Programa de Desenvolvimento Profissional

Ao Farmacutico

Doenas Cardiovasculares

Mdulo IV

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Mdulo IV: Doenas Cardiovasculares Caro(a) colega farmacutico(a), As doenas cardiovasculares, como o infarto do miocrdio, o acidente vascular cerebral e a doena arterial perifrica, so as principais causas de morte no Brasil e no mundo, responsveis por aproximadamente 17 milhes de mortes/ano. Neste mdulo, inicialmente, sero recordados alguns conceitos bsicos de anatomia e fisiologia, alm de abordar o conceito das doenas cardiovasculares, as manifestaes clnicas da aterotrombose, o tratamento, as principais interaes medicamentosas e a importncia da orientao farmacutica na adeso do paciente ao tratamento prescrito. Desejamos a voc uma boa leitura! Equipe Ao Farmacutico

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1. INTRODUO O Brasil, desde a dcada de 1940, vem passando por um processo de inverso nas curvas de morbidade e mortalidade em que se observa um declnio na mortalidade por doenas infecciosas e um aumento na mortalidade por doenas crnicas no transmissveis, como, por exemplo, as doenas cardiovasculares (DCV). Segundo o Ministrio da Sade, esse processo chamado Fenmeno de Transio Epidemiolgica ocorreu em todos os pases hoje desenvolvidos onde a populao de idosos cada vez mais expressiva. O aumento da expectativa de vida e, conseqentemente, a maior exposio aos fatores de risco, alm das mudanas no estilo de vida que acompanharam a industrializao e a urbanizao, podem estar relacionados a esta maior incidncia. 1.1 Conceitos As funes primrias do sistema cardiovascular consistem em proporcionar oxignio a todo o organismo e, ao mesmo tempo, libert-lo das substncias que devem ser eliminadas. Concretamente, essa funo pressupe recolher o sangue do organismo, pobre em oxignio (sangue venoso), e bombe-lo para os pulmes, onde oxigenado e onde o gs carbnico liberado; depois, o corao envia esse sangue rico em oxignio (sangue arterial) para todos os tecidos do organismo. O sistema cardiovascular compe-se das seguintes estruturas: A) Corao O papel do corao enviar sangue rico em oxignio a todas as clulas que compem o nosso organismo. As artrias so as vias por onde o sangue enviado do corao para todo o organismo. A aorta a maior de todas as artrias, e origina-se no ventrculo esquerdo. As artrias se dividem em ramos cada vez menores, at os capilares sistmicos, que so vasos extremamente finos atravs dos quais o oxignio sai para os tecidos. Aps a retirada do oxignio e o recebimento do gs carbnico que se encontrava nos tecidos, os capilares levam o sangue at as veias. As veias transportam sangue com baixa quantidade de oxignio e alto teor de gs carbnico, desde os tecidos, passando pelo corao e pulmes, at os capilares pulmonares, nos quais o sangue volta a receber oxignio e a ter o gs carbnico removido, sendo o processo reiniciado. B) Sistema Vascular composto por artrias, veias e capilares, sendo um sistema em paralelo, em que artrias e veias so conectadas por capilares. A parede das artrias composta por trs camadas: a camada externa conhecida como tnica adventcia e composta por tecido conjuntivo. A camada intermediria a tnica mdia, que composta por clulas musculares lisas e tecido elstico. a camada mais desenvolvida, pois responsvel por absorver as presses geradas pela bomba cardaca e fazer a vasoconstrio e vasodilatao necessrias para impulsionar o sangue. A camada interna, que est em contato direto com o fluxo sangneo, a tnica ntima. Essa camada composta principalmente por clulas endoteliais. A cavidade interna do vaso na qual o sangue flui chamada de luz. As paredes das artrias, ao contrrio das paredes das

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veias, tm mais resistncia, fazendo com que, mesmo que no contenham sangue, elas mantenham a sua forma tubular. As arterolas se transformam em capilares, que so vasos finos e delicados, que esto banhados por um lquido intersticial ou linfa (produzido pelo sistema linftico). So responsveis pela troca de gases e nutrientes entre o sangue e as clulas. A rede de capilares to grande que se fosse estendida atingiria uma superfcie de aproximadamente 100.000 Km!

