Ttulo: Inmunodeficiencias primarias: hay que pensar en ellas Autores: Andrea Martn Nalda, Pere Soler-Palacn, Fabiola Caracseghi,

Concepci Figueras Nadal. Unidad de Patologa Infecciosa e Inmunodeficiencias Peditricas, Hospital Universitario Vall dHebron, Barcelona. Autor para correspondencia: Dr. P. Soler-Palacn. Unidad de Patologa Infecciosa e Inmunodeficiencias Peditricas Hospital Universitario Vall dHebron Passeig de la Vall dHebron 119-129, 08035, Barcelona Tel: 93-489.31.40 Fax: 93-489.30.39 E-mail: psoler@vhebron.net Web: http://www.upiip.com Fecha de envo: 27 de octubre de 2010. Ttulo abreviado: Immunodeficiencies primries: shi ha de pensar. Inmunodeficiencias primarias: hay que pensar en ellas. Primary immunodeficiencies: they need to be kept in mind. Cap part del treball ha estat objecte de presentaci en cap reuni, simposi o congrs, ni ha estat guardonat amb cap premi ni ha rebut cap subvenci.

Objetivos formativos

Saber

cundo

hay

que

sospechar

la

presencia

de

una

inmunodeficiencia primaria en la prctica clnica habitual. Conocer los patrones de normalidad de los estudios inmunolgicos bsicos ms frecuentemente utilizados. Describir el estudio inmunolgico recomendado para la orientacin inicial de los patrones clnicos ms frecuentes, evitando de esta forma la realizacin de estudios innecesarios. Resaltar la importancia del diagnstico precoz en las inmunodeficiencias primarias y el importante papel que tiene el pediatra habitual del paciente en su realizacin. Describir brevemente las inmunodeficiencias primarias ms

representativas.

INTRODUCCIN: Las inmunodeficiencias primarias pueden ser muy graves y tener una evolucin fatal sin tratamiento. El diagnstico precoz de estas entidades es muy importante para el pronstico del paciente.

No es infrecuente que en la consulta de cualquier pediatra se presente un nio con mltiples infecciones. La pregunta que surge en ese caso acostumbra a ser: son demasiadas infecciones? Y en caso de ser as, qu debemos hacer? Es en ese punto donde aparece mayoritariamente la sospecha si existe o no una alteracin en el sistema inmunitario y por tanto alguna inmunodeficiencia primaria (IDP). Ser imprescindible conocer los patrones de normalidad en cuanto al nmero y localizacin de las infecciones en la poblacin peditrica sana de nuestra zona en funcin de su edad y factores de riesgo, evitando estudios innecesarios en muchos casos y sobretodo orientando los casos de posible IDP de forma correcta. Es bsico tener presente que un diagnstico correcto y precoz se asocia a un mejor pronstico del paciente y que esa responsabilidad suele recaer en el pediatra habitual del nio. El principal objetivo de este artculo es ayudar al correcto enfoque de estos pacientes desde el punto de vista prctico y comentar brevemente las IDP ms representativas de este extenso grupo de patologas.

QU ES UNA INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA? Las inmunodeficiencias se definen por una susceptibilidad aumentada a infecciones o una respuesta inmunitaria no adecuada frente a situaciones diversas, con predisposicin a desarrollar fenmenos de alergia, autoinmunidad, neoplasias u otras manifestaciones.

Las IDP son un grupo de enfermedades causadas por la alteracin cuantitativa y/o funcional de distintos mecanismos implicados en la respuesta

inmunolgica. Las diferencias en sus manifestaciones clnico-inmunolgicas, especialmente el tipo de infecciones que presentan, estn relacionadas con la alteracin molecular en cada caso. Los pacientes con IDP son susceptibles a infecciones de gravedad variable y que de no ser tratadas en forma adecuada, pueden ser fatales o dejar secuelas que empeoran la calidad de vida de los pacientes. Adems, actualmente aparecen cada da, ms ejemplos de IDP en los cuales existe una susceptibilidad selectiva a patgenos nicos, lo que nos lleva a estar cada da ms alerta de la existencia de estas entidades. Adems, es muy importante tener presente que las IDP, adems de esta susceptibilidad aumentada a infecciones, se asocian frecuentemente a cuadros de autoinmunidad, alergias y neoplasias (especialmente del tejido linfoide), con una frecuencia mucho mayor a la poblacin general.

