SUPRARENALA

ANATOMIE, EMBRIOLOGIE I HISTOLOGIE

Anatomie
Glandele suprarenale sunt n numr de dou i sunt situate retroperitoneal, n contact cu polii renali superiori uneori cobornd pe marginea medial a acestora, pn la hilul renal. Forma este asemnat cu o virgul sau cu o piramid, la care i se descriu cap, corp i coad. Uneori capul prezint prelungiri laterale, care formeaz aripile glandei. Diviziune: Suprarenala (SR) este format din dou zone cu origine embriologic diferit: La exterior este corticosuprarenala (CSR), care are origine mezodermic. CSR ocup 80-90% din volumul glandei i secret hormonii glucocorticoizi, mineralocorticoizi i androgenii suprarenalieni La interior este medulosuprarenala (MSR), care are origine neuro-ectodermic. MSR ocup 10-20% din volumul glandei i secret catecolamine. Suprarenala (SR) e nconjurat la exterior de o capsul fibroas. Culoare: corticala e galben stralucitoare, medulara este roieviinie Consistena: corticala este destul de ferm, medulara este moale. Medulara se topete imediat dup moarte, de aceea mult timp s-a crezut c SR e format numai din cortical. Dimensiuni: ~5 cm lungime, 2-3 cm lime, ~1 cm grosime. Greutatea: 4 g/gland (8-10 g ambele); Raporturi: SR dreapt: anterior: peritoneul parietal, VCI, uneori primul unghi duodenal i parenchimul hepatic; posterior: diafragmul; medial: plexul solar, artera diafragmatic superioar i VCI; lateral: polul superior i marginea mediala a rinichiului drept SR stng: anterior: peritoneul parietal, stomacul, coada pancreasului i vasele splenice; posterior: diafragmul; medial: pancreasul; lateral: polul superior i marginea mediala a rinichiului stng. Vasculariaia: Dei CSR i MSR nu au origine embriologic comun vascularizaia este unic. Vascularizaia arterial este foarte bogat, dar nu ptrunde prin hil. Exist 12-15 arteriole de fiecare parte. Arterele suprarenaliane superioare (2-3 la numr) ramuri din a. frenic superioar, artera suprarenalian mijlocie ramur din aort, arterele suprarenaliane inferioare (2-3 la numr) ramuri din artera renal Vascularizaia venoas: venele suprarenaliane conflueaz ntro ven central care prsete SR prin hil. Vena suprarenalian dreapt VCI, vena suprarenalian stang vena renal stng secret hormonii mineralocorticoizi (aldosteron). Secreia acestei zone este reglat prin sistemul reninangiotenisn-aldosteron (SRAA) b. Zona fasciculat este zona central, cea mai bine reprezentatat (70%) este constituit din cordoane celulare cu dispoziie radial secret predominant glucocorticoizii (cortizol) dar secret i androgeni. secreia este reglat de ACTH. c. Zona reticulat subire (15%), zona cea mai intern a CSR e format din cordoane de celule care se anastomozaz n reea secret predominant androgeni (DHEA/DHEAS i androstendion) dar produce i mici cantiti de glucocorticoizi. Zona fasciculat i cea reticulat funcineaz ca o unitate fiind sub controlul ACTHului.

3.

Medulosuprarenala La om medulo-suprarenala (MSR) se afl n centrul suprarenalei, fiind nconjurat de corticosuprarenala. La alte specii (ex. peti) acestea sunt organe separate. MSR reprezint 10-20% din greutatea suprarenalei, are culoare roie-viinie i nu exist o demarcaie clar ntre MSR i CSR. Microscopic, MSR e format din celule cromafine (feocromocite). Celule cromafine se gsesc n MSR i n ganglionii nervoi simpatici. Aceste celule conin un numr mare de granule, n care stocheaz hormonii secretai de medulosuprarenal: catecolaminele (adrenalin noradrenalin, dopamin).

Histologie
1. 2. Capsula la exterior Corticosuprarenala e format din 3 zone a. Zona glomerular e zona extern, ngust (15%), situat periferic sub capsul e format din celulele mici dispuse n grmezi sferice (semnnd cu glomerulii renali), cu nuclei mici 1

FIZIOLOGIE
Coticosuprarenala secret 3 tipuri de hormoni: 1. Glucocorticoizii (cortizol, cortizon) 2. Mineralocorticoizi (aldosteron, DOC) 3. Androgeni suprarenalieni (DHEA/DHEA-S, androstendion)

Hormonii glucocoticoizi - cortizolul

SINTEZA Cortizolul este secretat n zonele fasciculat i reticulat ale CSR, acestea fiind singurele care au echipamentul enzimatic necesar sintezei. Secreia are un ritm circadian cu maxim la trezire ntre orele 79 dimineaa i un minim n jurul orei 22. Ritmul secreiei este determinat de ritmul secretor al ACTH-ului, care la rndul sau este dependent de ritmul secreiei hipotalamice de CRH, care depinde de ritmul somn-veghe. TRANSPORTUL Cortizolul circul legat de proteine plasmatice: n principal legat de transcortin (CBG) i albumin. Principalul rol al acestei legturi este acela de a evita pierderea urinar (numai cortizolul liber fiind filtrat la nivelul glomerulilor renali). METABOLISMUL Metabolizarea se face predominant hepatic iar eliminarea e predominant renal sub form de 17 hidroxi-corticosteroizi (17OHCS). O mic parte se elimin sub form liber (cortizolul liber urinar 0,5%). REGLAREA Reglarea secreiei de cortizol e realizat de ctre ACTH, care stimuleaz secreia i hiperplazia CSR. Cortizolul plasmatic are aciune frenatoare (feedback negativ) asupra secreiei hipotalamice de CRH i hipofizare de ACTH.

