspecto adicional de la invencin es la sntesis de remifentanilo y anlogos del remifentanilo a partir de los compuestos 3 y 4 del Esquema III. Ejemplo 1 Sntesis de Alfentanilo mediante el Proceso mostrado en el Esquema III
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Partiendo de 1-carbetoxi-4-piperidona, en una reaccin de 7 etapas se produce alfentanilo con un rendimiento de un 16%. Estas 7 etapas estn descritas aqu y nuevamente, con ms detalle, en el Ejemplo 6. Etapa 1
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Como se describe en la Patente U.S. 5.489.689, se tratan 100 gramos de N-carbetoxi-4-piperidona para producir 98 gramos de 1-(carbetoxi)-4-(fenilamino)-4-piperidincarboxanilida. Este producto, mostrado como producto 1 en el Esquema III, es aislado como polvo blanco.
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Etapa 2 Se estableci que no se necesitaba 15-corona-5 para esta reaccin debido a la naturaleza no bsica del nitrgeno de la piperidina, lo cual evit las reacciones secundarias de cuaternizacin con yoduro de metilo. Los experimentos iniciales con NaH en THF demostraron que la reaccin del anin con yoduro de metilo se efecta mejor a temperatura ambiente. Sin embargo, la monitorizacin con CL (cromatografa lquida) demostr que es esencial las 12-16 horas de agitacin a temperatura ambiente para la casi completa desaparicin de la materia de partida. Para asegurar un buen rendimiento aislado para esta reaccin, fue necesario utilizar unos 16 equivalentes de NaH al 95% para generar el anin amida, y unos 15 a 16 equivalentes de yoduro de metilo. El yoduro de metilo en exceso no caus ningn problema puesto que no estaba disponible nitrgeno bsico para la cuaternizacin. El procedimiento nalmente optimizado supona aadir lentamente una solucin en THF de la amida de la etapa 1 a una suspensin, con agitacin, de hidruro sdico (16 equivalentes) a temperatura ambiente. La pasta color caf claro (anin amida) fue agitada a 50C durante unos 45 minutos, y enfriada despus a temperatura ambiente, y luego se aadi lentamente yoduro de metilo. Despus de unas 6 horas, la pasta espesa se disolvi lentamente para dar una suspensin na. La alcuota apagada despus de 12-14 horas siempre mostraba menos del 2% de producto de partida 1 mediante CL. La reaccin fue desarrollada despus de unas 16 horas, eliminando el THF y apagando en primer lugar con metanol para destruir el NaH en exceso. Se diluy el residuo con agua y acetato de etilo, y se desarroll hasta obtener una goma amarilla. La trituracin con ter fro dio el producto 2 como polvo blanco, con un rendimiento aislado del 94%, que era el 98-99% con menos del 1% de producto 1. El empleo de otros diversos disolventes en lugar de ter no fue ecaz para obtener producto 2 como polvo blanco. El rendimiento ptimo para esta reaccin fue del 95% aislado, con una pureza por CL del 96% y con 1-2% de producto 1 sin reaccionar. El lmite superior de esta impureza fue establecido en el 2%. Abajo, en la Tabla 1, estn tabulados los datos de rendimiento y de ensayo de cuatro series. TABLA 1

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Etapa 3 Estudios iniciales demostraron que el producto 2 puede ser descarbetoxilado con KOH (8-9 equivalentes) en isopropanol, pero esto dio el compuesto deseado 3 con solamente el 70-75% de rendimiento aislado, con una escisin parcial de la amida produciendo N-metilanilina. La reduccin de sta con superhidruro o tris-dietilaminohidruro de litio produjo el producto alcohol 4 deseado. Sin embargo, se desarrollaron condiciones que dieron un mejor rendimiento del producto amida 3. Esto se logr poniendo a reujo con isopropanol (11 partes en volumen) y KOH (6 equivalentes) durante 3 horas, cuando el anlisis de CL de una alcuota apagada mostr un 85% de producto con nicamente el 2% de la etapa 2, y ninguna cantidad signicativa del producto escindido N-metilanilina (<3%). El desarrollo supone evaporar el isopropanol y extraer en cloruro de metileno, lo que al procesar dio un semislido amarillo del que se obtuvo producto 3 puro, como polvo blanco, al triturar con ter fro. El producto 3 fue aislado con un rendimiento del 85-87%, con una pureza por CL del 98%. Esta materia fue reducida con 55 equivalentes de superhidruro para dar el producto alcohol 4, con alta pureza por CL. Tambin se encontr que se necesit el anlisis por CL para monitorizar la reaccin de la etapa 3 debido a la degradacin trmica de la amida de la etapa 3 en el oricio de inyeccin del CG. Como ejemplo representativo para esta etapa, los detalles completos de una serie a gran escala son como sigue. Partiendo de 78 gramos de producto 2, se pusieron a reujo KOH (6 equivalentes, 70 gramos) e isopropanol (840 ml) bajo nitrgeno durante 3 horas. Se quit el isopropanol y el producto fue extrado con cloruro de metileno, produciendo 65 gramos de una goma amarilla (CL = 88%). sta fue triturada con ter, dando 56 gramos (88% de rendimiento) de un polvo blanco (pureza por CL = 98%). En la Tabla 2 se muestran los datos de CL que representan la cintica para esta N-descarbetoxilacin. TABLA 2

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Se descubri que el producto amida 3, aunque obtenido como polvo blanco con 98% de pureza por CL, contena trazas de isopropanol mediante RMN. Debido a que el isopropanol destruye el superhidruro utilizado en la etapa siguiente, este polvo fue sometido al % en peso de isopropanol mediante CG. Los resultados de CG mostraron 76% de isopropanol y 014% de diclorometano. Esto se calcula para unos 42 gramos (73 milimoles) de alcohol en 56 gramos de producto 3. Esto necesit el empleo de 73 milimoles (73 ml) de superhidruro 1 M en THF, superior a la necesidad terica para la reduccin. Es esencial este ensayo por CG para isopropanol, y fue incorporado en el proceso nal. Abajo, en la Tabla 3, estn tabulados los datos de rendimiento y de ensayo de cuatro series. TABLA 3

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Etapa 4 Inicialmente, se intent la transformacin directa del producto amida 2 en el producto alcohol 3 con superhidruro, pero dio un rendimiento aislado global del 70% para el producto bruto, con un perl de pureza por GC del 78-80% de producto, 10-12% de una impureza con m/e de 248, y trazas de producto 2 y producto 3, mientras que la CL mostr nicamente 30% de producto junto con 45% de N-metilanilina y una cantidad considerable de impurezas desconocidas (20-25%) del producto deseado, y por lo tanto, se abandon este esquema. Sin embargo, la reduccin con superhidruro (55 equivalentes de superhidruro 1 M, en THF a temperatura ambiente durante 24-36 horas) del producto 3 dio, despus de hidrlisis acuosa y oxidacin con perxido de hidrgeno al 30% (3 equivalentes) para descomponer los trietilboranos, el aminoalcohol deseado con un rendimiento aislado del 75-78%. El perl por CL mostr 51% de producto con nicamente 054% de materia de partida y el producto escindido N-metilanilina (47%) junto con una impureza menor del 2%. La impureza es:

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Se descubri que despus del desarrollo de la reduccin con superhidruro, extrayendo la solucin bruta de producto alcohol 4 en cloruro de metileno con agua, se transere selectivamente un 6-8% de producto puro alcohol 4 dentro de la capa acuosa, puesto que la depuracin de la capa acuosa con cloroformo dio, despus de la eliminacin del cloroformo, el producto alcohol 4 con casi el 90% de pureza por CL. Toda la N-metilanilina y la impureza principal son eliminadas mediante este proceso. Sin embargo, este mtodo no es prcticamente factible para aislar el producto puesto que las extracciones acuosas adicionales de la solucin de cloruro de metileno transrieron nicamente un 5% del contenido total. Se descubri ms tarde que la reduccin con superhidruro se desarrolla mejor apagando con la cantidad calculada de agua y luego con NaOH acuoso (2 equivalentes), seguido por la adicin gota a gota de perxido de hidrgeno al 30% (3 equivalentes) a una temperatura de bao con hielo (ver Ejemplo 6 abajo). Despus, se agita la mezcla a 50C durante 1 hora. Se evapora el THF y se desarrolla con cloruro de metileno y agua. La evaporacin del cloruro de metileno dio un aceite bruto amarillo que fue redisuelto en metanol (2 veces en volumen) y evaporado luego a 50C bajo vaco. Este procedimiento elimina las ltimas trazas de cloruro de metileno y THF, as como algo de la N-metilanilina. El anlisis por CG mostr un 22% en peso de N-metilanilina y la CL mostr 51% de producto y 39% de N-metilanilina junto con el 3% de impureza reordenada y 09% de materia de partida. ste fue utilizado tal cual en la etapa siguiente. Abajo, en la Tabla 4, estn tabulados los datos de rendimiento y de ensayo de cuatro series. TABLA 4