CMO SE CLASIFICAN?

En la actualidad se han descrito ms de 200 IDP, de las cuales en ms de 100 se conoce el defecto gentico. La clasificacin actual fue realizada por un comit internacional de expertos, International Union of Immunology Societies (IUIS), que en su ltima reunin bienal (2009) agrup las IDP en los siguientes 8 grupos: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Inmunodeficiencias combinadas de clulas T y B Deficiencias predominantemente de anticuerpos Otros sndromes de inmunodeficiencias bien definidas Enfermedades de disregulacin inmune Defectos del nmero y/o funcin fagoctica Defectos en la inmunidad innata Deficiencias del complemento Desrdenes autoinflamatorios

SON FRECUENTES LAS IDP? Todo pediatra de atencin primaria tiene a uno o ms pacientes con una IDP en su consulta.

Las inmunodeficiencias ocurren en ms de 1/2000 recin nacidos vivos, con una gran variabilidad entre las diferentes entidades. As, mientras el dficit selectivo de IgA es tan frecuente como 1/500 (poblacin caucsica), el grupo de las inmunodeficiencias combinadas graves aparecen en alrededor 1/250.000 recin nacidos vivos. De todos modos, se asume que es un grupo de patologa ampliamente infradiagnosticada (ciertas revisiones indican que

slo se diagnostican un 10% de las IDP existentes). Adems, el mayor conocimiento de la patogenia de estas entidades est llevando a describir trastornos inmunolgicos causales de mltiples infecciones habituales (encefalitis herptica, infecciones neumoccicas graves, tuberculosis

diseminada ...) Dentro de las IDP, las deficiencias predominantes de anticuerpos suponen ms de la mitad de los casos, siendo el siguiente grupo ms frecuente las inmunodeficiencias combinadas de clulas T y B (Figura 1).

CMO SE DIAGNOSTICAN Y SOSPECHAN? (SIGNOS DE ALARMA) Mediante los signos de alarma de sospecha de IDP se podr establecer la necesidad de realizar un estudio inmunolgico en la mayora de casos.

La predisposicin a enfermedades infecciosas es determinada por el balance entre prevalencia y virulencia de los microorganismos ambientales por un lado y las defensas inmunitarias del husped contra esos microorganismos. Con respecto al alto ndice de sospecha clnica que se requiere para iniciar la bsqueda de una IDP, existen signos de alarma en los cuales podemos encontrar fundamento a nuestras apreciaciones subjetivas (modificado de los signos de alarma propuestos por la Jeffrey Modell Foundation

(http://www.info4pi.org)

1)

8 otitis media aguda en un ao.

2) 3) 4) 5)

2 neumonas (confirmadas radiolgicamente) en un ao. 2 sinusitis en un ao. 2 meningitis u otras infecciones graves. 2 infecciones de tejidos profundos en un ao o de localizacin no

habitual. 6) 7) Infecciones recurrentes cutneas profundas o abscesos viscerales. Necesidad frecuente de usar antibioticoterapia endovenosa para curar

infecciones. 8) 9) 10) 11) 12) 13) 14) 15) Infecciones por organismos no habituales u oportunistas. Historia familiar de inmunodeficiencias o infecciones recurrentes. Fenmenos autoinmunes frecuentes. Muguet o candidiasis cutnea en paciente mayor de un ao. Rasgos dismrficos asociados a infecciones frecuentes. Infecciones postvacunales en vacunas a virus vivos. Retraso de ms de 4 semanas en la cada del cordn umbilical. IgE > 2000 UI/L sin otra causa aparente (sobre todo con infecciones

cutneas o respiratorias graves o recurrentes). 16) 17) Fiebre con sospecha de periodicidad. Bronquiectasias sin causa aparente.