Metabolismul lipidic Are aciune lipolitic, care pare s fie mediat de catecolamine. Prin lipoliz se elibereaz acizi grai i glicerol (acesta fiind utilizat ca substrat pentru neoglucogenez). Metabolismul proteic nhib ncorporarea aminoacizilor n proteine (efect antianabolic) crescnd amino-acizii plasmatici, care constituie un substrat important pentru neoglucogenez. Metabolismul hidric Impiedic intratarea apei n sectorul intracelular, meninnd volumul lichidian extracelular. Metabolismul osos i creterea n exces cortizolul inhib dezvoltarea cartilajelor de cretere, perturb sinteza matricei proteice a osului i diminueaz mineralizarea, prin inhibarea absorbiei intestinale de calciu i creterea eliminrii sale urinare. Aciunea asupra SNC Cortizolul are efect tonic asupra SNC, fiind considerat un hormon al strii de veghe. n exces determin euforie, excitaie pn la sindroame psihiatrice acute. n deficitul de cortizol apare astenia i apatia. Sistemul digestiv Cortizolul crete aciditatea gastric, sinteza de pepsin i dimineaz mucusul gastric Sistemul cardio-vascular Menine volumul plasmatic prin retenia de sodiu i ap. Crete sensibilitatea musculaturii netede vasculare la catecolamine. Crete inotropismul cardiac. Aciunea antiinflamatorie este un efect dependent de doz Aciunea imunologic apare la doza farmacologice mari. Scade nivelul de anticorpi circulani, prin inhibarea esutului limfoid n special la nivelul timusului

Hormonii androgeni suprarenalieni

SINTEZA Sinteza hormonilor androgeni suprarenalieni se face la nivelul zonei reticulate i fasciculate a CSR. Androgenii suprarenalieni sunt: DHEA (dehidro-epiandrosteronul), DHEA-S (dehidro-epiandrosteronul sulfat), androstendionul. Normal CSR secret cantiti nesemnificative de testosteron TRANSPORTUL plasmatic se face legat de proteinele plasmatice, n principla de SHBG i albumin. Proporia de androgeni liberi e foarte mic. METABOLISMUL e rapid (t scurt 20-30 min excepie DHEA-S care are un t de 7 ore). Metabolizarea se face n principal hepatic rezultnd 17 ceto-steroizi (17-CS), care vor fi eliminai renal n urin. Principalii metabolii sunt androsterona i etiocolanolona. REGLAREA se afl sub aciunea ACTH, care stimuleaz secreia de androgeni, n schimb nivelul de androgeni nu are rol frenator asupra secreiei de ACTH. EFECTELE BIOLOGICE nu sunt foarte bine cunoscute. Principalul rol pare a fi de substrat pentru alte sinteze hormonale n principal testosteron Prepubertar secreia de androgeni suprarenalieni (adrenarha) apare cu ~1 an nainte de iniierea secreei de hormoni sexoizi gonadali i are rol n dezvoltarea pilozitii axilo-pubiene.

EFECTELE BIOLOGICE Metabolismul glucidic cortizolul e un hormon hiperglicemiant Crete producia hepatic de glucoz prin diminuarea glicogenogenezei i mai ales prin stimularea neoglucogenezei prin creterea substratului (aminoacizi i glicerol) i activarea enzimelor gluconeogenezei i creterea secreiei de glucagon. Inhib captarea glucozei de ctre celulele adipoase i musculare prin reducerea numrului de receptori pentru insulin i prin diminuarea sistemului transportor transmembranar al glucozei. Prin aceste aciuni determin insulinorezisten.

Hormonii mineralocorticoizi - aldosteronul

Mineralocorticoizi sunt: aldosteronul, DOC (11deoxicorticosterona), 18 OH-DOC. Aldosteronul este cel mai potent mineralocorticoid.

SINTEZA Sinteza aldosteronului se face exclusiv n zona glomerular, pe cnd DOC i 18OH-DOC poate fi sintetizat i n zona fasciculat i zona reticulat, aceast cale de sinteza a mineralocorticoizilor devenind important n unele tulburri de sintez ale aldosteronului precum i n defectele enzimatice din hiperplazia congenitala de suprarenal. Sinteza de aldosteron este de 50-250 g/zi, are un ritm nictemeral paralel cu al ACTH-ului, cu maximul intre orele 0-8 i minimul ntre 1618. TRANSPORTUL 1 Aldosteronul se leag slab de CBG (transcortina) spre deosebire de steroizii produi la nivelul fasciculatei i circul n cea mai mare parte legat de albumin. Aldosteronul liber e de ~ 40% . METABOLISMUL Timpul de njumtire plasmatic e scurt, 15-20 minute, fiind rapid inactivat (metabolizat) la nivel hepatic, prin formarea tetrahidoraldosteronul (THA), care e principalul sau metabolit. Un alt metabolit este aldosteron 18-glucuronid, i este format la nivel renal i reprezint aproximativ 5-10% din aldosteronul secretat urinar. Eliminarea metaboliilor se face pe cale renal i doar o mic cantitate de aldosteron liber apare la nivel urinar. ACIUNILE ALDOSTERONULUI Aciunile aldosteronului se realizeaz prin intermediul SR1 (steroid receptor type 1). Aldosteronul i mineralocorticoizii n general au 2 roluri principale: 1) reglarea volumului extracelular + + 2) meninerea n limite normale ale Na i K n lichidul extracelular Sediul principal al aciunii aldosteronului este la nivelul rinichiului ( t.c.d. i tubii colectori), acionnd asupra canalelor de Na i asupra pompei Na/K-ATP dependent din membrana bazolateral EFECTELE ALDOSTERONULUI: Menine echilibrul hidro-electrolitic al extracelular: reabsorbia de NaCl vol. extracelular + secreia de K + secreia de H 2+ eliminrile urinare de Mg compartimentului

scderii perfuziei renale, care stimuleaz baro-receptorii sistemul celular juxtaglomerular: hTA sistemic (oc hemoragic/dehidratare/ICC), hTA renal (stenoza arterei renale), hTA relativ (postural/ortostatic) + scderea Na , care stimuleaza chemo-receptorii maculei densa stimularea sistemului nervos simpatic, prin nervii renali 2. Creterea concentraia de K plasmatic este un mecanism de reglare a sintezei de aldosteron, independent de SRAA. Potasiul stimuleaz direct zona glomerular, aldosteronul fiind unul dintre principalii reglatori ai homeostaziei K-ului 3. ACTH -ul nu are un efect susinut asupra secreiei de aldosteron, de aceea se consider a fi un regulator minor.

