Biossntese de Lipdios

Fabio Mesquita

Lipdios

Importncia dos Lipdios: -principal fonte de reserva energtica; -constituinte de membranas celulares; -precursores de hormnios; -mensageiros celulares.

Capacidade de sintetizar lipdios essencial aos organismos.

Sntese X Degradao de cidos Graxos

-ocorrem por vias diferentes;

-catalisadas por enzimas e cofatores diferentes degradao envolve a participao de NADH/NAD e a sntese a participao de NADPH/NADP;

-ocorrem em compartimentos celulares diferentes;

Sntese de cidos Graxos 1 etapa - Transporte do acetil-CoA da mitocndria para o citosol sob a forma de citrato.

2 etapa Ativao do acetil-CoA a malonil-CoA catalisada pela acetil-CoA carboxilase (ACC).

Acetil-CoA sofre ativao pela transferncia de um grupo carboxila produzindo malonil-CoA Reao irreversvel ponto de regulao da via

Acetil-CoA carboxilase (ACC) possui 3 subunidades polipeptdicas.

Acetil-CoA Carboxilase a enzima chave na sntese de AG A enzima de mamferos regulada por fosforilao Controle alostrico por metablicos locais.

Mudanas conformacionais associadas regulaao: Na conformao ativa, AcetilCoA Carboxilase associa-se para formar um complexo filamentoso, multimrico; Na conformao inativa h dissociao rendendo os monmeros da enzima.

Quinase ativada por AMP catalisa a fosforilao da AcetilAcetil-CoA Carboxilase, causando inibio. inibio. A produo reduzida de malonilmalonil-CoA previne a sntese de AG quando os estoques celulares de energia esto depletados. (AMP alto e ATP baixo).

Glucose-6-phosphatase glucose-6-P glucose Gluconeogenesis Glycolysis pyruvate fatty acids acetyl CoA oxaloacetate Krebs Cycle ketone bodies cholesterol citrate

Citrato alostericamente ativa Acetil-CoA AcetilCarboxilase.

[Citrato] alta quando h quantidade adequada

de acetil-CoA entrando no ciclo dr Krebs. acetilExcesso de acetil-CoA ento convertido via acetilmalonilmalonil-CoA em AG para estoque

Reao catalisada pela acetil-CoA carboxilase

3 etapa Elongamento da cadeia de carbonos Complexo da cido Graxo Sintase

A montagem realizada em uma sequncia repetitiva de reaes com 4 passos.

1- Condensao 2-Reduo 3-Desidratao 4-Reduo

Os grupamentos SH do complexo enzimtico so carregados com grupamentos malonil e acetil.

Grupo acetil do acetil-CoA transferido para o grupo Cys-SH da -cetoacilACP Sintase reao catalisada pela Acetil-CoA ACP transacetilase; Grupo malonil do malonil-CoA transferido para o grupo SH da ACP reao catalisada pela malonil-CoA ACP transferase.

1 reao Condensao dos grupos ativados acetil e malonil formando o grupamento Acetoacetil-ACP reao catalisada pela -cetoacil-ACP Sintase.

2 reao Reduo do grupo carbonila do Acetoacetil-ACP formando D--hidroxibutiril-ACP catalisada pela -cetoacil-ACP redutase.

3 reao Desidratao remoo de gua do hidroxibutiril-ACP para formar uma dupla ligao no produto trans-2 butenoil-ACP catalisada pela hidroxibutiril-ACP desidratase

4 reao Reduo da dupla ligao formao do butiril-ACP pela enoil-ACP redutase.

Incio do segundo ciclo de elongamento.....

-o grupo butiril transferido da ACP para o resduo Cys-SH da -cetoacilACP sintase. -o prximo ciclo se inicia quando outra molcula de malonil-CoA ligado ao grupo SH livre da ACP ocorre a condensao com o grupo butiril.

Sequncia de eventos durante a sntese de cidos graxos

As 4 etapas so repetidas at formar o palmitato (16C)

Equao Global da Sntese de Palmitato

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Regulao da Biossntese de cidos Graxos

-a sntese de cidos graxos ocorre quando o organismo se encontra com excesso de combustvel; -acetil-CoA carboxilase passo limitante.