En el diagnstico de las IDP es imprescindible una correcta anamnesis y exploracin fsica. As, es muy importante preguntar por historia familiar de IDP, consaguinidad, familiares fallecidos a temprana edad, especialmente varones (por las formas ligadas al X). En la exploracin fsica se deber

valorar el estado nutricional, secuelas de infecciones previas y realizar una exploracin fsica exhaustiva buscando por ejemplo presencia o ausencia de cadenas ganglionares, amgdalas, hepatoesplenomegalia, etc, ya que en algunos casos determinados permitirn orientar hacia una IDP especfica (Tabla I).

A QU EDAD SE INICIAN LAS MANIFESTACIONES CLNICAS DE UNA IDP? Aunque la mayora de las IDP debutan en la edad peditrica, debe tenerse presente esta posibilidad diagnstica tambin en adultos. La edad de presentacin puede ayudar a catalogar el tipo de defecto inmunolgico subyacente.

Aunque la mayora de las IDP se presentan en la infancia, pueden manifestarse a cualquier edad. La edad de inicio de la sintomatologa tambin permite orientar hacia un defecto u otro del sistema inmune. A modo de

ejemplo, las infecciones graves durante los primeros meses de vida orientan a una IDP celular y combinada grave, en cambio en las IDP predominantemente humorales las infecciones comienzan habitualmente despus de los 5-6 meses, momento en que las inmunoglobulinas maternas dejan de estar presentes. La inmunodeficiencia comn variable se puede presentar a cualquier edad y en el caso del dficit de IgA, el diagnstico no se puede confirmar hasta que el paciente haya cumplido 4 aos. De todos modos, hay que tener presente que se trata de tan solo datos orientativos, ya que cada vez

ms se describen formas hipomrficas de ciertas IDP que se presentan de forma ms leve y tarda que las formas clsicas.

QU MICROORGANISMOS SE ASOCIAN A LOS DIFERENTES TIPOS DE IDP?

Aunque es frecuente que se solapen, la mayora de IDP se asocian a infecciones por microorganismos tpicos, hecho que debe tenerse presente en la orientacin diagnstica.

Podemos definir, aunque se pueden solapar ciertas infecciones tpicas de los diferentes tipos de IDP. As las infecciones respiratorias por microorganismos encapsulados son tpicas de las deficiencias predominantemente de

anticuerpos, las infecciones por microorganismos oportunistas de las inmunodeficiencias combinadas, las infecciones por microorganismos catalasa positivo de los defectos de la fagocitosis, las infecciones meningoccicas recurrentes de los defectos de los ltimos factores de la va del complemento o las infecciones por micobacterias de los defectos de la va del interfern. (Tabla II).

CMO SE DEBE ENFOCAR EL ESTUDIO DE LABORATORIO EN LAS IDP?

Un estudio inmunitario bsico que incluya un hemograma y la determinacin de inmunoglobulinas plasmticas permite descartar la mayora de inmunodeficiencias. Es muy importante conocer los valores de referencia de normalidad adecuados a cada edad. Es recomendable consultar con una unidad especializada antes de realizar estudios ms complejos.

Hay que tener presente que la gran mayora de las IDP se diagnostican con una correcta anamnesis y exploracin fsica, un hemograma y una determinacin de inmunoglobulinas (Ig) plasmticas, son pruebas disponibles en la mayora de los laboratorios. As, en caso de sospecha de una IDP, el estudio inicial debe incluir: Hemograma, con recuento diferencial de clulas sanguneas, donde

podemos reconocer linfopenia o neutropenia. Recuento de Ig sricas (IgG, IgM e IgA): para evaluar principalmente

hipogammaglobulinemia. Tambin debemos considerar situaciones especiales de diagnstico diferencial o sospecha dirigida donde la IgE puede ser muy til. Anticuerpos funcionales: contra antgenos proteicos, tales como ttanos,

o polisacridos como el neumococo. stos podran estar ausentes an cuando previamente tengamos niveles totales de Ig en rango normal. Inmunofenotipo linfocitario: CD3+ (linfocitos T), CD3+CD4+,

CD3+CD8+, ndice CD4/CD8, CD19 (linfocitos B) y CD56+ (NK).