CONSECINELE EXCESULUI DE ALDOSTERON 1) HTA 2) hipersodemie (Na) 3) hipopotasemie (K) + 4) alcaloza metabolic (H ) 2+ 5) hipomagnezemie (Mg ) 6) efect inotrop pozitiv pe miocard HVS i remodelarea VS 2 7) ARP REGLAREA SINTEZEI DE ALDOSTERON Sistemul renin-angiotensin-aldosteron (SRAA) Angiotensina II e principalul stimulator al secreiei de aldosteron. Sinteza angiotensinei II pornete de la angiotensinogen, care este sintetizat la nivel hepatic, acesta e transformat n angiotensin I, reacie catalizat de renin (sintetizata la nivel renal) i mai apoi angiotensina I este transformat n angiotenzin II, reacie catalizat de enzima de conversie (sintetizat la nivel pulmonar). Stimularea secreei de renin e pasul iniial al sistemului RAA i aceasta se produce ca rezultat al: 1.

1 2

CBG = corticosteroid binding globulin/transcortina ARP = activitatea reninei plasmatice

EXPLORAREA PARACLINIC A CSR

EVALUAREA SECREIEI DE GLUCOCORTICOIZI
A. DOZRI HORMONALE STATICE 1. Cortizolul
CORTIZOLUL PLASMATIC Msurtoarea cortizolemiei are o valoare limitat (sczut) n evaluarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenalien (axa HPA), datorit patternului episodic al secreiei cortizolului i al creterii acestuia n timpul stressului (inclusiv cel din momentul recoltrii). Cortizolemia este o msurtoare punctual, ce poate fi folosit ca screening (totui trebuie avut n vedere limitrile sale importante), de obicei fiind folosit pentru ciclul de cortizol sau n conjuncie cu teste dinamice asupra axei HPA. Cortizolemie msoar cortizolul total (liber+legat) din plasm. Indicaii: evaluarea axei HPA Interpretare valorile crescute ridic problema unui hipercorticism trebuie confirmat printr-un test de mic inhibiie la dexametazon valorile sczute ridic problema unui hipocorticism trebuie confirmat printr-un test de stimulare la Synacthen Datorit valorii limitate a cortizolemiei suspiciunea ridicat trebuie confirmat printr-un test dinamic.
Valorile normale: Cortizolemia 8AM = 70-220 ng/ml Cortizolemia 18 = 50-165 ng/ml

2. 17-hidroxi-corticosteroizii (17OH-CS)
Principiul testului. Metabolizarea cortizolului se face predominent hepatic iar eliminarea sa se face predominat pe cale renal sub form de 17 OH-CS. Metoda. Dozarea metaboliilor urinari ai glucocorticoizilor se face din urina pe 24 de ore, oferind o informaie asupra secreie de glucocorticoizi de pe parcursul unei zile. Determinarea metaboliilor urinari a fost folosit nainte ca determinarea plasmatic i urinar a cortizolului s fie posibil. E puin folosit n prezent. Interpretare hipercorticism (sdr. Cushing, pseudo-Cushing) hipocorticism (ICSR primar i secundar)
Valorile normale: femei: 3-5mg/24 ore; brbai: 5-7mg/24ore Not: Ca la orice recolatare a urinii pe 24 de ore, pacientul trebuie s fie instruit s goleasc vezica n dimineaa n care se ncepe recoltarea (de obicei ora 7), urmtoarele miciuni timp de 24 de ore fiind recoltate ntr-un recipient curat; se recolteaz inclusiv urina din dimineaa celei de a 2-a zile (urina strns in cursul nopii), pentru a realiza astfel un ciclu complet de 24 de ore. Se va msura precis volumul urinii, care se noteaz i din aceasta un eantion se trimite spre laborator pentru efectuarea dozrii.

3. ACTH-ul
Principiul testului. Reglarea secreiei de cortizol este realizat de ctre ACTH (hormonul corticotrop), care este secreta de adenohipofiz, care stimuleaz secreia i hiperplazia celulelor CSR. Secreia de ACTH are un ritm nictemeral cu un maxim n jurul orei 5-6 i un minim n jurul orei 18 ce imprim ritmul nictemeral al secreiei de cortizol. Metod. ACTH-ul se recolteaz din snge venos, dimineaa la trezire (pe vrful secreiei de ACTH i cortizol). ACTH-ul se recolteaz simultan cu cortizolemia, interpretarea celor dou n conjuncie permind efectuarea diagnosticului. Metoda este mai pretenioas deorece necesit nghearea imediat a probelor recoltate. Indicaii. Diagnosticul afeciunilor suprarenaliene. Principala utilitate a ACTH-ului plasmatic este de a diferenia formele hipofizare de cele periferice (suprarenaliene) ale disfunciilor suprarenaliene. Interpretare Normal ACTH-ul crete atunci cnd cortizolemia scade i scade atunci cnd nivelele de cortizol sunt crescute.
Valorile normale: ora 8 : 6-56 pg/ml

CICLUL DE CORTIZOL Secreia de cortizol are o ritmicitate nictemeral cu valori maxime la orele 7-9 dimineaa i minime spre ora 22. Aceast ritmicitate este impus de ritmicitatea secreiei hipotalamice de CRH. Metoda. Pentru efectuarea unui ciclul de cortizol se efectueaz cel puin o cortizolemie matinal (8AM) si una vesperal (ora 18-24) Interpretare Normal: valorile cortizolemie la ora 18 sunt din cele matinale Patologic: dispariia ciclului de cortizol (valorile vesperale sunt sensibil egale cu cele matinale) semnific pierderea controlului hipotalamic asupra secreiei de cortizol hipercorticism autonom. Singura form de hipercorticism n care ritmul de cortizol este pstrat este hipercorticismul reactiv din obezitate, alcoolism, depresie (sindrom pseudo-Cushing) . CORTIZOLUL LIBER URINAR Principiul testului. O mic parte din cortizol (0,5%) se elimin urinar, nemetabolizat, sub form de cortizol liber urinar. Fiind o msurtoare pe 24 de ore este mai sensibil dect cortizolul plasmatic, deorece reflect ntr-o manier global secreia de cortizol de pe parcursul unei zile. Interpretare hipercorticism (sdr. Cushing, pseudo-Cushing) 3 hipocorticism (ICSR primar i secundar)
Valorile normale: 95-375 g/24 ore

Cortizol Sdr. Cushing - ACTH independent (adenom SR, adenocarcinom SR, hiperplazie SR bilateral micro/macronodular) - ACTH dependent Boala Cushing (adenomul hipofizar secretant de ACTH) sdr. Cushing paraneoplazic (secreie ectopic de ACTH) ICSR (insuficient corticosuprarenalian) - Boala Addison - Hipopituitarism (ICSR secundar) - Hiperplazia adrenal congenital