Os capilares so convertidos em vnulas e posteriormente vo aumentando seu calibre e se transformando nas veias. As veias so os vasos responsveis pelo transporte de sangue de volta ao corao, depois que j houve a troca de gases, nutrientes e produtos do metabolismo entre os capilares e as clulas. A presso nas veias baixa e, por isso, elas dependem da contrao muscular para impulsionar o sangue. As veias tm vlvulas que ajudam a impulsionar o sangue e impedem o refluxo. O sangue transportado pelas veias geralmente pobre em oxignio (sangue venoso), exceto pelas veias pulmonares, que transportam sangue oxigenado dos pulmes para o corao. Por isso no correto dizer que as veias so os vasos sanguneos que transportam sangue venoso. As veias so os vasos que chegam ao corao, trazendo sangue de todo o organismo.

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C) Sangue o lquido contido nos vasos sanguneos que circula pelo organismo graas, principalmente, s contraes do corao. Atravs da circulao do sangue, os tecidos recebem oxignio, nutrientes, gua, hormnios, sais minerais e transportam gs carbnico e resduos do metabolismo para o organismo eliminar pelos pulmes e pelos rins. O sangue tambm responsvel pela regulao da temperatura corporal e pela defesa do organismo contra agentes infecciosos. O sangue formado por uma parte slida (45%) e uma parte lquida (55%). A parte slida compreende as clulas, representadas por hemcias (glbulos vermelhos ou eritrcitos), leuccitos (glbulos brancos) e plaquetas. A parte lquida compreende o plasma sanguneo, que constitudo por 90% de gua e o restante por molculas de protenas, como enzimas, fatores de coagulao, imunoglobulinas, anticorpos, hormnios, eletrlitos (clcio, potssio, sdio) e resduos, como uria, cido ltico e dixido de carbono. As plaquetas so fragmentos de uma clula chamada megacaricito. Sua principal funo a formao de cogulos, participando, portanto, do processo de coagulao sangunea. D) Sistema Linftico um componente especializado do sistema cardiovascular responsvel pela absoro do excesso de fluido, pela defesa do corpo contra microorganismos e partculas estranhas e pela absoro de gordura pelas vilosidades intestinais. O sistema linftico um sistema que trabalha paralelamente ao sistema circulatrio. Ele constitudo por uma vasta rede de vasos, chamados vasos linfticos, que so semelhantes s veias. Os vasos linfticos so distribudos por todo o corpo e recolhem o lquido tissular que no retornou aos capilares sanguneos, filtrando-o e reconduzindo-o circulao sangunea. 1.2 Fisiologia Para saber como funciona cada medicamento, inicialmente, precisamos conhecer a fisiologia da ativao das plaquetas. Adeso e ativao plaquetria As plaquetas circulantes no interagem com o endotlio ntegro. Na presena de leso vascular, o endotlio um importante componente no processo de coagulao do sangue, pois favorece a adeso e ativao plaquetria. No processo de formao do trombo plaquetrio, o endotlio a principal fonte de produo do fator de von Willebrand, que funciona como uma ponte entre a superfcie da plaqueta e o colgeno (fvW). Sob circunstncias normais, as plaquetas no aderem ao endotlio, porm, aps leso vascular so capazes de responder rapidamente s propriedades trombognicas das clulas endoteliais. Agresses (fatores de risco) que produzam alterao ou perda das clulas endoteliais levam a dois fenmenos simultneos: a ativao de plaquetas e a coagulao, que so sinrgicos na formao do trombo. Aps uma leso endotelial, dentro de poucos segundos, as plaquetas aderem ao colgeno exposto do endotlio lesado (aderncia plaquetria) e umas s outras (agregao plaquetria). A seguir, as plaquetas perdem suas membranas individuais e formam uma massa gelatinosa. Esse tampo plaquetrio interrompe rapidamente o sangramento, mas, para que seja eficaz em longo prazo, deve

