CMO LA INSULINA FAVORECE EL DEPSITO DE CIDOS GRASOS EN EL TEJIDO ADIPOSO?

Los niveles altos de insulina se aprecian en estado postprandial, donde el aumento de la glicemia provoca la liberacin de la hormona por parte de las clulas de los islotes de Langerhans en el pncreas. El efecto inmediato de la insulina es favorecer la glucolisis heptica, donde cada molcula de glucosa es oxidada a dos molculas de piruvato. Por su parte, los bajos niveles de energa (relacin ATP:ADP disminuida) activan el dominio fosfatasa regulador de la Piruvato Deshidrogenasa, desfosforilando la enzima y activndola, de forma tal que el piruvato sufre una descarboxilacin oxidativa, proceso irreversible en el cual se oxida a acetil-CoA y CO2. As, el acetil-CoA es finalmente oxidado a H2O y CO2 en las sucesivas reacciones mitocondriales del ciclo de Krebs y de la cadena de transporte electrnico; en esta ltima, adems, ocurre un bombeo de protones al espacio intermembrana mitocondrial que produce la fuerza protn-motriz que impulsa la fosforilacin oxidativa. Una vez cubiertos los requerimientos energticos del hepatocito, aumenta la relacin ATP:ADP, y el ciclo de Krebs y la cadena de transporte electrnico disminuyen su velocidad. Altas concentraciones de ATP inhiben a la Isocitrato Deshidrogenasa, lo que ocasiona que el citrato se acumule y salga de la mitocondria a travs de su transportador hacia el citosol. All, el citrato favorece la polimerizacin y activacin de la Acetil-CoA Carboxilasa, enzima encargada de la sntesis de malonil-CoA: para ello el citrato citoslico, por accin de la Citrato Liasa, es roto a oxalacetato y acetil-CoA, este ltimo es condensado con CO2 para formar el malonil-CoA. El malonil-CoA es el principal intermediario de la lipognesis, ya que aporta los carbonos que alargan la cadena de cidos grasos durante los sucesivos ciclos de cuatro pasos llevados a cabo por el complejo enzimtico cido Graso Sintasa. Adems, el malonil-CoA es un potente inhibidor de la actividad de la Carnitina Acil Transferasa-I, quien se encarga de incorporar los cidos grasos a la mitocondria para sufrir -oxidacin. Para que la lipognesis pueda llevarse a cabo, se requiere del aporte de equivalentes reductores en forma de NADPH, los cuales provienen en un 50% de las reacciones de la fase oxidativa de la va de las pentosas, a partir de la glucosa-6P. Los cidos grasos recin sintetizados son empaquetados en forma de triacilglicridos (TAG) en el aparato de Golgi junto con fosfolpidos, colesterol y protenas apo B-100, para formar Lipoprotenas de Muy Baja Densidad (VLDL). De esta forma los cidos grasos son exportados por va hematgena hasta el tejido adiposo. En el endotelio capilar del tejido adiposo, la insulina activa a la Lipoprotena Lipasa (LPL), la cual degrada los TAG de las VLDL hasta cidos grasos libres, pasando estos al interior de los adipocitos. En la membrana del tejido adiposo la insulina se une a las subunidades de su glicoprotena receptora heterotetramrica, promoviendo un cambio conformacional de la misma que conduce a un acercamiento de los dimeros entre s. De esta manera, ocurre una autofosforilacin cruzada de los residuos de tirosina de las subunidades , potenciando su actividad de tirosina quinasa que fosforila al sustrato de receptor de insulina I (IRSI). El IRS-I trasloca hacia la membrana a la fosfoinositol-3-quinasa (PI3K), donde tiene acceso a su sustrato: el fosfoinositol bifosfato (PIP2), a quien fosforila y convierte en fosfoinositol trifosfato (PIP3). La Protena Quinasa B (PKB) o Akt, se une al PIP3 de membrana y as es fosforilado y activado por la PDK1. La PKB provoca la traslocacin de los transportadores de glucosa GLUT-4 hacia la membrana, aumentando la captacin de glucosa en el adipocito. Este ingreso de glucosa, estimula la ruta glucoltica a partir d la cual se obtiene el intermediario dihidroxiacetona-P. Este es reducido por la accin de la enzima Glicerol-3P Deshidrogenasa a glicerol-3P.

Elaborado por Jose Javier Rodrguez I. y Lorena Arrien A.

De esta forma, se tiene en el adipocito los sustratos necesarios para llevar a cabo loa reesterificacin. Los cidos grasos provenientes de las VLDL son activados a Acil graso-CoA por accin de la Acil-CoA Sintetasa. El glicerol3P se une a un acil-CoA a travs de la enzima Glicerol-P Acil Transferasa, formando lisofosfatidato, luego se le une otro acil-CoA y forma fosfatidato. Una fosfatasa hidroliza el grupo fosfato y produce diacilglicerol. Este se une a un nuevo acil-CoA gracias a la Diacilglicerol Acil Transferasa para formar finalmente TAG. Es as como los TAG formados se almacenan en la gran gota de lpido del adipocito, promovido por los efectos de la insulina.

Elaborado por Jose Javier Rodrguez I. y Lorena Arrien A.