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Palmitato o precursor de outros cidos graxos

cidos graxos essenciais

Sntese de Triacilgliceris

-forma de armazenamento dos cidos graxos para gerar energia metablica; -sintetizado a partir do cido fosfatdico.

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Regulao da Sntese de Triacilgliceris

Sntese de Eicosanides

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Sntese de Colesterol

-presente na estrutura das membranas plasmticas; -precursor de hormnios esterides; -precursos dos sais biliares.

Liberao do Produto Quando o AG tem 16 carbonos, o domnio da Tioesterase catalisa a hidrolise do tioster que liga o AG fosfopantetena. O AG de 16-C saturado palmitato o produto final do complexo AG sintase.

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AG Sintase um dmero. Em cada monmero, a ordem das enzimas a mostrada abaixo. Os 2 monmeros so antiparalelos. Cada passo de transferncia ocorre da enzima de condensao de um lado para ACP do outro

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-Oxidation & Fatty Acid Synthesis Compared

Oxidation Pathway Fatty Acid Synthesis pathway location acyl carriers (thiols) e acceptors/donor -OH intermediate 2-C product/donor mitochondrial matrix Coenzyme-A FAD & NAD+ L acetyl-CoA cytosol phosphopantetheine (ACP) & cysteine NADPH D malonyl-CoA (& acetyl-CoA)

A transcrio da AG Sintase regulada

No fgado: Insulina, estimula a expresso da AG Sintase. Assim, o excesso de glicose estocado como gordura. Fatores de transcrio medeiam o efeito estimulatrio da insulina, incluindo USFs (upstream stimulatory factors) and SREBP-1. SREBPs (sterol response element binding proteins) foram primeiro identificadas pelo seu papel na regulao da sntese de colesterol. AG Poliinsaturados diminuem a transcrio do gene da AG Sintase no hepatcito por suprimir SREBPs / PPARg

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A transcrio da AG Sintase regulada No Adipcito:

Expresso de SREBP-1 e AG Sintase inibida por leptina, um hormonio que tem papel na regulao da ingesto alimentar e metabolismo de gordura. Leptina produzida por adipcitos em resposta ao excesso de estoque de gordura. Leptina regula peso corporal por diminuir ingesto alimentar, aumentando dispndio de energia e inibindo a sntese de AG.
A Leptina um hormnio protico produzido pelos adipcitos (clulas que armazenam as gorduras) e que sinaliza o sistema nervoso central SNC (que possui receptores de Leptina no sangue) e avisa o quanto se tem de gordura. No sistema nervoso central a leptina promove a reduo da ingesto de alimentos e o aumento do gasto energtico. Em obesos h uma quantidade insuficiente de receptores de Leptina, ou seja, o obeso mais resistente ao da Leptina e isso significa que a essa pessoa demora mais para sentir a saciedade e gera mais sensao de fome, ou seja, a pessoa come mais do que deveria porque seu centro de saciedade no foi acionado como deveria. O aumento de gordura corporal contribui para a inibio da ao da Leptina, por isso a regulao da fome vai depender muito da perda de gordura.

Elongao alm de 16-C ocorre na mitocndria and reticulo endoplasmico (ER).

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10

O C OH

oleate 18:1 cis 9

Desaturases colocam duplas em posies especificas na cadeia. Mamferos incapazes de produzir duplas em alguns locais,p.ex 12. Assim, AG Poliinsaturados e alguns AG so essenciais como ac linolico (mega 6) 18:2 cis 9,12.

10 9

O C OH

oleate 18:1 cis 9

Dessaturao envolve protenas do RE :

NADH-cyt b5 Redutase, flavoproteina com FAD como grupo prosttico. Citochrome b5, protena separada ou domnio no final da dessaturase. Dessaturase, com o stio ativo com 2 tomos de ferro complexados em resduos de histidina.

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Dessaturase so oxidase de funo mista. 1. Reduo de 4e- do O2 2 H2O para formar a dupla.
2.

Os e- passam do NADH para a dessaturase via redutase contendo FAD cytochrome b5, NADH FAD cyt b5 desaturase 2e so extrados de AG para formar a dupla. estearato + NADH + H+ + O2 oleato + NAD+ + 2H2O

3. 4.

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