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ser reforado com fibrina. O reforo com fibrina resulta em estmulos locais da coagulao sangunea: o colgeno exposto dos vasos lesados, as membranas e o contedo liberado das plaquetas. A produo local de trombina no apenas libera ADP plaquetrio, um poderoso indutor da agregao plaquetria, como tambm estimula a sntese de prostaglandinas a partir do cido aracdnico das membranas plaquetrias. Essas potentes substncias so constitudas de outras duas substncias que exercem efeitos opostos sobre a trombognese. O tromboxano A2 (TXA2) sintetizado no interior das plaquetas e induz trombognese e vasoconstrio. A prostaciclina (PGI2) sintetizada no interior das paredes vasculares e inibe a trombognese. A serotonina (5-HT) tambm liberada das plaquetas, estimulando a agregao plaquetria e a vasoconstrio. Em um indivduo normal, a coagulao iniciada dentro de 20 segundos aps a leso ocorrer no vaso sanguneo, causando dano s clulas endoteliais. As plaquetas formam imediatamente um tampo plaquetrio no local da leso. Essa a chamada hemostasia primria. A hemostasia secundria acontece quando os componentes do plasma chamados fatores de coagulao respondem (em uma completa cascata de reaes) para formar fios de fibrina, que fortalecem o tampo plaquetrio. As plaquetas ativadas ento liberam o contedo de seus grnulos, que contm uma grande variedade de substncias que estimulam uma ativao ainda maior de outras plaquetas e melhoram o processo hemosttico. O processo hemosttico primrio pode ser dividido didaticamente em 4 fases: Vasoconstrio: aps a leso inicial, h um breve perodo de vasoconstrio arteriolar. Este efeito transitrio e o sangramento recomearia se no fosse a ativao dos sistemas plaquetrio e da coagulao. Adeso: inicia-se quando as plaquetas aderem ao endotlio vascular. Essa aderncia acontece com uma ligao entre a glicoprotena IB na superfcie das plaquetas e colgeno exposto durante a leso do endotlio. Essa ligao mediada pelo fator de von Willebrand que funciona como uma ponte entre a superfcie da plaqueta e o colgeno. Ativao Plaquetria: quando ocorre a ativao das plaquetas, elas mudam de forma e liberam contedos dos seus grnulos no plasma, entre eles produtos de oxidao do cido aracdnico pela via cicloxigenase (PGH2 e seu produto, o tromboxano), ADP, fator de ativao plaquetria (PAF). Quando um indivduo faz uso de AAS, ocorre a inativao da enzima cicloxigenase, evitando a sntese de PGH2 e tromboxano e ocasionando um prolongamento do tempo de sangramento.

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Agregao plaquetria: as plaquetas se agregam umas s outras, formando o chamado trombo branco. A agregao plaquetria promovida por vrios agonistas, incluindo colgeno, trombina, ADP e TXA2, atuando sobre receptores especficos na superfcie das plaquetas. A ativao por agonistas leva expresso dos receptores GPIIb/IIIa que se ligam ao fibrinognio e isso liga plaquetas adjacentes, que aderem umas s outras. Formao do trombo: esta adeso das plaquetas umas s outras d origem ao processo final e ao que chamamos de trombo. 2. QUAIS SO AS CAUSAS? No h uma causa nica para as doenas cardiovasculares, mas sabe-se que existem fatores que aumentam a probabilidade de sua ocorrncia. So os denominados fatores de risco cardiovascular. Entre eles, os principais so: hipertenso arterial, dislipidemia, tabagismo, diabetes mellitus, sedentarismo, obesidade, hereditariedade e estresse. A aterotrombose a causa mais comum das doenas cardiovasculares, que colocam em risco a vida do paciente. um processo patolgico evolutivo que comea com a ruptura imprevisvel e sbita de uma placa aterosclertica, que causar a ativao das plaquetas, formao do trombo e a obstruo parcial ou completa das artrias, dando origem aos acidentes aterotrombticos. 2.1 Mas o que aterosclerose? Trata-se de uma doena crnico-degenerativa que leva obstruo das artrias em razo de um processo proliferativo, de deposio de lipdeos, e inflamatrio, caracterizado pela presena de macrfagos, moncitos, linfcitos e outras clulas, em resposta a uma agresso parede da artria. As artrias afetadas perdem elasticidade e, medida que as placas de gordura crescem, provocam o seu estreitamento. As placas podem se romper, expor as substncias de seu interior e deflagrar o processo de coagulao sangunea, provocando a obstruo total e sbita do vaso. O acmulo de gordura ocorre desde a primeira dcada de vida, mas as manifestaes clnicas, geralmente, s ocorrem no adulto.