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Etapa 5 La alquilacin del producto alcohol 4 con la cadena lateral bromuro (12 equivalentes) en acetonitrilo, o preferentemente en propionitrilo debido a su mayor punto de ebullicin (10 veces en volumen), conteniendo 18 equivalentes de trietilamina fue completada en un tiempo a reujo de 3-4 horas (la CL indic una relacin 80:3 de producto a materia de partida). El desarrollo supuso eliminar el acetonitrilo o propionitrilo y aadir hidrxido amnico acuoso diluido y acetato de etilo. Estudios iniciales indicaron que la extraccin del producto alcohol bruto 5 del extracto de acetato de etilo, utilizando una cantidad calculada de ClH 1 N, produjo el obtener el producto alcohol 5 con 75% de pureza por
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CL, dejando la mayor parte de la N-metilanilina y todas las impurezas neutras de la cadena lateral en la capa de acetato de etilo. Cuando se repiti esto con cido actico al 10% (3 equivalentes), se descubri que toda la N-metilanilina y las impurezas de la cadena lateral, junto con la mayora de las otras impurezas no bsicas, permanecieron en la capa de acetato de etilo. Cuando se basic la capa cida acuosa con NH4 OH dio el producto alcohol 5 asilado, con una pureza del 84% por CL. El desarrollo fue modicado adicionalmente para aislar el producto alcohol 5 con una pureza del 93-95% por CL. En un tarea anterior, el alcohol bruto fue ltrado sobre gel de slice (7 veces en peso) y elucionado en primer lugar con cloroformo (para eliminar cualquier N-metilanilina e impurezas no polares), seguido por MeOH al 5%/CH2 Cl2 , dio el producto alcohol 5 como goma amarilla con una pureza del 93-95% por CL, con nicamente el 2% de impureza polar. Se repiti este procedimiento durante varias series en el intervalo de 5 gramos a 25 gramos, con resultados coherentes. Esta goma fue utilizada en la etapa siguiente despus de disolverla en THF y evaporar hasta sequedad para eliminar las ltimas trazas de metanol y cloruro de metileno. Tpicamente, mediante CG se detecta menos del 002% en peso de metanol. La elucin adicional del gel de slice con MeOH al 8-10%/CH2 Cl2 dio 5-8% de una goma amarilla que estaba enriquecida en impureza (25%) resultante de la alquilacin del producto alcohol 4 con la cadena lateral O-alquilada. Se monitoriz la cintica de esta alquilacin de la etapa 5 mediante CL, y est tabulada en la Tabla 5. Un trabajo ms reciente demuestra que no es necesaria la etapa de puricacin ltrando el alcohol bruto sobre gel de slice, y que se puede llevar, tal cual, a la etapa 6.
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TABLA 5

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En todas las series fue suciente las 3-4 horas de reujo puesto que el calentamiento adicional no produjo ningn % mayor de producto mediante CL. Esta rea del 45% por CL para el producto es un nmero alto considerando que en la mezcla de reaccin est an presente N-metilanilina sin reaccionar (40-45%). Abajo, en la Tabla 6, estn tabulados los datos de rendimiento y de ensayo de cuatro series. TABLA 6

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Etapa 6 Esta etapa se hizo con el anterior producto alcohol 5, 91% puro, o preferentemente con el alcohol bruto utilizando las condiciones ptimas desarrollas para esta reaccin (155 equivalentes de NaH y 115 equivalentes de yoduro de metilo) para dar el producto 6 bruto con un rendimiento aislado del 84% y una pureza del 93% por CL. La transformacin de 05 gramos de ste en la sal HCl en ter dio un no polvo blanco con una pureza del 94% por CL. Puesto que la transformacin en la sal HCl no produjo mucha mayor pureza por CL, se utiliz la base libre bruta (pureza del 93% por CL) tal cual en la etapa siguiente.
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Las condiciones ptimas implican aadir el producto 5, libre de metanol, en THF/15-corona-5 a una suspensin de NaH al 95% (155 equivalentes) en THF/15-corona-5 a 30C bajo una capa de nitrgeno. Despus de parar el burbujeo (10 minutos), se calent la mezcla a 50-55C durante 20 minutos para completar la formacin de alcxido. Despus de enfriar a temperatura ambiente, se aadi yoduro de metilo (115 equivalentes). Despus de 30 minutos, el desarrollo evaporando el THF y diluyendo con agua y acetato de etilo dio una goma bruta marrn con un rendimiento aislado del 89%, y con una pureza del 85% por CL y menos del 1% de materia de partida. En una primera tarea, sta fue ltrada a travs de 7 veces su peso de gel de slice, y elucionada primero con cloruro de metileno para eliminar las impurezas no polares, y luego con metanol al 2%/cloruro de metileno para obtener producto 6 como goma amarilla con un rendimiento aislado del 84% y una pureza del 93% por CL. La ltima tarea demostr que es innecesaria esta ltracin a travs de gel de slice, y que es preferible no utilizar. Esta fue utilizada tal cual en la etapa siguiente, despus de disolverla en THF y evaporar hasta sequedad para eliminar las ltimas trazas de metanol. El % de metanol fue determinado por CG y se encontr que era menor del 01%. Este procedimiento es necesario para asegurar que el cloruro de propionilo no es destruido por algn metanol presente en la muestra. Tambin se descubri que las condiciones ptimas implicaban utilizar un volumen aproximadamente 7 veces de THF por cada gramo de producto 5 cargado, y aproximadamente 20% en volumen de 15-corona-5 (unas 15 veces en volumen de producto 5 cargado). En la Tabla 7 se muestran los datos de las 4 series. TABLA 7
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Cuando se utiliz ter en lugar de acetato de etilo para extraer el producto de la mezcla de reaccin bruta, se descubri que se perda una cantidad considerable de producto en la capa acuosa. Era muy importante la relacin ptima de NaH y yoduro de metilo puesto que el exceso de yoduro de metilo causar la cuaternizacin del nitrgeno. Adems, esta relacin siempre ha dado menos del 1% de materia de partida y, por lo tanto, no es necesaria la monitorizacin con CL. Tambin es importante que la reaccin sea desarrollada no ms tarde de 30-45 minutos despus de la adicin de yoduro de metilo. Etapa 7 Inicialmente, la reaccin fue conducida en cloruro de metileno, como para el protocolo del proceso del sufentanilo (Patente U.S. 5.489.689). Sin embargo, incluso despus de 2-3 horas a 35C, quedaba el 3-5% de la etapa 6. Sin embargo, cuando el producto 6 base libre se disolvi en cloroformo y se trat con cloruro de propionilo (16 equivalentes) durante 2 horas a 50C, seguido por un desarrollo con hidrxido amnico acuoso, se obtuvo alfentanilo base libre bruto como goma amarilla, con un rendimiento aislado del 92% y una pureza del 93% por CL, y con aproximadamente 1% de producto 6. La transformacin de sta en la sal HCl en ter dio un rendimiento aislado del 99% de alfentanilo HCl, con una pureza del 96% por CL. Se obtuvo clorhidrato de alfentanilo, con una pureza del 100% por CL, recristalizando en acetona (3 veces en volumen). El clorhidrato de alfentanilo es un polvo blanco que parece que es mucho ms estable al ambiente que el citrato de sufentanilo. Para recristalizacin no fueron apropiados otros muchos disolventes, incluyendo agua, metanol, etanol e isopropanol, puesto que la sal HCl era francamente soluble en todos estos. La recristalizacin en acetona dio alfentanilo HCl como polvo blanco, con un rendimiento aislado del 78% y con una pureza del 100% por CL. Esta parece ser la condicin ptima para esta etapa nal. Este lote de clorhidrato de alfentanilo, con una pureza del 100% por CL, fue desecado durante 2 horas a 45C y fue sometido a la determinacin del % de voltiles (acetona, ter y cloruro de metileno) por CG. En la Tabla 8 estn tabulados los resultados.

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A partir de esto es evidente que el clorhidrato de alfentanilo, a diferencia del citrato de sufentanilo (que tpicamente, incluso despus de 20 horas desecando a vaco a 50 dio 06 a 08% de acetona), puede ser desecado bajo condiciones suaves. Ninguno de los lotes fabricados hasta aqu parece absorber agua y fundirse incluso despus de exponerlos al aire. Esto est tambin en vivo contraste con el citrato de sufentanilo. Se descubri que cuando se utilizan diversas proporciones de acetona y otros disolventes tales como THF, alcoholes, ter, acetato de etilo y cloruro de metileno, no dio cristales o dio un producto con una inferior pureza por CL (96-99%). De este modo, se concluy que la acetona es el disolvente ideal para la recristalizacin del alfentanilo HCl incluso aunque el rendimiento de recuperacin fuese nicamente del 76-80%. El anlisis de la solucin madre por CL mostr que tena un 62% de alfentanilo junto con ricas cantidades de producto 6 y otra impureza no polar. Sin embargo, otra recristalizacin de la solucin madre en acetona dio producto menos puro (un 88% por CL). Fue necesario eliminar la mayor parte de la impureza no polar de la solucin madre, ltrando a travs de 8-10 veces en peso de gel de slice y elucionando primero con cloruro de metileno. La elucin adicional con metanol al 2%/cloruro de metileno dio alfentanilo base libre bruto que, cuando se transform en la sal HCl y recristaliz en acetona, dio otro rendimiento del 8-10% de alfentanilo HCl puro. Este procedimiento podra ser incorporado para la reelaboracin del alfentanilo HCl en el proceso. Otra rea de investigacin fue la bsqueda del disolvente ideal para precipitar la sal clorhidrato a partir de la base libre. Se descubri nuevamente que el mejor procedimiento es disolver la base libre en ter, aadir un ligero exceso molar de ClH 1 M en ter anhidro (obtenido de Aldrich en botellas de 1 litro), produciendo la sal HCl como precipitado slido pegajoso. Se elimina el ter y el residuo se recristaliza en acetona. Cuando la base libre fue disuelta en etanol o metanol y se utiliz una solucin de ClH en metanol o etanol, la sal HCl formada era demasiado soluble en alcohol para precipitar. Incluso despus de eliminar el alcohol, la cristalizacin en acetona no deposit ningn cristal incluso despus de enfriar durantes varios das. Esto es debido, probablemente, a las trazas de alcohol que permanecen, las cuales evitan que precipite el alfentanilo HCl. Durante 2 horas a 45C, se desecaron tres lotes ms de clorhidrato de alfentanilo (1-5 gramos) con una pureza del 992 al 100% por CL, y se sometieron a la determinacin del % de voltiles (acetona, ter y cloruro de metileno) mediante CG. En la Tabla 9 estn tabulados los resultados.