ACTH

N/

N/

ICSR=insuficien corticosuprarenal

B. DOZARI HORMONALE DINAMICE B1. Testele de frenaj cu dexametazon

Principiul: Testele de frenaj se bazeaz pe faptul c administrarea unui glucocorticoid potent inhib prin feedback negativ secreia hipofizar de ACTH i consecutiv inhib ntreg axul corticotrop cu scderea corticosteroizilor plasmatici i urinari. Se utilizeaz 4 dexametazona (DXM), deoarece este glucocorticoidul care are cea mai puternic aciune frenatoare asupra ACTH-ului i nu se metabolizeaz urinar sub form de 17OH-CS i nu interfer cu dozarea plasmatic a cortizolului Indicaii. Testele de frenaj sunt indicate n explorarea pacienilor cu semne clinice sau biochimice de hipercorticism. Testele de frenaj ofer n plus indicii asupra formei etiopatogenetice a unui sdr. Cushing. (1) TESTELE DE MICA INHIBIIE LA DEXAMETAZON Indicaii. Se utilizeaz ca prim etap n confirmarea unei suspiciuni de sdr. Cushing indiferent de cauz. Utilitate. Permite diferenierea ntre un hipercorticism autonom (sindrom Cushing) de un hipercorticism reactiv (sindrom pseudoCushing).

Testul de mic inhibiie over-night cu 1mg DXM (testul Bricaire)

Metoda. Se administreaz 1 mg DXM p.o., la ora 23 i dimineaa urmtoare (8AM) se recolteaz cortizolul plasmatic. n mod normal cortizolemia (8AM) scade sub <18ng/ml (50nmol/L) ceea ce demonstreaz pstrarea mecanismelor normale de feedback negativ, deci integritatea axului corticotrop. Testul fiind uor de efectuat este cel mai adesea utilizat ca metod screening n ambulatoriu.

(2) TESTELE DE MARE INHIBIIE LA DEXAMETAZON Indicaii: Se efectueaz atunci cnd testul de mic inhibiie 2x2 este negativ (=sdr. Cushing) Utilitate. Permite diagnosticul diferenial ntre boala Cushing (adenomul hipofizar secretant de ACTH) i celelalte forme de sindrom Cushing. n contextul n care s-a dozat ACTH-ul, prin care se poate face diferenierea ntre o form de sindrom Cushing ACTH dependent de una ACTH independent, indicaia marii inhibiii se restrnge la diagnosticul diferenial al formelor ACTH-dependente (boal Cushing vs sdr. Cushing paraneoplazic) Principiul. Acest test se bazeaz pe faptul c la pacieni cu boal Cushing, axa corticotrop este supresibil la administrarea unor doze suprafiziologice de glucocorticoizi, deoarece celulele hipofizare din structura adenomului hipofizar corticotrop, pstreaz receptori pentru glucocorticoizi, dar mecanismul de feedback negativ apare doar la doze mai mari ale glucocorticoizilor. n sdr. Cushing paraneoplazic (prin secreia ectopic de ACTH) celulele tumorale maligne, care secrete ACTH nu au receptori pentru glucocorticoizi i nu rspund prin feedback negativ. Tumorile suprarenaliene secretante de cortizol (adenomul de CSR, adenonocarcinomul, displazia micro/macronodular) au secreie complet autonom iar administrarea DXM chiar n doze mari nu realizeaz frenaj deorece acest tip de secreie e independent de ACTH.

Testul de mare inhibiie over-night cu 8mg DXM

Metoda: Se obine o cortizolemie (bazal) matinal (ora 8AM) iar la ora 23-24 se administreaz 8mg DXM p.o. cu msurarea cortizolemiei matinale din diminea urmtoare. La pacienii cu boal Cushing cortizolemia scade cu peste 50% fa de valoarea bazal. Pacienii cu tumori adrenale sau sindrom ACTH ectopic nu rspund la inhibiie.

Testul de mic inhibiie standard 2x2 (testul Liddle 2x2)

Metoda. Se administreaz 2 zile consecutiv cte 2mg/zi de DXM (4x1 tb/zi 2 zile = 1tb DXM p.o tot la 6 ore timp de 2 zile) i se recolteaz n a 3-a zi fie cortizolemia de ora 8, fie urina pe 24 de ore, din care se dozeaz 17-OHCS i 17CS. Normal cortizolemia (8AM) scade sub <18ng/ml (50nmol/L) i metaboliii urinari scad cu peste 50% fa de valoarea iniial. Interpretare. Ambele teste de mic inhibiie au aceiai semnificaie. Normal cortizolemia scade < 18ng/ml la testul Bricaire, respectiv metaboliii urinari scad sub <50% din valoarea iniial, la testul 2x2 indicnd integritatea axului corticotrop. n acest caz o hipercortizolemie documentat se datoreaz de obicei unei hipertonii a axului corticotrop sdr. pseudo-Cushing (ex. hipercorticismul reactiv din obezitate, alcoolism, depresie sever, cnd apare o hipersecreie hipotalamic de CRH datorit unei hipertonii funcionale). Dac cortizolul plasmatic sau metaboliii urinari nu scad (sau nu scad corespunzator), acest lucru indica o hipersecreie autonom de glucocorticoizi = sdr. Cushing i se impune dozarea ACTH-ului. Dac ACTH-ul e sczut ne indic o form de sindrom Cushing ACTHindependent (adenom de CSR, adenocarcinom de CSR, hiperplazie macro/micronodular bilateral de CSR), iar dac e crescut ne indic un sindrom Cushing ACTH-dependent (boal Cushing sau secreie ectopic/paraneoplazic de ACTH), iar n acest caz se face testul de mare inhibiie la DXM pentru lmurirea formei etiopatogenetice.