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Ante una leucocitosis con Ig normales o altas, y presencia de abscesos,

realizar un test de la capacidad oxidativa de los granulocitos mediante citometra de flujo y valorar el dficit de adhesin leucocitaria (aunque es una entidad extremadamente infrecuente). Estudio del complemento con CH50 y AP50.

Es importante evaluar los resultados de acuerdo a los valores de referencia para cada edad, ya que existen diferencias significativas que si no tenemos en cuenta pueden hacer pasar por alto la sospecha diagnstica de una IDP. Por ejemplo, el nmero de linfocitos totales en un nio de un mes, es en promedio 3500 y por lo tanto, valores inferiores nos deben poner en alerta. Las tablas III y IV muestran unos valores referentes de Ig plasmticas e inmunofenotipo linfocitario respectivamente, aunque se recomienda que cada centro tenga valores de acuerdo a su poblacin. Siempre es importante la orientacin, dependiendo de la sospecha diagnstica, ya que evitaremos realizar estudios innecesarios que generen una prdida de tiempo y de recursos. Sin embargo, cuando el diagnstico es incierto y la sospecha es elevada, son necesarias pruebas adicionales, tales como estudios genticos o de inmunofenotipo y que pueden ser solicitados en conjunto con el inmunlogo peditrico.

QU TRATAMIENTOS EXISTEN ACTUALMENTE PARA LAS IDP? El uso sustitutivo de inmunoglobulinas es la base del tratamiento de todas las IDP que asocian un defecto de produccin de anticuerpos.

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Debe valorarse de forma individualizada la utilizacin de profilaxis antimicrobiana y la administracin de vacunas. El trasplante de precursores hematopoyticos y la terapia gnica son las nicas opciones potencialmente curativas en muchas IDPs.

El avance del conocimiento respecto a la etiologa, aspectos clnicos y teraputicos, ha mejorado profundamente el pronstico de los pacientes afectos de IDP en los ltimos aos. Terapia de sustitucin con inmunoglobulinas: Las Igs sustitutivas son preparaciones de plasma extradas de un pool de miles de donantes. Contienen anticuerpos neutralizantes contra numerosos

patgenos virales y bacterianos (IgG). Son sometidas a procesos de esterilizacin con lo que se consigue eliminar otras protenas y virus vivos tales como VHB, VIH, VHC. Es el tratamiento de eleccin en pacientes con alteraciones significativas en la inmunidad humoral, como son la

inmunodeficiencia comn variable (IDCV), la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (ALX), y los defectos de produccin de anticuerpos. Se pueden administrar por va endovenosa o subcutnea y reducen la incidencia y la gravedad de las infecciones, disminuyendo por tanto la morbilidad y mortalidad de estos pacientes. Para ello es necesario mantener las concentraciones valle de IgG en suero por encima de 600-800 mg/dl, antes de una nueva administracin, aunque se deber individualizar en cada paciente Tratamiento antimicrobiano:

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La terapia antimicrobiana debe ser instituida precozmente en pacientes con manifestaciones de infeccin. Es imprescindible obtener cultivos adecuados por la posibilidad de patgenos oportunistas que son frecuentes en pacientes con IDP. Los antibiticos profilcticos, no recomendados de forma rutinaria, son indicados algunas veces para proteger al paciente de patgenos a los cuales puede ser susceptible. Un ejemplo de esto es el tratamiento con trimetoprimsulfametoxazol en pacientes con sndrome de Hiper IgM y en aquellos con defectos de clulas T posterior al transplante de precursores hematopoyticos para proteccin de la neumona por Pneumocystis jiroveci La profilaxis antimicrobiana primaria es esencial en los defectos fagocticos y debe ser considerada para defectos del complemento y en el sndrome de hiper Ig E. En ciertas infecciones bacterianas, fngicas o vricas ser necesario establecer una profilaxis antimicrobiana prolongada, que individualizar. Trasplante de precursores hematopoyticos: Es, junto a la terapia gnica, la nica opcin curativa para muchas IDP. Es el tratamiento de eleccin para algunas inmunodeficiencias como la ser necesario

inmunodeficiencia combinada grave (IDCG), el sndrome de Wiskott-Aldrich entre otras. En pacientes con IDCG que reciben un trasplante de donante HLA idntico los ndices de supervivencia alcanzan el 90%. El diagnstico precoz y la bsqueda de donantes ptimos, junto con el acondicionamiento, en los casos que corresponda, consigue resultados ms favorables. Terapia gnica:

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Aunque se han tratado de forma exitosa varias IDP, el resultado de esta terapia es desigual y, desafortunadamente, varios pacientes han desarrollado un sndrome mielodisplsico asociado a la activacin de protooncogenes por parte del vector. Otras terapias: La sustitucin enzimtica ha sido utilizado en la deficiencia de ADA, siendo la primera deficiencia enzimtica humana tratada con terapia sustitutiva. Por otro lado, el interfern gamma (IFN ) se ha utilizado como tratamiento en enfermedad granulomatosa crnica (EGC) y las inmunizaciones frente a microorganismos encapsulados se recomienda en ciertas deficiencias del complemento. Se dispone de derivado de concentrado de plasma de inhibidor de la C1 esterasa recombinante para el tratamiento del angioedema hereditario.

CONCLUSIONES Este documento pretende servir de gua informativa bsica a los pediatras en cuanto al panorama actual de las IDP y despertar el inters en ellas. Teniendo siempre en consideracin que lo que conocemos es factible sospecharlo, a travs de una bsqueda exhaustiva de sntomas y signos clnicos y apoyados por las pruebas de laboratorio adecuadas, podremos llegar a diagnsticos concluyentes con el consiguiente beneficio para nuestros pacientes. La tarea del pediatra general es sospechar estas entidades y comenzar el trabajo diagnstico, ya que un tratamiento precoz y apropiado de ellas,

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redundar en una menor cantidad de secuelas, que habitualmente aparecen por diagnsticos tardos, y un mejor pronstico vital. Por ltimo, acentuar el nfasis en que este grupo de pacientes requiere un trabajo multidisciplinar, ya que la evolucin clnica que presentan las IDP, muchas veces compromete varios sistemas y por lo tanto el enfoque que cada especialista pueda aportar, podr contribuir a mejorar las expectativas y calidad de vida en estos nios.

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BIBLIOGRAFA 1. Arkwright PD, Abinun M. Recently identified factors predisposing children to infectious diseases. Curr Opin Infect Dis 2008;21(3):217-22. 2. Bonilla FA, Geha RS. 2. Update on primary immunodeficiency diseases. J Allergy Clin Immunol 2006;117:S435-41. 3. Casanova JL, Fieschi C, Zhang SY, Abel L. Revisiting human primary immunodeficiencies. J Intern Med 2008;264:115-27. 4. Comans-Bitter WM, de Groot R, van den Beemd R, et al. Immunophenotyping of blood lymphocytes in childhood. Reference values for lymphocyte subpopulations. J Pediatr 1997;130:388-93. 5. de Vries E, (ESID). CWPotESfI. Patient-centred screening for primary immunodeficiency: a multi-stage diagnostic protocol designed for nonimmunologists. Clin Exp Immunol 2006;145:204-14. 6. Espaol T, Marco T, Hernndez M. Diagnstico clnica y de las

inmunodeficiencias

primarias.

Inmunologia

alergologa.