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2.2 Qual a diferena entre aterosclerose, arteriosclerose e arteriolosclerose? Aterosclerose: a situao caracterizada pelo depsito de colesterol, detritos celulares, clcio e fibrina (material da coagulao do sangue) na camada mdia das artrias. Arteriosclerose: definida pelo endurecimento e espessamento da parede das mdias e grandes artrias, em virtude da perda ou diminuio da elasticidade arterial. Arteriolosclerose: Apresenta a mesma definio de arteriosclerose, mas ocorre em pequenas artrias, as arterolas. 3. DOENAS RELACIONADAS ATEROSCLEROSE 3.1 O que infarto agudo do miocrdio (IAM)? Caracteriza-se pela morte de clulas de uma regio do msculo cardaco por causa da ausncia ou insuficincia da irrigao sangunea. Normalmente causado pela ocluso de uma artria coronria em razo da formao de um trombo, mas tambm pode ocorrer devido a um espasmo coronrio (como no abuso de cocana) ou de embolia coronria (rara), porm so menos freqentes. 3.1.1 Quais so os sintomas? O sintoma mais freqente a angina (dor no peito), que pode se irradiar para o pescoo, a mandbula, os membros superiores e o dorso, acompanhada por nuseas, vmitos, sudorese e palidez.

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3.2 O que so sndromes coronarianas agudas (SCAs)? So causadas pela ocluso permanente ou temporria de uma artria coronria que ir resultar em uma leso miocrdica, que vai desde a isquemia at a morte do msculo cardaco. A causa mais comum de uma SCA a ruptura de uma placa aterosclertica. 3.2.1 Quais so os sinais e sintomas? O sintoma mais comum o aperto ou presso no peito (angina pectoris). comum em pacientes que tm a doena na artria coronria, mas tambm pode ocorrer em pacientes com coronrias normais, em hipertensos no controlados e nas doenas das valvas cardacas.

3.3 O que doena arterial perifrica (DAP)? definida pela reduo do fluxo sanguneo para as pernas e ps devido ocluso das artrias dos membros inferiores. Sua causa est ligada aos fenmenos aterosclerticos e aterotrombticos, mas, tambm, pode ocorrer em virtude de arterite, aneurisma e embolia. 3.3.1 Quais so os sintomas? O sintoma mais comum a claudicao intermitente, caracterizada como dor do tipo cibra ou fadiga dos msculos provocada pelo esforo fsico da caminhada e que melhora em repouso.

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3.4 O que acidente vascular cerebral (AVC)? Acidente vascular cerebral o resultado da interrupo ou diminuio do transporte de sangue ao crebro em conseqncia da obstruo de um vaso. A ausncia de irrigao impede a oxigenao e nutrio das clulas provocando morte celular e danos s funes neurolgicas.

3.4.1 Como classificado? Acidente vascular cerebral isqumico - Ocorre devido formao de um trombo que bloqueia ou diminui a passagem de sangue. Cerca de 80% dos AVCs so causados por isquemia. Acidente vascular cerebral hemorrgico Ocorre quando h ruptura de um vaso sanguneo. 3.4.2 Quais so os sinais e sintomas? Os sinais mais comuns so dficit sensitivo, alteraes na coordenao motora, dificuldade para focar a viso, para deglutir, paralisia facial, distrbios da fala e outros.