Testul de mare inhibiie standard 2x8 (pe metaboliii urinari testul Liddle 2x8)
Metoda: Se efectueaz prin administrarea timp de 2 zile a 8 mg de DXM (4x4tb/zi-2zile). Se recolteaz urina pe 24/ore nainte de test i n a treia zi cu msurarea 17OHCS i 17CS. Pacienii cu boal Cushing au o scdere a metaboliilor urinari <50% fa de valorile bazale. Pacienii cu tumori adrenale sau sindrom ACTH ectopic care nu rspund la inhibiie. Interpretare Dac cortizolemia, repectiv metaboliii urinari scad corespunzator boal Cushing (adenom hipofizar secretant de ACTH) Dac cortizolemia, repectiv metaboliii urinari nu scad sau nu scad corespunzator tumor suprarenalian sau sdr. Cushing paraneoplazic. Diferenierea ulterior ntre cele 2 forme se face pe baza ACTH-ului. n sdr. Cushing paraneopazic ACTH-ul e crescut iar n tumorile adrenale ACTH-ul e sczut

B2. Testele de stimulare

Principiul: Testele de stimulare au ca scop testarea rspunsului secretor al CSR, explornd rezerva suprarenalian. Se fac n principal n caz de suspiciune de ICSR. (1) TESTUL LA SYNACTHEN (ACTH1-24) Principiul testului: ACTH-ul este stimulul fiziologic al secreiei CSR de glucocorticoizi i androgeni suprarenalinei. Testul evalueaz integritatea funcional a glandelor SR i rezerva funcional a CSR. Metod. Pregtire: Testul poate fi efectuat n orice moment al zilei nu este necesar ca pacientul s fie nemncat. Testul e util doar dac pacientul nu a primit steroizi. 5

Dexametzona - cpr. de 0,5mg

 Testul scurt la Synacthen: se administreaz intravenos sau intramuscular 250g ACTH1-24 sintetic (Synacthen) i se msoar cortizolul la 0, 30, 60. Normal cortizolului plasmatic cretere peste > 180 pg/ml (180-200 pg/ml) la 60. Testul prelungit la Synacthen - se administreaz 1mg ACTH1-24 depot intramuscular (Synacthen Depot) i se msoar fie cortizolemia la 4 ore normal crete >360 ng/ml fie metaboliii urinari 17 OH-CS i 17-CS din urmtoarele de 24 ore normal minim dublarea valorilor metaboliilor urinari Indicaii 1. Test screening pentru ICSR (se msoar cortizolemia) 2. Test screening pentru CAH (sdr. adreno-genital, se msoar cortizolemia i 17-OH-progesteronul) Interpretare Normal: cortizolemia, respectiv metaboliii urinari ai glucorticoizilor cresc (peste valorile menionate mai sus) ceea ce exclude o ICSR. Patologic: Pacienii cu ICSR primar nu prezint creterea valorilor cortizolemiei sau prezint o cretere insuficient, ceea ce semnific distrucia parenchimului suprarenalian ntr-un procent de peste 80% .
Nota: Trebuie menionat c testul nu poate face diferena ntre formele primare i cele centrale de ICSR, deorece n formele centrale datorit lipsei de stimulare prin ACTH se produce o atrofie a SR. n acest caz se poate obine un rspuns pozitiv dac stimularea (cu Synacthen) este repetat de 3-4 ori. n ICSR central atrofia SR apare dup o perioad de aprox. 3 luni. n aceast perioad pacienii pot s rspund normal la stimularea cu ACTH. Testul are valoare sczut atunci cnd este efectuat imediat dup intervenii chirurgicale n zona hipotalamo-hipofizar sau n cazul ICSR acut (ex. sdr. Sheehan) Un hipocortizolism, care rspunde la stimularea cu Synacthen sugereaz o ICSR central (fie prin deficit hipofizar de ACTH fie prin insuficien hipotalamic de CRH) i necesit efectuarea unui test de stimulare cu insulin.

Indicaii - La pacieni cu suspiciune de insuficien hipofizar corticotrop n contextul unor afeciuni hipotalamo-hipofizare (ex. adenom hipofizar) - la pacienii la care exist riscul unei ICSR centrale recent instalate (intervenii chirurgicale n zona hipotalamo-hipofizar, radioterapie hipofizar, traumatism cranian, apoplexie hipofizar etc.) pot fi testai n orice moment, spre deosebire de evaluarea ACTH-ului sau testului la Synacthen, care nu sunt utile n ICSR centrale recent instalate - dac se dorete confirmarea unui deficit simultan de GH Contraindicaii: Testul e destul de rar utilizat datorit numeroaselor contraindicaii. 1. vrstnici > 60 ani 2. boala ischemic (trebuie fcut ntodeauna nainte un ECG), 3. boli convulsivante (epilepsie) 4. hipopituitarism sever (cortizol8AM < 60 ng/ml) 5. n cazul suspiciunii hipocorticismului patent La pacienii la care se suspicioneaz ICSR este obligatorii efectuarea n prealabil a unui test de stimulare la Synacthen pentru a evalua rezerva adrenal, i numai dac acesta e pozitiv (atestnd existena unei rezerve CSR acceptabile) se poate face ITT, deorece n condiiile unei ICSR exist riscul unei hipoglicemii severe i prelungite la insulin. Interpretare Normal: dac se obtine o hipoglicemie de sub 40mg/dl - cortizolul plasmatic trebuie s creasc peste 180-200 ng/ml - GH-ul crete peste > 10 ng/ml. n hipopituitarism cortizolul nu crete peste 180ng/ml. Pacienii cu valori border-line ntre 130-170ng/ml au ICSR parial i necesit de obicei substituie numai in perioadele de stress. GH-ul nu crete peste 10ng/ml.

(2) TESTUL HIPOGLICEMIEI PROVOCATE CU INSULIN (TESTUL DE TOLERNA LA INSULIN ) Principiul testului. Neuroglicopenia asociat hipoglicemiei severe (<40mg/dl) induce stimularea axei hipotalamo-hipofizare evideniind n principal capacitatea hipofizei de secreie a ACTH i STH ca rspuns la stress. Pregtire: testarea se face a-jeune. ECG-ul trebuie sa fie normal. Se face n condiii de spitalizare cu pacientul n poziie culcat. Pacientului trebuie s fie avertizat asupra reacilor adverse din timpul procedurii. Se monteaz o linie i.v. (perfuzie cu ser fiziologic). Se pregtete o sering cu 30-50 ml cu glucoz 50% sau soluie perfuzabil de glucoz 20% pentru cazurile de hipoglicemii severe. Procedura Se administreaza insulin rapid (Actrapid) n doz suficient pentru obinerea unei hipoglicemii sub 40 mg/dl care este esenial. Doza de insulin e de: 0,1 UI/kg la subiecii sntoi, 0,15 UI/kg la cei care au insulino-rezisten: obezi, diabet zaharat, la cei cu sdr. Cushing sau acromegalie i 0,05 UI/kg la pacieni suspeci de hipopituitarism (care au risc crescut de a dezvolta hipoglicemii severe). Se msoar glicemia, GH-ul i/sau cortizolul la 0, 15, 30, 45, 60, 90 i 120. Pentru un rezultat satisfctor trebuie obinut o hipoglicemie sub 40mg/dl, care apare la 20-35 minute dup administrarea de insulin.Dac la 45 de min. nu se obine hipoglicemie <40 mg/dl se administreaz nc din doza de insulina calculat i se recolteaz din nou la 30 i 60. Proba se termin prin administrarea unei mese cu cabohidrai cu absorbie rapid sau glucoza p.o. Dac apar semne de hipoglicemie sever (ex: anxietate extrem, tulburri de ritm cardiac, convulsii, com) se administreaz glucoza i.v 25-50ml glucoz 50% (0.4ml/kg) urmat de administrarea a 50-100mg hidrocortizon i.v. (sau 4mg DXM iv), dac pacientul e cu hipopituitarism, dup care se administreaza perfuzie cu soluie glucozat 5% - 100ml/or.