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TABLA 9

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Se condujo un ensayo U.S.P. en los 3 lotes de clorhidrato de alfentanilo como se prepararon arriba. En la Tabla 10 se muestran los resultados.
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Ms tarde se descubri que se puede modicar el procedimiento anterior de la etapa 7 para que la sal HCl no se fabrique a partir de la base libre aislada en ter sino, ms bien, directamente durante la reaccin misma. Para esto, el producto 6 ter (pureza por CL = 93%) fue disuelto en cloroformo (6 veces en volumen) y agitado a temperatura ambiente mientras se aada cloruro de propionilo (2 equivalentes) en 1 minuto. La temperatura subi a 40C, y la
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solucin amarilla se agit entonces a 50C durante 2 horas, en cuyo momento la CL mostr aproximadamente 15% de producto 6. Se eliminaron los disolventes a 50C, y se agit el residuo con acetona (4 veces en volumen) y se evapor luego a 50C utilizando un Buchi. Se volvi a disolver el residuo amarillo en acetona caliente (3 veces en volumen) y se guard en el congelador durante 12 horas. El polvo blanco que precipit fue separado por ltracin y desecado al aire. La CL mostr un 97% de alfentanilo HCl con un 08% de producto 6. ste fue vuelto a ser suspendido dos veces en acetona caliente (2 veces en volumen), enfriado durante 2 horas y ltrado para obtener clorhidrato de alfentanilo como polvo blanco con una pureza del 992% por CL. El rendimiento aislado para esta reaccin fue del 78%. Se repiti esto a gran escala y, a partir de 18 gramos de producto 6, se obtuvieron 165 gramos de alfentanilo HCl como polvo blanco, con una pureza del 991% por CL. Se hizo un ensayo U.S.P. para conrmar la pureza de esta muestra. TABLA 10
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En la Tabla 11 estn tabulados el rendimiento y los datos de cuatro preparaciones.

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La serie 4 utiliz materia de producto 6 que era nicamente 75% pura por CL, y por lo tanto, fue necesaria la puricacin extensiva del producto 7 base libre antes de la transformacin en alfentanilo HCl.

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La caracterstica notable de este procedimiento modicado es que la base libre no es aislada y transformada despus en el clorhidrato en un disolvente (eliminando de ese modo el desarrollo acuoso y dos etapas de aislamiento), y recristalizada luego en acetona, antes de que el alfentanilo HCl sea aislado directamente del matraz de reaccin, incluso sin un desarrollo acuoso. El xito de este procedimiento es nicamente debido al hecho de que la transformacin del producto 6 es alfentanilo HCl es casi cuantitativa en cloroformo. Incluso ms interesante es el hecho de que el nitrgeno de la piperidina del producto 7 (alfentanilo base libre) est actuando como un excelente eliminador para el HCl. Esta reaccin puede ser conducida en acetona, pero no fue posible la transformacin completa del producto 6 forzando incluso las condiciones (reujo de 3 horas), puesto que la CL mostr alrededor de 14-16% de producto 6 sin reaccionar. En la Tabla 12 estn tabulados los datos de rendimiento y de ensayo de 2 series. TABLA 12
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En la Tabla 13 estn tabulados los resultados del ensayo U.S.P. en los dos lotes de clorhidrato de alfentanilo fabricados mediante el procedimiento modicado de la etapa 7. TABLA 13

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Ejemplo 2 Sntesis de la Cadena Lateral

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Es rpida (1 hora) la alquilacin de 1-etil-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona con 1,2-dibromoetano (3 equivalentes) en acetonitrilo, con trietilamina (1 equivalente) como base. Es esencial el exceso de haluro para minimizar la formacin del dmero. El rendimiento asilado bruto fue del 78-80%, con una pureza del 85% por CG. Tambin se forma aproximadamente hasta un 10-11% del ismero (O-alquilacin), como se evidenci mediante el estudio de CG/MS. Se esperaba que un disolvente menos polar, tal como THF, fuera utilizado para minimizar la amplitud de la O-alquilacin. Por lo tanto, se hicieron varios intentos para mejorar el rendimiento de esta reaccin, reduciendo la cantidad de producto de O-alquilacin formado. En la Tabla 14 estn tabulados los resultados obtenidos con diferentes bases y disolventes. A partir de estos resultados, se concluy que la combinacin trietilamina/acetonitrilo era la ms conveniente. La reaccin termina despus de 1 hora a reujo. La reaccin es:

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En experimentos anteriores, se aisl el producto cadena lateral deseado, con un 92-94% de pureza por CG, ltrando sobre gel de slice (dos veces el peso del producto bruto) y elucionando primero con hexano para eliminar el exceso de 1,2-dibromoetano, y despus con cloruro de metileno para elucionar el producto. El posterior trabajo encontr un mtodo preferible para eliminar el 1,2-dibromoetano. La cadena lateral no es ltrada, de ninguna manera, a travs de gel de slice antes de que el aceite bruto sea recogido en alcohol isobutlico y se realice una destilacin azeotrpica. El 1,2-dibromoetano destila junto con el alcohol isobutlico, dejando un aceite que es utilizado en la etapa 5. Esto se lleva a cabo calentando el producto hasta 80C, mezclando con alcohol isobutlico y depurando el disolvente a 80C y a vaco. Esto produce un lquido de uencia suave, que es utilizado en la etapa 5. El producto es aproximadamente el 65% en peso del producto de N-alquilacin. Tambin se descubri que no se necesita separar el producto de N-alquilacin del producto de O-alquilacin. El producto de O-alquilacin es eliminado durante las etapas 5-7 de manera que, al nal de la etapa 7, el producto de Oalquilacin est casi completamente ausente. Ejemplo 3

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Impurezas Principales Identicadas en el Proceso Mediante TLC preparativa, se aislaron dos impurezas principales. Se dio por sentado que una de ellas provena de la alquilacin del producto 4 alcohol con la impureza cadena lateral O-alquilada, para dar la impureza polar 1 con un tiempo de retencin de aproximadamente 7. Esto fue conrmado mediante una combinacin de CL/MS y anlisis de RMN detallado (protn, carbono 13, APT), HMQC y HMBC.

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Se crey que la segunda provena de la alquilacin del producto 3 intermedio, sin reaccionar, con la cadena lateral para dar la impureza no polar 2 con un tiempo de retencin de unos 10 minutos 45 segundos. Sin embargo, los resultados del anlisis de RMN detallado indican un producto reordenado que tiene el mismo peso molecular que el del propuesto anteriormente. Muy probablemente, el producto 2 proviene de la alquilacin de la amida 3 reordenada (proviniendo del producto 3 durante la reduccin con Super-Hydride) con la cadena lateral (Esquema V). Esta amida 3, una vez detallado el anlisis de RMN, indica un producto reordenado que tiene el mismo peso molecular que el del propuesto anteriormente. Esta amida 3, una vez formada, no es reducida por el Super-Hydride puesto que es una amida secundaria. Interesantemente, esta impureza es mnima (5-6%), como se muestra por CL, si la amida es aadida lentamente al Super-Hydride, y parece ser mxima (15-18%) cuando se aade Super-Hydride a la amida en THF. Esquema V
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La impureza 2 prosigue en la etapa 6 y etapa 7 sin ningn cambio, pues 2 es no reactiva a los reactivos utilizados en la etapa 6 y etapa 7. Esta impureza es mencionada como impureza no polar puesto que es menos polar que lo productos de las etapas 4, 5, 6 y 7. Sin embargo, toda es casi completamente eliminada durante la recristalizacin en acetona del alfentanilo HCl bruto. La impureza 1 es mencionada como impureza polar, y se transforma en las correspondientes impurezas de la etapa 6 y etapa 7 como se muestra en el Esquema VI.

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Esquema VI

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Sin embargo, stas son tambin casi completamente eliminadas (<02%) durante la recristalizacin en acetona del clorhidrato de alfentanilo bruto.
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Ejemplo 4 Resumen del Rendimiento del Proceso

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A continuacin se da un resumen del rendimiento del proceso, etapa a etapa, para una serie a gran escala. En la Tabla 15 se muestran el rendimiento y el perl de pureza por CL de cada etapa.