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4. TRATAMENTO Quais so os medicamentos utilizados para o tratamento das doenas aterotrombticas? Como visto anteriormente, as plaquetas constituem papel essencial nas doenas aterotrombticas, em virtude desse fato, os medicamentos indicados para o tratamento so os agentes antiplaquetrios. Abaixo seguem os principais medicamentos utilizados na terapia antitrombtica. Apesar de todos possurem o mesmo efeito final, que inibir a agregao plaquetria, eles diferem quanto ao mecanismo de ao, especificidade, eficcia e ao perfil de eventos adversos. cido acetilsaliclico: atua inibindo irreversivelmente as cicloxigenases, COX1 (plaquetas, estmago e rim) e COX2 ( SNC, traquia, rim, clulas endoteliais, testculos, ovrios). A COX1 responsvel pela sntese de tromboxano (TXA2), cuja funo promover agregao plaquetria. O tempo para o incio de ao de 20 a 30 minutos e o pico de ao se d em uma ou duas horas nas preparaes convencionais e de trs a quatro horas quando so revestidas. O tempo de meia-vida plasmtica de 15 a 20 minutos e seu efeito persiste durante o tempo de vida das plaquetas, que em mdia de 10 dias. Entre os efeitos adversos destacam-se lceras e hemorragia gastrointestinal. dipiridamol: seu mecanismo de ao inibe a enzima fosfodiesterase e bloqueia a captao de adenosina pelo endotlio vascular e hemcias, proporcionando um aumento do AMP cclico plaquetrio, dificultando a adeso e agregao das plaquetas. Sua eliminao feita atravs da via biliar e apresenta tempo de meia-vida de 10 horas, administrado duas vezes ao dia. Entre os efeitos adversos destacam-se vmito, diarria, cefalia, vertigem, hipotenso, falta de ar e taquicardia. bissulfato de clopidogrel: possui mecanismo de ao diferenciado do cido acetilsaliclico, inibe seletivamente a ligao do difosfato de adenosina (ADP) ao seu receptor plaquetrio, age modificando irreversivelmente o receptor do ADP impedindo assim a agregao. A dose diria recomendada de 75 mg, apresenta pico de concentrao plasmtica 1 hora aps a ingesto e tempo de meia-vida de 8 horas. O clopidogrel pode provocar dor abdominal, dispepsia (azia), gastrite, priso de ventre, diarria, alteraes na pele e hemorragia. cloridrato de ticlopidina: seu mecanismo o mesmo do clopidogrel, interfere na agregao plaquetria atravs da inibio seletiva dos receptores de ADP ligados membrana das plaquetas, impedindo a ao do fibrinognio. O pico da concentrao atingido, aproximadamente, entre 1 e 3 horas e a meia-vida varia entre 24 e 36 horas (aps dose de ataque) ou entre 4 e 14 dias, aps a dose recomendada de 500 mg/dia dividida em duas tomadas. Apresenta como efeitos adversos rash e depresso da medula ssea (neutropenia).