EVALUAREA SECREIEI DE ANDROGENII SUPRARENALIENI

1. Hormonii androgeni suprarenalieni (DHEA, DHEA-S, Androstendion)
Sinteza hormonilor androgeni suprarenalieni se face la nivelul zonei reticulate i fasciculate a CSR. Androgenii suprarenalieni sunt: DHEA (dehidro-epiandrosteronul), DHEA-S (dehidro-epiandrosteronul sulfat) i androstendionul. (vezi fiziologia). Cu excepia DHEA-S, aceti androgeni sunt secretai i la nivel gonadic (nu au origine exclusiv suprarenalian) Interpretare: - sunt crescui in sindroamele care evolueaz cu hiperandrogenie o hiperandrogenii suprarenaliene: sindrom Cushing, tumorile suprarenaliene virilizante, hiperplazia suprarenalian bilateral congenital (ex. deficitul de 21-hidroxilaz) o hiperandrogenii ovariene: sindromul ovarelor micropolichistice - sunt sczuti n ICSR, insuficiena gonadic
Valorile normale: DHEA= 1,3-9,8 ng/ml, 4- Androstendionul: 0,5-2,5 ng/ml

17 cetosteroizii (17-CS)
Metabolizarea androgenilor CSR se face rapid la nivel hepatic rezultnd 17 cetosteroizi care sunt eliminai prin urin. Metoda: Dozarea metaboliilor urinari ai androgenilor CSR se face din urina pe 24 de ore. Interpretare: la fel ca mai sus
Valorile normale: femei: 7-10mg/24 ore, brbai: 10-15mg/24ore

EVALUAREA SECREIEI DE MINERALOCORTICOIZII

1. Teste indirecte- ionograma seric i urinar
Datorit aciunii asupra electroliilor secreia de mineralocorticoizi poate fi apreciat indirect prin ionograma seric i urinar. Ionograma seric K Na /VN K Na Ionograma urinar K Na K Na

EXPLORAREA MORFOLOGIC
RADIOGRAFIA ABDOMINAL PE GOL Permite evidenierea unor calcificri bilaterale n aria SR sugestive pentru etiologia TBC a unei ICSR, dar pot aprea i unilateral ntr-o tumora malign. Deplasarea n jos a rinichiului n cazul dezvoltrii unor tumori voluminoase ale SR ECOGRAFIA ABDOMINAL Ecografia e folosit pe scar larg deoarece e accesibil i ieftin i e prima explorare morfologic la care se apeleaz. Abordul ecografic al SR este ns dificil datorit situaie profunde (care limiteaz abordul anterior) i prezena coastelor (care jeneaz abordul posterior i laterar). Suprarenalele normale nu se evideniaz ecografic. Suprarenala dreapt e mai accesibil dect cea stng. n minile unui ecografist experimentat ecografia evideniaz tumori cu diametrul de peste 1cm n dreapt i 2 cm n stnga. Ecografia identific 70-90% dintre tumorile suprarenaliene. Aspectul e de formaiune moderat hipoecogen, omogen nconjurat de o zon hiperecogen reprezentat de grsimea perirenal. n cazul tumorilor maligne ecografie e util n evidenierea semnelor de invazie vasculare i ecidenierea determinrilor secundare hepatice. TOMOGRAFIA COMPUTERIZAT (CT) Este examinarea de elecie pentru explorarea imagistica a suprarenalei, avnd cea mai mare rezoluie. Se efectueaz seciuni axiale la distan de 5mm. Pacientul trebuie s fie a-jeune i s fie capabil s menin o apnee repetat de 20 sec. La nevoie se face injectare de substan de contrast iodat. Prezena clipurilor metalice n abdomen poate jena explorarea. Informaiile oferite se refer la volumul, forma, conturul i raporturile cu structurile nvecinate fr a fi posibil caracterizarea tisular. Forma SR e asemuit cu un V rsturnat n dreapta i un Y rsturnat n stnga. Cel mai important aspect este conturul glandelor care trebuie s fie concav sau rectiliniu; orice convexitate a conturului este patologic. REZONANA MAGNETICA NUCLEAR (RMN) Este o explorare cu rezoluie mai mic dect CT-ul. E de preferat la femeia gravid i copii sau atunci cnd CT-ul a evideniat o formaiune tumoral care ridic suspiciunea de malignitate. SCINTIGRAFIA SUPRARENALIAN Scintigrafia cu 6-iodmetil-19 norcolesterol (marcat cu I123 sau 131) permite studiul fixrii radiotrasorului n CSR (colesterolul fiind materia prim pentru sinteza hormonilor suprarenalieni).. Scintigrafia cu metaiodobenzilguanidin (MIBG) marcat cu iod 123 131 radioactiv (I sau I ) permite studiul fixrii radiotrasorului n MSR. Benzilguanidina, un derivat de guanetidin, este un fals neurotransmitor (asemntor cu noradrenalina), care s-a evideniat c se acumuleaz selectiv n celulele care sintetizeaz i depoziteaz catecolamine. MIBG se fixeaz selectiv la nivelul medulosuprarenalei permind localizarea feocromocitoamelor. Metoda permite evidenierea feocromocitoamelor extrasuprarenaliene (paraganglioame) iar n cazul feocromocitoamelor maligne permite identificarea metastazelor PUNCIA GHIDAT ECOGRAFIC Puncia ghidat ecografic e riscant avnd n vedere raporturile i situaia profund a glandelor suprarenale. Cel mai mare risc este se refer la puncionarea unui eventual feocromocitom i declanarea unei crize potenial fatale. Metoda e folosit doar excepional. 7