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a - El peso aislado real de producto alcohol 4 bruto fue de 42 gramos, que contenan una cantidad equimolar de subproducto N-metilanilina. El % en peso de N-metilanilina en la muestra fue calculado mediante anlisis de CG, y se encontr que era el 38%. Cuando ste fue restado de los 42 gramos de producto alcohol 4 aislado bruto, esto ascenda a 23 gramos de producto alcohol 4 con una pureza por CL del 89%, mientras que el anlisis de CL de esta muestra bruta mostr el 55% de producto, 34% de N-metilanilina con el 45% de producto reordenado y el 12% de materia de partida. b - La recristalizacin directa del residuo bruto de la reaccin dio un polvo blanco de alfentanilo HCl. Basado en esta serie, el rendimiento global de alfentanilo HCl del producto de la etapa 1 se calcula que es el 16%, basado al obtener 162 gramos de clorhidrato de alfentanilo puro a partir de 80 gramos de producto 1. Esto se traduce en 2025 gramos de clorhidrato de alfentanilo a partir de 100 gramos de producto 1, o 202 gramos a partir de 1 kilogramo de producto 1. Ejemplo 5

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Consideraciones de Seguridad La etapa 2 y la etapa 6, ambas cuales utilizan hidruro sdico e idnticas condiciones de reaccin, necesitan una atmsfera inerte. Desafortunadamente, el NaH al 50% en aceite mineral no funcionar en ambas etapas si se utiliza tal cual. Por lo tanto, se utiliza el NaH al 95% en polvo disponible comercialmente. Trabajar con esta forma de NaH sumamente reactiva requiere un cuidado extra y una observancia a todos los procedimientos de reemplazo necesariamente seguros, asociados con el uso de hidruros de metales pirofricos. Para ambas etapas, sustituir el NaH con otras bases no dio producto. La etapa 4 utiliza Super-Hydride (trietilborohidruro de litio) en THF, el cual est disponible exclusivamente por Aldrich Chemical Company como solucin 1 M en THF. Este reactivo no est disponible comercialmente en forma de polvo, o como solucin en tolueno o algn otro disolvente. Este es el nico reactivo que efectuar esta transformacin con buen rendimiento. El empleo de hidruro de litio y aluminio da un pobre rendimiento del alcohol, y se contamina con varios subproductos. El Super-Hydride, aunque es un hidruro muy reactivo, es ms fcilmente manejado que las soluciones en THF de HLA o polvo de HLA. Para manejar este reactivo no son necesarias precauciones especiales, excepto condiciones de reaccin anhidras y una atmsfera inerte utilizada para las tpicas reducciones con hidruro metlico. El desarrollo con agua y perxido de hidrgeno al 30% transforma todos los complejos de trietilborano en sales de borato de litio y, de este modo, se elimina cualquier riesgo de fuego que el trietilborano hubiera planteado durante el desarrollo. Una ltracin simple elimina las sales de borato de la mezcla de reaccin en THF. El producto 4 es directamente aislado de la solucin en THF, con alta pureza. Las etapas 1, 3 y 5 no necesitan precauciones especiales de seguridad excepto que sea mantenida una atmsfera de nitrgeno. No se espera que estas tres etapas planteen ningn problema durante el escalado. Sin embargo, en este punto se tiene que mencionar que cualquier variacin de los parmetros de control sintticos producir menor rendimiento.
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La etapa 7 plantea alguna preocupacin de seguridad puesto que el clorhidrato de alfentanilo se forma en esta etapa. En todos los momentos de esta etapa, incluyendo la monitorizacin, desarrollo y puricacin de la reaccin, el operario tiene que llevar puestos guantes, ropas protectoras y mascarilla. El alfentanilo HCl es ms fcil de manejar
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que el citrato de sufentanilo puesto que es de uencia suave y polvoriento, y fcilmente puricado por cristalizacin en acetona y aislado como cristales blancos. No se espera que el clorhidrato de alfentanilo, siendo mucho menos potente que el sufentanilo, plantee ninguna inquietud seria de seguridad al operario.
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Ejemplo 6 Etapas Detalladas de la Sntesis de Alfentanilo Etapa 1

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Preparacin de 1-(carbetoxi)-4-(fenilamino)-4-piperidincarboxanilida (producto 1) A una solucin con agitacin, enfriada con hielo, de N-carbetoxi-4-piperidona (100 g, 058 moles) en THF (250 ml), en un matraz de 3 cuellos bajo nitrgeno, se aadi cloroformo (138 g, 116 moles) seguido por cloruro de trietilbencilamonio (4 g, cat. al 5%). Se aadi una solucin fra de hidrxido sdico (24 g, 06 moles) en agua (25 ml) durante 15 minutos, va un embudo de adicin encajado en un cuello del matraz, para que la temperatura interior del recipiente permaneciese entre 5-8C. Al nal de la adicin del NaOH, se aadi anilina (107 g, 116 moles) durante un periodo de tiempo de 10 minutos. Despus de 5-10 minutos, se aadi hidrxido sdico acuoso (56 g, 14 moles) en 56 ml de agua, lentamente durante un periodo de tiempo de 10 minutos. Despus de agitar a 5C durante otras 6-7 horas, la mezcla fue agitada durante la noche a 10-12C, calentada a temperatura ambiente y desarrollada agitando con un gran exceso de agua (800 ml) y acetato de etilo (1 l), hasta se produjo un sistema de dos fases claras. Se separ la capa orgnica, se lav con agua (100 ml), ClH 2 N (2x50 ml), NH4 OH acuoso al 10% (40 ml) y despus se desec. La evaporacin del disolvente dio una masa viscosa amarilla (150 g) que era aproximadamente un 86% de producto 1 por CL. Agitando el producto bruto con una mnima cantidad de ter fro (100 ml) dio, despus de ltracin y desecado, el producto 1 puro (102 g, 48% basado en piperidona) como polvo blanco con un punto de fusin de 159-160C. RMN1 H: 895 (s, 1H), 755-665 (m, 10H), 415 (q, 2H), 390 (m, 2H), 310 (t, 2H), 230 (dt, 2H), 190 (d, 2H), 120 (t, 3H). RMN-13 C: 17489, 17320, 15555, 14316, 13766, 12956, 12908, 12454, 12037, 11998, 11671, 6158, 5941, 3929, 1475. IR: 3357, 1684, 1498 y 1250 cm1 . Espectro de masas: 367 (M+), 247. Etapa 2 Preparacin de (1-carbetoxi)-4-(fenilamino)-4-piperidincarbox-(N-metilanilida) (producto 2)
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El producto 1 (83 g, 0225 moles) fue disuelto en THF (250 ml) y aadido lentamente, va un embudo de adicin, a una suspensin con agitacin de hidruro sdico al 95% (10 g, 037 moles) en THF, contenida en un matraz de 1 litro con 3 cuellos, a temperatura ambiente bajo una capa de nitrgeno. Cuando termin la exoterma inicial y el espumado (10 minutos), se calent la suspensin color caf claro a 50C durante 45 minutos, utilizando un controlador de calentamiento a temperatura constante. La pasta espesa de color caf claro fue enfriada a temperatura ambiente, y se aadi yoduro de metilo (52 g, 037 moles) lentamente a n de que la temperatura interior del recipiente no subiese por encima de 32C. En unas 3-4 horas se produjo una solucin marrn transparente con un precipitado blanco. El anlisis por CL mostr un 11-12% de producto 1. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante otras 12 horas (tpicamente, la CL mostr menos del 2% de producto 1), y se elimin la mayor parte del THF utilizando un evaporador rotativo. El residuo fue apagado con metanol (2 ml) para destruir cualquier exceso de NaH, y diluido luego con agua (200 ml) y acetato de etilo (500 ml). La capa orgnica fue separada, lavada con agua (50 ml), desecada, y se evaporaron los disolventes para producir una goma bruta amarilla. Esta fue agitada con ter dietlico (80 ml) durante 10 minutos, y mantenida en el congelador durante 2 horas. El precipitado espeso fue ltrado y desecado para obtener 82 gramos (95%) de producto 2 como polvo blanco con un punto de fusin de 122C. La CL mostr una pureza del 99%. RMN-1 H: 735-645 (m, 10H), 415 (q, 2H), 390 (m, 2H), 331 (s, 3H), 310 (t, 2H), 230 (dt, 2H), 190 (d, 2H), 120 (t, 3H). RMN-13 C: 17312, 15549, 14312, 13763, 12950, 12944, 12447, 12034, 11986, 11667, 6149, 5938, 3926, 3251, 3095, 1467. IR: 3357, 1684, 1498 y 1250 cm1 . Espectro de masas: 381 (M+), 261. Procedimiento para la preparacin de la muestra alcuota para CL: De la mezcla de reaccin se extrajo aproximadamente 1 ml de muestra, y se apag con unos 2-3 ml de agua y se extrajo con cloruro de metileno (2 ml). Se evapor la solucin de cloruro de metileno en un Buchi, y se someti el residuo a CL.