Barcelona; 2000: 77-82. 7. Garcia JM, Espanol T, Gurbindo MD, Casas CC. Update on the treatment of primary immunodeficiencies. Allergol Immunopathol (Madr) 2007;35:184-92. 8. International Union of Immunological Societies Expert Committee on Primary Immunodeficiencies, Notarangelo LD, Fischer A, Geha RS et al. Primary immunodeficiencies: 2009 update. J Allergy Clin Immunol. 2009;124:1161-78.

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9. Morimoto Y, Routes JM. Immunodeficiency overview. Prim Care 2008;35:159-73. 10. Rezaei N, Aghamohammandi A, Notarangelo L. Primary

Immunodeficiency Diseases. 1 ed. Berlin: Springer, 2008.

Figura 1.
Deficiencias predominantemente de anticuerpos Otras Inmunodeficiencias bien definidas Defectos de fagocitos Inmunodeficiencias combinadas de clulas T y B Desordenes genticos de regulacin inmune Deficiencia de complemento Desrdenes autoinflamatorios

2,5% 2,7% 8,4%

0,4% 0,4%

11,2%

56,1% 18,3%
Defectos de inmunidad innata

Figura 1. Frecuencias relativas de los diferentes grupos de IDP (datos extrados de los registros de ESID, LAGID, Australia y Nueva Zelanda e Irn). Adaptado de Rezaei N, Aghamohammandi A, Notarangelo L. Primary Immunodeficiency Diseases. 1 ed. Berlin: Springer, 2008.

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Tabla I. Datos clnicos que pueden orientar hacia una IDP especfica
Hallazgo Eccema, petequias Telangiectasias (conjuntiva, pabelln auricular) Fenotipo peculiar (implantacin baja pabellones auriculares, vula bfida) y cardiopata congnita Gingivitis, enfermedad periodontal Eccema desde el nacimiento (palmas, plantas) Albinismo, nistagmus, fotofobia Abscesos cutneos, retraso cada de denticin primaria IDP Sndrome de Wiskott-Aldrich Ataxia-Telangiectasia Sndrome de DiGeorge Alteraciones de la fagocitosis Sndrome de Omenn Sndrome Chediak-Higashi Sndrome Hiper IgE

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Tabla II. Microorganismos especficos asociados a los diferentes tipos de IDP

Deficiencia Organismo Virus Bacterias Inmunidad innata VHS-1 (TLR3) S. pneumoniae y S. aureus (IRAK, MyD88) Anticuerpos Enterovirus S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus, P. aeruginosa, C. fetus, N. meningitidis, M. hominis, U. urealyticum. Micobacterias Todos, incluyendo BCG (NEMO IFN-IL-12) Hongos No No Cndida spp., Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Aspergillus spp. Protozoos No Giardia lamblia Cndida spp., Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jiroveci. Toxoplasma gondii No No Aspergillus spp., Cndida spp, P. jiroveci. No Todos, incluyendo BCG Todos, incluyendo BCG No Todos, incluyendo BCG Celular Herpes virus S. typhi Combinada Todos Los mismos que para la deficiencia de anticuerpos como celular: L. monocitgenes, flora entrica Complemento No Los mismos que para la deficiencia de anticuerpos; tambin N. meningitidis (defecto de la va terminal). Fagocitosis No S. aureus, flora entrica, P. aeruginosa, S. typhi, Nocardia asteroides.

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Tabla III. Valores normales de las inmunoglobulinas segn la edad

IgG (mg/dl) RN (trmino) 3 meses 6 meses 1 ao 2-6 aos 7-12 aos Adultos 610-1540 170-560 200-670 330-1160 400-1100 600-1230 700-1600 IgA (mg/dl) 1-4 5-50 8-70 10-100 10-160 30-200 70-400 IgM (mg/dl) 6-30 30-100 30-100 40-170 50-180 50-200 40-230

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Tabla IV. Inmunofenotipo linfocitario: valores normales segn la edad

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