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Segundo estudos clnicos, pacientes com diabetes tratados com bissulfato de clopidogrel tiveram um menor risco de IAM, AVC isqumico, morte vascular e re-hospitalizao por eventos isqumicos / sangramentos quando comparados com os pacientes que fizeram uso de AAS. Aps 1 ano, o uso em longo prazo de clopidogrel demonstrou uma reduo do risco relativo de 26,9% do objetivo composto primrio (morte, IAM ou AVC). Clopidogrel usado como dose de ataque aps eventos e oferece menos efeitos colaterais e mais segurana que o AAS e ticlopidina. Associado ao AAS apresenta timos resultados. 5. QUAIS SO AS INTERAES MEDICAMENTOSAS MAIS COMUNS? cido acetilsaliclico com: antiinflamatrios no esteroidais: A associao pode potencializar o efeito de inibio das COX e provocar sangramentos e lceras. insulina: Diabticos que fazem uso de insulina e tomam cido acetilsaliclico podem ter hipoglicemia, pois ele potencializa a ao da insulina. O mesmo pode ocorrer quando se faz uso de clorpropamida. anticoagulantes orais: Essa associao pode causar quadros de hemorragia. digitlicos: O cido acetilsaliclico pode potencializar seus efeitos e causar dano sade do paciente. dipiridamol com: cetoprofeno: A administrao concomitante pode aumentar o risco de sangramentos visto que o cetoprofeno em seu mecanismo de ao inibe COX e, conseqentemente, TXA. Portanto no devem ser associados. anticoagulantes orais: Se associados provocam potencializao do efeito de antiagregao plaquetria, aumentando assim o risco da ocorrncia de sangramentos. cido acetilsaliclico: Apresenta efeito sinrgico com o dipiridamol e deve ser administrado com precauo. bissulfato de clopidogrel com: cido acetilsaliclico: Em associao no modificam a inibio da agregao plaquetria mediada pelo clopidogrel, porm este potencializa o efeito do cido acetilsaliclico na agregao plaquetria. No entanto, a administrao concomitante de 500 mg de cido acetilsaliclico, duas vezes por dia, durante um dia, no aumentou significativamente o prolongamento do tempo de sangramento induzido pelo bissulfato de clopidogrel. varfarina: risco de potencializao dos efeitos anticoagulantes com possibilidade de ocorrer de sangramentos.

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fmacos metabolizados pela enzima CYP2C9 do citocromo P450: O clopidogrel provoca aumento nos nveis sricos dos medicamentos que so metabolizados por essa enzima por apresentar ao inibitria sobre ela. A tolbutamida e difenil-hidantona so exemplos de frmacos metabolizados pela CYP2C9. cloridrato de ticlopidina com: antiinflamatrios no esteroidais: Podem potencializar o efeito dos anticoagulantes e causar hemorragias. cido ascrbico: Atua em sinergia com a ao antiagregante da ticlopidina e pode provocar sangramentos. 6. QUAIS SO OS TRATAMENTOS CIRRGICOS E POR QUE DEVEM SER ASSOCIADOS AO TRATAMENTO MEDICAMENTOSO? Caso o paciente apresente alto risco de sofrer um evento aterotrombtico, o mdico pode recomendar procedimentos cirrgicos. A angioplastia o procedimento para desobstruir artrias coronarianas. Atravs dela o fluxo sanguneo restabelecido, h alvio da dor e preveno contra novos eventos. Algumas vezes, durante o procedimento, colocado um stent para manter a artria desobstruda.

Como o stent um corpo estranho, o organismo pode reagir e causar uma nova ocluso nas artrias. Uma forma de evitar que isso ocorra administrar ao paciente medicamentos antiplaquetrios.

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7. COMO O FARMACUTICO PODE ORIENTAR O PACIENTE QUE FAZ USO DOS ANTIAGREGANTES PLAQUETRIOS? importante orientar o paciente para que no se esquea de tomar os comprimidos e que procure obedecer ao horrio das administraes, para que, assim, o risco da ocorrncia de novo evento aterotrombtico seja minimizado. Alm disso, informar as possveis interaes que podem ocorrer com esses medicamentos, principalmente associados aos que so livres de prescrio (OTC). Referncias: Fuchs, F.D. Wannmacher, L. Farmacologia Clnica - Fundamentos da Teraputica Racional. Guanabara Koogan: 2 edio, 1998. Mano, R. Doena Arterial Coronariana. Manuais de Cardiologia. MS, out/ 2007. Disponvel em: www.manuaisdecardiologia.med.br/dac/dac.htm. Acesso em: 11/02/08. Page, C; Curtis, M. et al. Farmacologia Integrada. Manole: 2 edio brasileira, 2004. Rang, H.P. Dale, M.M. et al. Farmacologia. Elsevier: traduo da 5 edio americana, 2004. CURE Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N. Engl. J. Med., 2001. 345(7): 494-502. www.anvisa.gov.br: acesso em 28/01/08. www.saude.gov.br: acesso em 25/01/08. Elaborado por: Juliana Miranda Papine CRF-SP 44203 Francine C. Siqueira Csar Estagiria