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Etapa 3 Preparacin de 4-(fenilamino)-4-piperidincarbox-(N-metilanilida) (producto 3)

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Una mezcla de producto 2 (82 g, 021 moles) y KOH (74 g, 132 moles) en alcohol isoproplico (820 ml) fue puesta a reujo bajo una corriente lenta de nitrgeno durante 35 horas. Durante la primera hora, hubo un considerable espumado y evolucin de dixido de carbono. Por consiguiente, se tom un cuidado considerable para asegurar que no se aplicaba calor en exceso durante este periodo. Despus de 3 horas a reujo, la CL siempre indic la terminacin de esta reaccin (ver Tabla 16, abajo, para un diagrama de tiempo frente a % de producto y de materia de partida por CL). Tpicamente, en este punto se detect menos del 4% de producto de partida 2. La mezcla marrn oscuro fue enfriada a temperatura ambiente, y en un Buchi se evapor la mayor parte del isopropanol. El residuo fue diluido con agua (400 ml) y dicloruro de metileno (800 ml), y agitado durante 5 minutos. La capa orgnica fue separada, lavada con agua (2x30 ml), desecada, y se evaporaron los disolventes para dar una masa viscosa marrn (90 gramos). sta fue agitada
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con ter (120 ml) durante 15 minutos, y mantenida en el congelador durante 4-6 horas. Se separ por ltracin la pasta espesa amarilla, se lav con una pequea cantidad (25 ml) de ter fro, y se desec a 55C durante 2 horas para obtener el producto 3 (54 gramos, 83%), como polvo blanco claro con un punto de fusin de 99-100C. La CL mostr una pureza del 98%. Para este polvo se ensay el porcentaje en peso de voltiles por CG, y se encontr que contena un 763% de isopropanol y un 125% de ter. RMN-1 H: 735-645 (m, 10H), 325 (s, 3H), 291 (t, 2H), 275 (t, 2H), 225 (t, 2H), 195 (d, 2H), 170 (s, 1H). RMN-13 C: 17373, 14335, 13770, 12929, 12889, 12114, 1199, 11664, 597, 4161, 3197, 2535. IR: 3325, 1674, 1496, 1441 cm1 . Espectro de masas: 309 (M+), 189. TABLA 16
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El procedimiento original para la preparacin de la alcuota para CL fue: Se extrajo aproximadamente 1 ml de muestra, y se evapor en un Buchi. El residuo fue diluido con agua (2 ml) y CH2 Cl2 (2 ml), y la capa orgnica separada y evaporada en un Buchi, y el residuo sometido a anlisis por CL. El posterior anlisis por CL fue realizado disolviendo muestra de la etapa 3 en metanol, y disparando estas muestras disueltas puras. Reelaborando esta solucin (ver Ejemplo 8 a bajo), se obtuvo otro 10% de producto puro a partir de la solucin madre del lavado con ter fro.

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Etapa 4 Preparacin de 4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina (producto 4)

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Se aadi lentamente, durante 20-25 minutos va un embudo de adicin, una solucin de producto 3 (47 g, 0152 moles) en THF caliente (100 ml) a una solucin 1 M con agitacin de trietilborohidruro de litio en THF (900 ml, 09 moles), en un matraz de 2 litros con 3 cuellos equipado con un agitador mecnico, bajo una capa de nitrgeno. Durante la adicin, la temperatura del recipiente fue mantenida a 20-25C utilizando un bao con agua. La reaccin es solo suavemente exotrmica. La reaccin puede ser monitorizada por CL y, tpicamente, se completa despus de 24 horas. N-metilanilina (48%) y producto 4 (47%) son los componentes principales por CL, junto con menos del 2% de materia de partida. Tambin es visto por CL, tpicamente, un 2-5% de producto reordenado. La mezcla de reaccin fue enfriada con hielo, y en primer lugar se aadi, gota a gota, la cantidad calculada de agua (25 ml) para descomponer el exceso de hidruros y complejos. Despus de 10 minutos, se aadi hidrxido sdico acuoso al 25% (100 g) seguido por la adicin, gota a gota, de perxido de hidrgeno al 30% (300 ml, 3 equivalentes) con enfriamiento con hielo para oxidar los complejos de trietilborano-amina (unas 2 horas). El compuesto lquido espeso que se form fue agitado a 50C durante 30 minutos, y despus se decantaron y eliminaron los disolventes a vaco y 50-55C, hasta que se produjo una suspensin turbia. Este residuo y el residuo espeso original fueron agitados con CH2 Cl2 (600 ml) y agua (300 ml). Se extrajo la capa acuosa con cloruro de metileno (100 ml), y la capa orgnica combinada fue lavada con agua (50 ml), desecada y evaporada para dar una masa amarilla (43 gramos). La CL mostr un 42% de producto y 48% de N-metilanilina. Esto fue disuelto en metanol (150 ml) y evaporado a vaco y 55C para dar 39 gramos de una goma viscosa amarilla. La CL mostr un 51% de producto 4 y 39% de N-metilanilina. RMN-1 H: 730-680 (m, 5H), 365 (s, 2H), 285 (t, 4H), 185 (dt, 2H), 162 (m, 2H). RMN-13 C: 15334, 13740, 12824, 12674, 7544, 6434, 5015, 4172. IR: 3379, 3112, 1604, 1442, 1306, 849, 694 cm1 . El porcentaje en peso de N-metilanilina en este aceite fue determinado mediante un mtodo de CG, y se encontr que era de aproximadamente el 22%. Basado en el % de producto 4 (51%) por CL, se asumi que este aceite bruto (39 gramos) contiene 21 gramos de producto 4 (66% de rendimiento). El procedimiento original para la preparacin de la muestra para CL: Aproximadamente 1 ml de la mezcla de reaccin fue apagado con 3 gotas de agua, y se aadi gota a gota 03 g de perxido de hidrgeno al 30%, a temperatura ambiente, seguido por 3 gotas de solucin acuosa de NaOH al 25%. La solucin resultante fue agitada con cloruro de metileno, y separada la capa orgnica y evaporada en un Buchi, y se analiz el residuo por CL. El anlisis posterior por CL fue realizado disolviendo la muestra de la etapa 4 en metanol, y disparando estas muestras disueltas puras.

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Etapa 5 Preparacin de N-{1-{2-(4-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil}-4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina} (producto 5)
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El producto 4 y la cadena lateral bromuro (ver abajo) fueron disueltos en acetonitrilo, o preferentemente en propionitrilo, en un matraz de 1 litro. Despus se aadi KI seguido por trietilamina. La mezcla fue agitada bajo nitrgeno, puesta a reujo suavemente (80-82C), y analizada una alcuota por CL, a intervalos de 30 minutos. Al nal de las 4 horas, se observ el rendimiento mximo de producto 5, con nicamente 4-5% de materia de partida que permaneca (ver Tabla 17). La mezcla de reaccin fue enfriada a temperatura ambiente, y evaporado (50C) a vaco la mayor parte del acetonitrilo. Se aadieron agua (200 ml), hidrxido amnico (20 ml) y acetato de etilo (500 ml), se agit durante 5 minutos, se separ la capa orgnica, se lav con agua (2x20 ml) y se extrajo despus con cido actico acuoso al 10% (21 g de cido actico glacial en 210 ml de agua) (3 equivalentes molares de producto 4 cargado). El extracto cido acuoso fue basicado con hidrxido amnico hasta un pH de 11-12, extrado con cloruro de metileno (2x200 ml), lavado con agua (25 ml), desecado y ltrado. La evaporacin del disolvente dio 24 gramos de goma marrn amarillento, con una pureza de producto del 83% por CL, y un 4% de impureza polar proviniendo de la cadena lateral Oalquilada. La fraccin neutra de acetato de etilo tena nicamente un 2% de producto junto con N-metilanilina (48%) y cadena lateral bromuro (23%), y por lo tanto, se descart. En experimentos anteriores, la goma de producto 5 bruto fue puricada disolvindola en cloruro de metileno (10 ml) y aplicndola a gel de slice relleno en un embudo de vidrio fritado. La elucin inicial con cloruro de metileno (350 ml) dio aproximadamente 1 g de aceite que non tena producto 5 por CL. La elucin adicional con metanol al 5%/CH2 Cl2 (700 ml) dio 21 g (48%) de producto 5 como goma amarilla. La CL mostr una pureza del 93%. RMN-1 H: 724-675 (m, 5H), 410 (t, 2H), 395 (q, 2H), 360 (s, 2H), 28 (t, 2H), 145 (t, 3H). Espectro de masas: 347 (M+1). Experimentos posteriores demostraron que no es necesaria la etapa de puricacin en gel de slice, y que se puede llevar, como es, a la etapa 6. TABLA 17