Excesul mineralocorticoid (ex. hiperaldosteronismul primar) deficitul mineralocorticoid (ex. ICSR)

Valori normale Ionograma seric Na=135-145 mEq/L K = 3,5-5,5 mEq/L Cl=93-105 mEq/L

Ionograma urinar Na=40-220 mEq/L sau 4-5gr/24 ore K=30-90 mEq/L sau 2-2,5 gr/24 ore Cl=110-250 mEq/L Raportul Nau/Ku ~2

2. Aldosteronul
Aldosteronul plasmatic (AP) VN: 5-20 ng/dl Minim 6 ore de repaus nainte de recoltare (dimineaa la trezire). E o dozare punctual i se recolteaz mpreun cu cu ARP pentru calcularea raportului AP/ARP (VN 10) Metaboliii urinari sunt cel mai frecvent utilizai - aldosteronul urinar VN: 7-10 g/24h e superior celui seric pentru c nu e influenat de ritmul circadian i ortostatism - tetrahidro-aldosteron VN: 40-60 g/24h - 18- glucuronid aldosteron VN: 5-20 g/24h Interpretare (i pt. aldosterone i pt. metabolite) n hiperaldosteronismul primar i secundar n ICSR

ARP (activitatea reninei plasmatice)

ARP evalueaz activitatea SRAA. ARP estimeaz indirect secreia de renina prin msurarea angiotensinei I (AI) Interpretare n hiperaldosteronismul primar hiperaldosteronismul secundar (ex. tumori secretante de renin) i n ICSR

TESTE IMUNOLOGICE
ANTICORPII ANTI-SUPRARENALIENI Evidenierea lor e important in caz de ICSR indicnd etiologia autoimun. n cursul evoluiei bolii, dup civa ani anticorpii ncep s scad pe msur ce antigenul dispare fcnd dificil afirmarea etiologiei autoimune. Principalii anticorpi anti-suprarenalieni sunt anti17hidroxilaz, anti 21-hidroxilaz, anti-SCC.

HORMONII MEDULOSUPRARENALEI
HO

Fenilalanina

BIOSINTEZA CATECOLAMINELOR
HO nucleu catecol

OH

OH OH

OH OH

OH OH

OH OH

Tirozin Hidroxilaza
CH2 CH COOH CH2 CH NH2 DOPA

DOPA decarboxilaza
CH2 COOH CH2

Dopamin b-hidroxilaza
CH CH2

PNMT (feniletanolamine-N-metiltransferaza)
OH CH CH2 CH3 NH ADRENALINA (EPINEFRINA) OH

NH2 TIROZINA

NH2 DOPAMINA

(dihidroxifenilalanina)

NH2 NORADRENALINA (NOREPINEFRINA)

CATECOLAMINELE (CA)
BIOSINTEZA adrenalina (epinefrina) e sintetizat aproape exclusiv n MSR (n consecin n SR-ectomia bilateral adrenalina dispare din circulaie n timp ce NA e doar puin modificat) noradrenalina (norepinefrina) - provine n cea mai mare msur din terminaiile nervoase simpatice 90% dar se mai secret i n SNC i MSR. dopamina se secret n principal n creiere (rol de neurotransmitor), dar i n neuronii simpatici (noradrenergici), MSR MSR secret Adrenalin 80% Noradrenalin 20% Dopamin mici cantiti

3.

fie excretate renal ca atare, fie ulterior dezaminate n acid vanilmandelic (VMA) b) dezaminarea sub aciunea mono-amin-oxidazei (MAO), enzim mitocondrial care duce la formarea de VMA c) conjugarea cu sulfat, glucuronil Excreia renal este un proces de inactivare rapid, dar intereseaz doar un mic procent din catecolaminele circulante

Metabolismul Dopaminei

SECREIA DE CATECOLAMINE secreia din MSR e mediat prin eliberarea de acetilcolin din fibrele preganglionare. stimuli ai secreiei: exerciiul fizic, stress psihic, durerea (AP, IMA), hTA , hemoragii, intervenii chirurgicale, hipoglicemia, anoxia, hipercapnia, friguli alii stimuli de stressani TRANSPORTUL n circulaie sunt legaie de albumin METABOLISMUL Metabolizarea i inactivarea CA se face pe mai multe ci. Exist 3 ci pentru inactivare: 1. Inactivarea prin recaptare a) neuronii simpatici sunt capabili s recapteze rapid NA care este restocat n granulele de secreie. 85% dintre CA sunt recaptate i doar 15% scap n circulaie b) celulele periferice pot capta catecolaminele printr-un mecanism de difuziune pasiv, captarea urmat apoi de degradare enzimatic. 2. Inactivarea enzimatic a) metilarea la nivel hepatic sub aciunea catecol-orometiltransferazei (COMT) duce la formarea metoxaminelor: metanefrina, normetanefrina i 3-metoxitiramina care sunt

COMT = cathecol-O-metil-transferaza MAO = mono-amino-oxidaza

CA sunt rapid metabolizate la compui inactivi 1. metanefrine 2. VMA 3. catecolamine conjugate Raportul dintre diferitele ci de metabolizare se reflect n raportul concentraiilor urinare: 50% metanefrine, 35% VMA, 10% catecolamine conjugate i <5% catecolamine libere.

EVALUAREA PARACLINIC
1. Catecolaminele i metanefrinele
Catecolaminele i metaboliii plasmatici
CATECOLAMINELE PLASMATICE Dozarea catecolaminelor plasmatice (adrenalina i noradrenalina) e puin utilizat n scop diagnostic (niciodat ca screening) datorit variaiilor fiziologice mari mai ales n condiii de stress (fizic, psihic, metabolic, alimentar), au t scurt i deoarece o parte din feocromocitoame secret intermitent catecolamine. Sunt utile cnd eantionul e obinut n paroxisme. METANEFRINELE PLASMATICE LIBERE Dozarea metanefrinelor plasmatice libere (metanefrina i normetanefrina) arat o sensibilitate i o specificitate foarte bun. n utimul timp ncep s fie recomandate ca analiz screening de prim intenie pentru detectarea feocormocitoamelor, dar se utilizeaz i n urmrirea lor. Valorile normale exclud diagnosticul de feocromocitom. Valorile de 3-4X crescute confirm diagnosticul de feocormocitom. Valorile 1-3x necesit evaluri repetate pentru confirmarea sau infirmarea diagnosticului de feocromocitom.