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Etapa 6
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Preparacin de N-{1-{2-(4-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil}-4-(fenilamino)-4-(metoximetil)piperidina} (producto 6) Se disuelve producto 5 (21 gramos, 70 milimoles) en THF (100 ml), y se evapora (50C) a vaco hasta peso constante. Este procedimiento elimin las trazas de metanol (el anlisis por CG para el % en peso de metanol mostr, tpicamente, menos del 05%). Ahora, el residuo fue disuelto en THF (70 ml) y aadido lentamente, va un embudo de adicin, a una suspensin con agitacin de NaH al 95% (26 g, 97 milimoles) en THF (80 ml) y 15-corona-5 (30 ml, 100 milimoles), contenida en un matraz de 1 litro, con 3 cuellos, equipado con un agitador, entrada de nitrgeno y termmetro, a temperatura ambiente. La adicin tard unos 4-5 minutos. Cuando termin la exoterma inicial y el espumado (unos 5 minutos), se calent la suspensin color caf claro a 50C durante unos 30 minutos, utilizando un controlador de calentamiento a temperatura constante. Se enfri la mezcla a temperatura ambiente y se aadi yoduro de metilo (10 g, 70 milimoles), va el embudo de adicin, a una velocidad tal que la temperatura interior del recipiente no subiera por encima de 38-40C. Inmediatamente se form un precipitado blanco espeso y, despus de 30 minutos, la temperatura interior del recipiente baj a temperatura ambiente (en este punto, el anlisis por CL mostr, tpicamente, menos del 1% de producto 5). La mezcla de reaccin fue transferida a un matraz, y se elimin el THF utilizando un evaporador rotativo. El residuo fue lentamente apagado con metanol (1 ml) para destruir cualquier exceso de hidruro sdico, y despus se diluy con agua (100 ml) y acetato de etilo (300 ml). La capa orgnica fue lavada con solucin saturada de cloruro sdico (2x20 ml), desecada, y se evaporaron los disolventes para dar un producto bruto 6 como goma marrn (195 gramos). La CL mostr aproximadamente un 86% de producto deseado. En experimentos anteriores, la goma fue disuelta en cloruro de metileno (10 ml) y aplicada a un relleno de gel de slice (140 g) en un embudo de vidrio fritado. El lavado inicial con cloruro de metileno (300 ml) dio 15 gramos de una goma amarilla que tena 45% de producto y 30% de N-metilanilina por CL. La elucin adicional con metanol al 2%/cloruro de metileno (750 ml) dio 178 gramos de una goma amarilla despus de la eliminacin del disolvente. La CL mostr un 93%
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de producto, con un 3% de impureza polar. La goma fue disuelta en THF (100 ml) y se eliminaron los disolventes utilizando un evaporador rotativo de vaco, y conectado luego a una bomba de vaco durante unos 15 minutos. Este procedimiento elimin las trazas de metanol. El % en peso de metanol fue tpicamente, mediante CG, menor del 05%. RMN-1 H: 72-680 (m, 5H), 405 (t, 2H), 395 (q, 2H), 330 (s, 5H), 280 (t, 2H), 260 (m, 4H), 195-165 (m, 4H), 145 (t, 3H). RMN-13 C: 1608, 1545, 1375, 1285, 12801, 6744, 6445, 6304, 5773, 5105, 4916, 4015, 2252. IR: 2812, 1601, 1700 cm1 . Espectro de masas: 360 (M+), 315. Experimentos posteriores demostraron que no es necesaria la etapa de puricacin en gel de slice, y que se puede llevar directamente el producto bruto a la etapa siguiente, sin la puricacin en gel de slice.
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Etapa 7 Preparacin de clorhidrato de N-{1-{2-(4-etil-4,5-dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-il)etil}-4-(metoximetil)-4-piperidinil}-N-fenilpropamida monohidrato (producto 7)

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Se aadi cloruro de propionilo (725 gramos, 78 milimoles) a una solucin de producto 6 en cloroformo (120 ml) a temperatura ambiente. Se desarroll una exoterma suave (40C), y el anlisis por CL al nal de los 30 minutos mostr un 91% de alfentanilo con aproximadamente un 3% de materia de partida. Luego, se agit la mezcla a 50C durante 2 horas. Al nal de este tiempo, la CL mostr un 92% de producto con un 2% de materia de partida (ver Tabla 18). La mezcla fue agitada durante otros 30 minutos y despus se depuraron los disolventes a 50C utilizando un evaporador rotativo. El residuo marrn fue disuelto en acetona caliente (100 ml), y se evaporaron los disolventes hasta una goma viscosa marrn. Se repiti este procedimiento nuevamente para obtener un polvo pegajoso amarillo. El residuo fue redisuelto en acetona caliente (50 ml) y enfriado lentamente a 0C durante 12-16 horas. Se separ por ltracin la sal HCl precipitada, se lav con acetona fra (3x5 ml), ter (20 ml) y se sec al aire para obtener 185 gramos de un polvo blanco amarillento claro. La CL mostr un 97% de producto (alfentanilo HCl) y 1% de producto 6. La trituracin con acetona caliente (50 ml) y enfriamiento durante 2 horas dio alfentanilo HCl (167 g, 81%) como polvo blanco, con una pureza por CL del 992% y un punto de fusin de 134-135C (la resuspensin en acetona caliente y enfriamiento a 5C para precipitar el alfentanilo HCl puede tener que repetirse si los resultados de CL indican una pureza inferior al 99%). RMN-1 H: (CDCl3 , base libre) 738-719 (m, 5H), 405 (s, 2H), 402 (t, 2H), 395 (q, 2H), 345 (s, 3H), 272 (t, 2H), 180 (q, 2H), 142 (t, 3H), 095 (t, 3H). El ensayo U.S.P. fue del 9985%. El porcentaje de agua = 03%, y el porcentaje en peso de voltiles por CG fue de 054% de acetona y 015% de ter. TABLA 18

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El alfentanilo HCl obtenido de la etapa 7 es recristalizado en una solucin de ClH para dar el producto nal como sigue. Se pone 605 g de alfentanilo HCl en una cantidad 25x de agua (151 g de H2 O). A esto se aade 52 g de carbn activado y 104 g de ayudante de ltracin (tierra de diatomeas). Despus se aade 151 ml de ClH concentrado (025 ml/g de alfentanilo HCl) y se agita esto hasta que se forme un compuesto lquido. Esto es seguido por la adicin de 1 ml de ClH 1 N/g de alfentanilo HCl (605 ml de ClH 1 N en este Ejemplo). Esto es enfriado durante 2 horas y luego ltrado. Se deseca el producto a aproximadamente 40-55C hasta que tenga un peso constante. Este producto nal es una forma monohidrato del alfentanilo HCl. Preparacin de la cadena lateral bromuro (1-{2-bromoetil}-4-etil-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona)

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En un matraz de reaccin de 2 litros, bajo una capa de nitrgeno, y con agitacin utilizando un agitador mecnico, se cargaron 1-etil-1,4-dihidro-5H-tetrazol-5-ona (75 g, 065 moles), 1,2-dibromoetano (320 g, 169 moles, 26 equivalentes), acetonitrilo (200 ml) y trietilamina (68 g, 066 moles). Despus, se puso la mezcla a reujo durante aproximadamente una hora. La CL indic la terminacin de la reaccin antes de este tiempo. Se evapor el acetonitrilo (50C) utilizando un evaporador rotativo, y se aadieron agua desionizada (200 ml) y cloruro de metileno (500 ml), y se agit la solucin durante 5 minutos. Se dej que se separasen las fases. Se separ y descart la capa acuosa. La fase orgnica fue extrada con 100 ml de agua desionizada, y nuevamente se separ y descart la fase acuosa. Se desec la fase orgnica agitando con 8-10 gramos de sulfato magnsico anhidro. El sulfato magnsico fue ltrado y lavado con 10 ml de diclorometano. El producto conteniendo fase orgnica fue depurado hasta que estuviese libre de disolvente (hasta casi peso constante), utilizando un evaporador rotativo de vaco (50C de temperatura del bao). Luego, la temperatura del bao fue aumentada a 80C para eliminar el exceso de dibromoetano. Despus, el residuo resultante fue recogido en 442 ml de alcohol isobutlico y depurado luego hasta que estuviese libre de disolvente,
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utilizando una temperatura mxima del bao de 80C y el mejor vaco disponible, para dar un aceite de uencia suave. Esta destilacin azeotrpica elimina cualquier dibromoetano que quede. El aceite es aproximadamente el 65% en peso del producto de N-alquilacin.
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Ejemplo 7 Condiciones de la HPLC

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A) Etapas 1 y 2 Columna: Fase mvil: Phenomenex Prodigy 5 C8, 250x46 mm, temperatura de la columna = 45C Isocrtica, MeOH:H2 O 70:30 15 ml/minuto 10 l

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Flujo:

Volumen de inyeccin:
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Detector: B) Etapas 3-7

220 nm

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Columna: Fase mvil:

Phenomenex Prodigy 5 ODS-2, 150x46 mm, temperatura de la columna = 50C A: B: agua Milli-Q con 1 ml/l de PO4 H3 concentrado, pH a 60 con solucin de NaOH acetonitrilo

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Gradiente: Flujo:

10% a 80% de B durante 15 minutos, mantenido a 20 minutos, retorno al inicial a los 21 minutos, equilibracin de 5 minutos (controlador de gradiente: gradiente n 3) 20 ml/minuto (presin inicial normal 2.900 a 3.100 utilizando Sistema HPLC n 4) 10 l

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Volumen de inyeccin: Detector: 220 nm

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C) Preparacin de las muestras 1) Todas las muestras son diluidas en metanol

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2) Los polvos se preparan a aproximadamente 1-2 mg/ml 3) Los aceites se preparan igual que los polvos; valorar la concentracin 4) Muestras de fase acuosa o de solucin madre en acetona; diluir 1:1 con metanol

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5) Si el pico principal est fuera de escala, diluir y volver a disparar Reportar los valores en porcentaje del rea

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Ejemplo 8 Procedimientos de Reelaboracin

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Existen dos ejemplos donde es necesario reelaborar para mejorar el rendimiento global del proceso. A) Sntesis de Producto 3 Casi siempre es necesario recuperar el intermedio de la sntesis de producto 3 de su solucin madre puesto que aproximadamente el 20% en peso del producto bruto, con una pureza del 54-58% por CL, es detectado, por regla general, en la solucin madre de ter de puricacin del producto 3. Las impurezas principales son el producto 2 no bsico (14-26%) y la N-metilanilina (15-20%). Puesto que el producto 3 es mucho ms bsico que estas dos impurezas, se logra una separacin ecaz mediante extraccin cida de la solucin madre bruta de acetato de etilo. El
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procedimiento es como sigue. La solucin madre bruta de la etapa 3 es concentrada y disuelta en acetato de etilo, y extrada luego con 3 equivalentes molares de cido actico acuoso al 10%. La capa cida acuosa es basicada hasta pH 11 con hidrxido amnico, y extrada con acetato de etilo. La evaporacin da una goma amarilla que es triturada con una cantidad igual de ter fro para obtener el intermedio como polvo amarillo claro. La pureza por CL de este polvo est, tpicamente, en el intervalo de 89-93%. El rendimiento de materia recuperada es aproximadamente el 910% del rendimiento global terico para esta etapa. Por ejemplo, 15 gramos de goma bruta a partir de la solucin madre, con una pureza por CL del 54%, dio 7 gramos de producto 3 con una pureza por CL del 92% despus de esta reelaboracin. Este producto 3 reelaborado es reducido por separado con superhidruro para dar un lote de producto 4 con casi la misma pureza y rendimiento que uno obtenido del lote principal de producto 3, y por lo tanto, estos dos lotes pueden ser combinados y utilizados para fabricar el producto 5. B) Sntesis del Producto 7
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En la etapa 7, se obtiene alfentanilo HCl directamente de la mezcla de reaccin por evaporacin del disolvente de reaccin y sustituyndolo por acetona, y recristalizando en sta. Tpicamente, aproximadamente un 80% del alfentanilo HCl es obtenido como polvo blanco con una pureza superior al 99% por CL. La solucin madre de esta recristalizacin tiene un perl de CL del 60-65% de producto junto con cantidades enriquecidas de producto 6 e impurezas principales. Los intentos por obtener clorhidrato de alfentanilo puro a partir de sta, mediante dos recristalizaciones consecutivas en acetona, dio el producto con nicamente una pureza del 98% por CL como mucho. El ensayo de titulacin mostr nicamente clorhidrato de alfentanilo del 95%. Por lo tanto, se crey necesaria una reelaboracin modicada. La transformacin de esta solucin madre bruta en la base libre dio una goma marrn que fue aplicada a 7 veces su peso de gel de slice, y elucionada primero con cloruro de metileno (10 partes en volumen) y luego con metanol al 1%/CH2 Cl2 (unas 40 veces en volumen). Se concentr este eluato para obtener una goma amarilla que mostr, tpicamente, por lo menos un 85-90% de alfentanilo. La transformacin en el clorhidrato con ClH 1 M en ter dio un polvo blanco que fue recristalizado en acetona para obtener clorhidrato de alfentanilo con una pureza superior al 99% por CL. Mediante este mtodo, se puede obtener aproximadamente un 4-5% adicional de clorhidrato de alfentanilo. Ejemplo 9 Sntesis de Sufentanilo

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La sntesis de sufentanilo es muy similar a la sntesis del alfentanilo anteriormente descrita. Empezando con Ncarboxi-4-piperidona como el procedimiento para el alfentanilo, las cuatro primeras etapas del proceso son idnticas, a n de producir el compuesto 4 del Esquema III. En el Esquema IV se muestra el proceso desde el compuesto de la etapa 4 hasta el sufentanilo. Etapa 5

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El alcohol de la etapa 4 (4-(fenilamino)-4-hidroximetil)piperidina) (2314 gramos) y un mesilato (2-(2-tienil)etanol metanosulfonato) (1387 gramos) se disuelven en acetonitrilo, en un matraz de 5 litros. Se aade carbonato potsico anhidro (77 gramos) en una porcin, seguido por 19 gramos de IK y 1154 gramos de trietilamina. La mezcla es agitada bajo nitrgeno, puesta a reujo suavemente (80-82C) y analizada mediante CL a intervalos de 30 minutos. Al nal de las 4 horas, se observar un alto rendimiento de producto de la etapa 5. Este producto de la etapa 5 es N-(2tien-2-iletil)-4-(fenilamino)-4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina. Se enfra la mezcla de reaccin a temperatura ambiente y se evapora la mayor parte del acetonitrilo utilizando un Rotavapor Buchi a 50C. Se aaden agua (1.070 ml), hidrxido amnico (107 ml) y acetato de etilo (2.700 ml), y se agita durante 15 a 20 minutos. Se detiene la agitacin y se deja que se separen las fases. La capa orgnica es separada, lavada con agua (2x107 ml) y extrada despus con cido actico al 10% (870 ml seguidos por 186 ml). Despus se lava la fase orgnica con agua (2x87 ml) y se combinan las fases acuosas con los extractos cidos acuosos. Las fases acuosas combinadas se tratan con hidrxido amnico hasta un pH de 11-12, y se extraen luego con cloruro de metileno (2x1.070 ml). Se combina las fases orgnicas, se lavan con agua (135 ml), se desecan sobre 282 gramos de sulfato magnsico anhidro, y se ltran. Se evapora el disolvente utilizando un Rotavapor Buchi a 50C, dando un aceite mbar que es disuelto en 56 ml de cloruro de metileno y cromatograado en una columna de cromatografa Biotage Flash 75L con 1.200 ml de cloruro de metileno, seguido por 2.500 ml de metanol al 5% en solucin de cloruro de metileno. Las fracciones de metanol al 5% en cloruro de metileno son combinadas y depuradas, hasta que estn libres de disolvente, utilizando un Rotavapor Buchi a 50C para dar el producto de la etapa 5 como aceite amarillo. Etapa 6 El producto alcohol 5 es transformado en un ter justo como se hizo en la etapa 6 del proceso del alfentanilo descrito anteriormente. Aqu, se utilizan 21 gramos de N-(2-tien-2-iletil)-4-(fenilamino)-4-(hidroximetil)piperidina. Las condiciones ptimas deberan ser las mismas que con el proceso del alfentanilo. El producto alcohol 5 se mezcla con NaH y MeI en una solucin de THF y ter 15-corona-5 a temperatura ambiente. Esto produce N-(2-tien-2-iletil)4-(fenilamino)-4-(metoximetil)piperidina (el producto de la etapa 6).

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Etapa 7 La etapa nal en la sntesis del sufentanilo es tratar el producto de la etapa 6 (163 gramos) con cloruro de propionilo en cloroformo, como se hizo en la reaccin de la etapa 7 del alfentanilo, como se describi anteriormente. El desarrollo del producto sufentanilo es similar al del alfentanilo. Ejemplo 10
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Sntesis de Remifentanilo La sntesis de remifentanilo conocida en la tcnica anterior utiliza el intermedio para la sntesis de carfentanilo, y se muestra en el Esquema VII. Aunque el rendimiento en las primeras seis etapas no es alto, la etapa nal procede con alto rendimiento (90%). Sin embargo, en la bibliografa no ha aparecido ninguna otra nueva ruta sinttica para el remifentanilo. Al desarrollar una sntesis para el alfentanilo junto con las lneas de un proceso para sufentanilo, se encontr que el esquema sinttico no era apropiado para alfentanilo puesto que la cadena lateral de tetrazol es fcilmente reducida por el Super-Hydride utilizado en la etapa 5 del proceso. Posteriormente, se desarroll una nueva sntesis que incorpora la cadena lateral despus de la reduccin de la amida 2 a alcohol 3 con Super-Hydride (ver Ejemplo 1). Se demostr que este esquema sinttico era aplicable al mismo sufentanilo (ver Ejemplo 9). El intermedio clave 4 mostrado en el Esquema III es utilizado aqu para la rpida y fcil sntesis de varios anlogos de remifentanilo, los cuales pueden tener propiedades analgsicas mejores y ms tiles. Esquema VII

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El alcohol 4 del Esquema III puede servir como una til sintona para unir cualquier cadena lateral apropiada, y para elaborar adems un anlogo de alfentanilo en 2 etapas. Incluso aunque este intermedio 4 tenga tres sitios reactivos para alquilacin, esto es, 1) el nitrgeno del anillo de piperidina, 2) el oxgeno del alcohol primario, y 3) el nitrgeno del grupo anilino, el nitrgeno del anillo de piperidina es mucho ms nuclelo que los otros 2 centros, por lo que la cadena lateral se une al deseado nitrgeno del anillo de piperidina. A) Sntesis de Anlogos del Remifentanilo a partir del Intermedio 4 El intermedio 4 del Esquema III puede ser condensado con acrilato de metilo con buen rendimiento (70-75%), calentando una mezcla de intermedio 4 y 15 equivalentes de acrilato de metilo en acetonitrilo durante 3-4 horas. Mediante un sencillo desarrollo, se obtiene el aducto 5 (Esquema VIII) con alta pureza por CL. La reaccin del aducto 5 con exceso de cloruro de propionilo (2 equivalentes) producir el anlogo de remifentanilo diana.