Creterea CA urinare libere cu valorile peste dublul valorii normale sunt sugestive pentru diagnosticul de feocromocitom, dar la fel ca i cele plasmatice au o sensibilitate inferioara metanefrinelor. METANEFRINELE URINARE Metanefrinele urinare totale reprezint testul screening cel mai discriminativ pentru feocromocitom. Valorile normale exclud diagosticul de feocromocitom, valorile 2x crescute confirm diagnosticul. ACIDUL VANIL MANDELIC (VMA) Sensibilitate i specificitate destul de scazute. VMA crete n feocromocitom. DOPAMINA URINAR Nu e un test sensibil pentru feocromocitom, majoritatea fiind de origine renal. La pacienii diagnosticai DOPAu normal e predictiv pentru benignitatea unui feocromocitom deja demonstrat, dac e crescut malignitatea nu poate fi exclus

2. Teste dinamice
Sunt puin folosite deorece sunt periculoase. Testele de stimulare (ex. testul la glucagon) pot produce crize hipertensive periculoase n caz de feocromocitom, iar testele de inhibiie (ex. testul la regitin) pot produce hipotensiune i bradicardie sever.

Catecolaminele i metaboliii urinari

CATECOLAMINELE URINARE LIBERE

3. Explorri imagistice
Similar cu cele prezentate anterior.

EXPLORAREA PARACLINIC N SINDROMUL CUSHING I INSUFICIENA CORTICOSUPRARENALIAN

EXPLORAREA PARACLINIC N SINDROMUL CUSHING
n cazul unei supiciuni clinice sau paraclinice de sindrom Cushing diagnosticul se face in felul urmtor. 1. Screening testul de mic inhibiie over-night cu 1 mg DXM. Inhibiia corespunztoare a cortizolului exclude sindromul Cushing, lipsa de inhibiie trebuie confirmat prin teste suplimentare 2. Confirmarea hipercorticismului autonom se face prin demonstrarea unor valori neadecvate (n sensul unui sdr. Cushing) la cel puin dou din urmtoarele trei teste: cortizol liber urinar/24 ore, profil de cortizol, test de mic inhibiie standar 2x2 3. Diagnosticul etio-patogenetic, n cazul unui sindrom Cushing confitrmat: - Dozarea ACTH-ului permite diferenierea unui sindrom Cushing ACTH dependent de unul ACTH independent - n cazul unui sindrom Cushing ACTH-dependent, diferenierea dintre o boala Cushing i un sindrom Cushing paraneoplazic (secreie paraneoplazic de ACTH) se face prin testul de mare inhibiie la DXM (over-night cu 8mg DXM sau testul 2x8) 4. Explorri suplimentare n cazul unei boli Cushing se face explorarea imagistic a hipofizei (RMN hipofizar cu substan de contrast, cmp-vizual .a.m.d) i explorarea funcional a liniilor hormonale hipofizare (TSH+FT4, GH+IGF1, FSH/LH+testosteron/estradiol, PRL) n cazul unui sindrom Cushing paraneoplazic trebuie identificat originea neoplasmului n cazul unui sindrom Cushing ACTH-independent trebuie pus n eviden tumora suprarenalian secretant, stabilirea caracterului su malign sau benign i stabilirea uni sau bilateralitii. Acest lucru se face prin evaluri imagistice: CT suprarenalian (RMN, eco) i scintigrafie CSR cu iod-metil colesterol. 1. Screening Cortizolemie ora 8. Valorile <30ng/dl confirm diagnosticul, valorile>180ng/dl infirm diagnosticul. Valorile intermediare necesit evaluarea prin test la Synacthen. Test la Synacthen. Lipsa de rspuns a cortizolemiei la stimulare peste 180ng/dl confirm diagnosticul de ICSR. Rspunsul normal n general exclude ICSR cu excepia ICSR centrale recent instalate. 2. Stabilirea localizrii leziunii (central vs periferic) Dozarea ACTH permite aceast difereniere. ACTH-ul este crescut n forma primar i sczut n cea central. Din punct de vedere clinic aceast difereniere e sugerat de urmtoarele aspecte: n forma primar apare hiperpigmentaia tegumentului i mucoaselor (datorit creterii sintezei POMC care este precursorul ACTH-ului s i al MSH-ului), n forma central lipsete hiperpigmentarea (Addison alb). In forma central lipsete deficitul mineralocorticoid (secreia acestora nu e dependent de ACTH ci de sistemul RAA), clinic traducnduse prin absena hipotensiunii ortostatice. n forma primar este important stabilirea severitii deficitului mineralocorticoid pentru a tii dac e necesar subtituia terapeutic a acestui deficit. Acest lucru se face prin evaluarea ionogramei serice i urinare i dozarea aldosteronului cuplat cu ARP 3. Stabilirea etiologiei n forma primar pentru a. etiologia TBC pledeaz: VSH-ul crescut, IDR la tuberculin (hiperergic), rgf. toracic (sechele de TBC pulmonar / focar activ), rgf. abdominal pe gol (calcifieri punctiforme n aria SR - absena lor nu exclude diagnosticul), CT suprarenalian (SR mrite, inomogene, zone de necroz i calcifieri) b. etiologia autoimun: vrsta tnr, absen antecedentelor TBC, coexistent unor boli autoimune, CT-ul suprarenalian (atrofia SR bilateral), anticorpi antisuprarenalieni (scad dup ctiva ani pe msur ce antigenul dispare). n forma central e necesar explorarea imagistic a hipofizei (RMN hipofizar cu substan de contrast, cmp-vizual .a.m.d) i explorarea funcional a liniilor hormonale hipofizare (TSH+FT4, GH+IGF1, FSH/LH+testosteron/estradiol, PRL)

EXPLORAREA PARACLINIC N INSUFICIENA CORTICOSUPRARENALIAN

n cazul unei supiciuni clinice sau paraclinice de sindrom ICSR diagnosticul se face in felul urmtor.

10