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Esquema VIII

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en donde R = Me o Ph. De manera similar, se puede condensar 4 con acrilato de metilo (R = Me) o cinamato de metilo (R = Ph) para dar 7, y la posterior reaccin con cloruro de propionilo producir el anlogo de remifentanilo 8 diana. Como es evidente, se pueden fabricar tres anlogos potencialmente activos, a partir de steres acrlico fcilmente disponibles. Estudios por Colapret y col. [J. Med. Chem. 323: 968 (1989)] han demostrado que reemplazar el sustituyente Ometoximetilo con esteres y carbonatos de 4-carboalcoxi en las series de sufentanilo (cadena lateral de tieniletilo) y series de fentanilo (fenetilo) dio compuestos que eran potentes analgsicos agonistas pero con una duracin de accin ms larga de la deseada (>6 minutos) (mostrados abajo). Un examen de cuatro congneres activos en las series Nfenetilo revela que la mera transposicin de grupos acetilo por propionilo comunica una disminucin en la actividad analgsica (con respecto al fentanilo), con una disminucin de 14 veces en la anidad de unin al receptor, pero los dos son similares entre s en sus propiedades anestsicas, esto es, misma potencia aproximada y duracin de 5-6 minutos. Tambin se observ la misma tendencia para las series tieniletilo con respecto a sus propiedades analgsicas.

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Aunque la duracin de accin para muchos de los anteriores compuestos similares a los representados antes es ms larga de lo deseado, es razonable asumir que anexionando steres de alquilo en el nitrgeno de la piperidina, en lugar de fenetilo o tieniletilo en stos, producira potentes analgsicos con una duracin de accin ultracorta similar al re28

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mifentanilo. Con este propsito, todos los compuestos diana perlados en el Esquema VIII serviran como candidatos potenciales para escrutar y ver si cumplen con este requerimiento. Adems, a partir del aminoalcohol 4, y mediante la eleccin adecuada de steres acrlicos, se pueden fabricar muchos otros anlogos de remifentanilo para pruebas.
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B) Sntesis de Remifentanilo a partir de la Amida 3 Partiendo de la amida 3 del Esquema III, es posible una sntesis ms corta del mismo remifentanilo. La amida 3 puede ser alquilada con acrilato de metilo para dar una amida terciaria. La transformacin de la amida terciaria en ster metlico se puede llevar a cabo mediante una secuencia de dos etapas en un nico recipiente, utilizando primero t-butxido potsico en exceso y 1 equivalente de agua para hidrolizar la amida en la sal potsica del cido y Nmetilanilina, seguido por reaccin de la sal de cido con sulfato de dimetilo en THF/15-corona-5, para dar el ster metlico. Finalmente, la reaccin con cloruro de propionilo producira remifentanilo. La escisin de la amida terciaria con t-butxido potsico en exceso y un equivalente de agua procede a travs de la generacin, en primer lugar, de un equivalente de ion hidrxido que se aade a la amida para formar un anin tetracoordinado. Despus, el t-butxido quita un protn de este intermedio para generar un dianin, el cual experimenta la fragmentacin espontnea para producir el anin amida y un anin carboxilato. El mecanismo anterior para la escisin de amidas terciarias en el cido ha sido estudiado en N-metilamidas sencillas derivadas de la N-metilanilina, y ha sido reportado para dar un buen rendimiento del producto deseado [Gassman y col., J. Am. Chem. Soc. 98: 1.275 (1976)]. No se ha reportado la transformacin in situ de las as generadas sales de cido en el ster, pero el empleo de THF/15-corona-5 debera facilitar esta transformacin puesto que el 15-corona-5 es conocido por acelerar la velocidad de alquilacin de sales de cido incluso en presencia de un nitrgeno bsico.

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REIVINDICACIONES 1. Un mtodo para preparar un compuesto de la frmula general
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en donde R1 es -COO-(CH2 )n CH3 o H, en donde n es un nmero entero desde 0 hasta aproximadamente 10, R2 es -Ph, y R3 es H o alquilo (C15 ), a partir del cual se pueden sintetizar anlogos y derivados del fentanilo, el cual comprende el condensar una piperidona con una amina primaria a n de formar una 4-amino-4-carboxiamino-piperidina, en donde el N de dicha piperidona y el N de la porcin de piperidona de dicha 4-amino-4-carboxiamino-piperidina es un -NCOO-(CH2 )n CH3 , en donde n es un nmero entero desde 0 hasta aproximadamente 10, incluyendo adems una etapa para alquilar un N de dicha amina primaria que fue condensada con dicha piperidona, produciendo de ese modo una N-alquil(C15 )-anilida, incluyendo adems la etapa de hidrolizar dicho grupo -COO-(CH2 )n CH3 de dicha 4-amino-4carboxiamino-piperidina, a continuacin de la reaccin de condensacin, para formar un producto de hidrlisis de la piperidina. 2. El mtodo de la reivindicacin 1, en donde los anlogos y derivados del fentanilo son seleccionados del grupo que se compone de alfentanilo, sufentanilo y remifentanilo.

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3. El mtodo de la reivindicacin 1, comprendiendo adems una etapa para tratar dicho producto de hidrlisis de la piperidina con un hidruro para producir una 4-hidroximetil-piperidina. 4. El mtodo de la reivindicacin 3, comprendiendo adems el hacer reaccionar dicha 4-hidroximetil-piperidina con un haloalquil-tetrazol para formar un producto de tetrazol-piperidina N-sustituido. 5. El mtodo de la reivindicacin 4, comprendiendo adems una etapa para etericar dicho producto de tetrazolpiridina N-sustituido para formar un producto de tetrazol-piperidina alcoximetil-N-sustituido.

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6. El mtodo de la reivindicacin 5, comprendiendo adems una etapa de acilacin para formar un producto acilado de tetrazol-piperidina alcoximetil-N-sustituido. 7. El mtodo de la reivindicacin 6, en donde dicho producto acilado de tetrazol-piperidina alcoximetil-N-sustituido es alfentanilo.

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8. El mtodo de la reivindicacin 3, comprendiendo adems una etapa en donde dicha 4-hidroximetil-piperidina es condensada con un mesilato (metanosulfonilo) de frmula R-(CH2 )m -O-Ms en donde R es fenilo, tienilo o 4-etil-4,5dihidro-5-oxo-1H-tetrazol-1-ilo, m es un nmero entero desde 1 hasta aproximadamente 10, y Ms es metanosulfonilo, a n de formar un producto de R-(CH2 )m -piperidina N-sustituido. 9. El mtodo de la reivindicacin 8, comprendiendo adems una etapa de alquilar dicho producto de R-(CH2 )m piperidina N-sustituido en la posicin alcohol y formar un producto de R-(CH2 )m -piperidina alcoximetil-N-sustituido. 10. El mtodo de la reivindicacin 9, comprendiendo adems una etapa de acilacin para formar un producto acilado de R-(CH2 )m -piperidina alcoximetil-N-sustituido. 11. El mtodo de la reivindicacin 10, en donde dicho producto acilado de R-(CH2 )m -piperidina alcoximetil-Nsustituido es sufentanilo.

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12. El mtodo de la reivindicacin 1, comprendiendo adems las etapas de: a) alquilar con acrilato de metilo;
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b) tratar con t-butxido potsico y agua; c) hacer reaccionar con sulfato de dimetilo; y
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d) hacer reaccionar con cloruro de propionilo. 13. El mtodo de la reivindicacin 12, en donde dicho compuesto es remifentanilo. 14. El mtodo de la reivindicacin 3, comprendiendo adems:

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a) hacer reaccionar dicha 4-hidroximetil-piperidina con RCH=CHCOOR, en donde R se selecciona del grupo que se compone de H, CH3 y fenilo, y en donde R es metilo o etilo, para formar un aducto; y b) hacer reaccionar dicho aducto con cloruro de propionilo para producir un anlogo del remifentanilo.
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15. El mtodo de la reivindicacin 14, en donde la etapa (a) se lleva a cabo en acetonitrilo y en donde la etapa (b) se realiza en CH2 Cl2 . 16. Un compuesto de frmula
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en donde R1 es COO-(CH2 )n CH3 o H, en donde n es un nmero entero desde 0 hasta aproximadamente 10, R2 es -Ph, y R3 es H o alquilo (C15 ). 17. El derivado de piperidina de la reivindicacin 16, en donde dicho derivado es

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18. El derivado de piperidina de la reivindicacin 16, en donde dicho derivado es

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en donde R2 y R3 tienen el mismo signicado que en la reivindicacin 16.

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19. El derivado de piperidina de la reivindicacin 16, en donde dicho derivado es

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