A.

Asma
A38. Fluticasona propionato y salmeterol, administrados como asociacin mediante un solo inhalador, se asocian a una mayor continuidad en la solicitud de prescripciones del frmaco por parte del paciente respecto a otros tratamientos............................. Stoloff SW, Stempel DA, Meyer J, Stanford RH, Carranza Rosenzweig JR A39 . La asociacin salmeterol/uticasona propionato (50/250 g) es ms ecaz que dosis dobles (500 g) de uticasona en monoterapia en el tratamiento de pacientes con asma moderada sintomtica ................................................................................... Bergmann K-C, Lindemann L, Braun R, Steinkamp G A40. Opciones para la terapia inicial de mantenimiento del asma persistente: una revisin sobre los corticosteroides inhalados y los antagonistas de los receptores de los leucotrienos .................................................................................................................. Creticos PS

B. EPOC
B13. Asociacin salmeterol/uticasona propionato administrada mediante un nico dispositivo inhalador versus teolina + uticasona propionato en pacientes con EPOC .... Cazzola M, Noschese P, Centanni S, Santus P, Di Marco F, Spicuzza L, Di Maria GU B14. Efectos de salmeterol sobre la actividad de los msculos respiratorios durante el ejercicio fsico en EPOC escasamente reversible ...................................................... Man WDC, Mustfa N, Nikoletou D, Kaul S, Hart N, Rafferty GF, Donaldson N, Polkey MI, Moxham J

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A38. Fluticasona propionato y salmeterol, administrados como asociacin mediante un solo inhalador, se asocian a una mayor continuidad en la solicitud de prescripciones del frmaco por parte del paciente respecto a otros tratamientos
Stoloff SW, Stempel DA, Meyer J, Stanford RH, Carranza Rosenzweig JR J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 245-51

DISEO DEL ESTUDIO

La administracin mediante un nico dispositivo inhalador de la asociacin uticasona propionato/ salmeterol (FSC) puede aumentar el cumplimiento teraputico y, por lo tanto, la adhesin al tratamiento con esteroides inhalados (ICS). El presente estudio fue diseado con el n de evaluar si el empleo de la asociacin FSC, administrada mediante un nico inhalador, puede aumentar la continuidad en la solicitud de prescripciones del frmaco, por parte del paciente respecto al uso de un ICS, en monoterapia o asociado a otros frmacos para el control del asma, como tambin respecto a un agente de uso oral, montelukast. La poblacin de este estudio retrospectivo, observacional, de cohortes, estaba constituida por sujetos que requeran una o ms actuaciones mdicas por asma y una o ms prescripciones de FSC, uticasona propionato (FP), salmeterol o montelukast en un arco de tiempo comprendido entre el 1/4/ 2001 y el 31/7/2001. La primera prescripcin del frmaco fue denida como prescripcin ndice. Para las 5 cohortes del estudio, diferenciadas en base al rgimen teraputico FSC (n=563), FP ms salmeterol administrados mediante dos distintos inhaladores (n=224), FP ms montelukast (n=75), FP en monoterapia (n=798) y montelukast en monoterapia (n=776), se evaluaron siendo comparados los porcentajes de repeticiones de recetas del frmaco, los das de tratamiento y el uso de 2-agonistas de accin corta (SABA) relativos a los 12 meses del perodo post-ndice.

RESULTADOS
El nmero medio de repeticiones de prescripciones por parte de los pacientes de la cohorte asociacin uticasona propionato/salmeterol (4,06 peticiones de prescripcin; CI, 3,76-4,36), result signicativamente superior (p<0,001) respecto al de las cohortes sometidas a regmenes teraputicos que incluan uticasona propionato (FP): cohorte FP ms salmeterol (2,35 peticiones de FP [CI, 2,052,65]); cohorte FP ms montelukast (1,83 peticiones FP [CI, 1,53-2,13]); cohorte FP en monoterapia (2,27 peticiones [CI, 1,97-2,57]) (Figura 1). Adems, la diferencia entre el nmero medio de prescripciones de la cohorte FSC (4,06 peticiones de prescripcin; CI, 3,76-4,36) y el que se registr en la cohorte en tratamiento con montelukast en monoterapia (4,51 peticiones de prescripcin; CI, 4,21-4,81) no result estadsticamente signicativa (Figura 2).

Figura 1. Nmero medio de peticiones de prescripcin del ICS efectuadas dentro de los 12 meses del perodo post-ndice. El nmero de peticiones de ICS se reere al nmero de prescripciones de FP efectuadas como inhalador separado o en asociacin con otros frmacos.
5 4 3 2 1 0 FSC FP + SAL FP + MON FP monoterapia
*p<0,05

Nmero de peticiones de prescripcin de FP por paciente en 12 meses

4.06

2.35 1.83

2.27

(FSC, asociacin preconstituida salmeterol/uticasona administrada mediante un nico inhalador; SAL, salmeterol; MON, montelukast. *p<0,05 respecto al nmero de prescripciones de ICS efectuadas bajo peticin en las otras cohortes)

El nmero medio de das de tratamiento de la cohorte FSC (129,37 das; CI, 119,54-139,21) y de la cohorte montelukast en monoterapia (150,98 das; CI, 141,15-160,82) result signicativamente superior (p<0,05) respecto al de las otras cohortes: FP ms salmeterol (54,63 das; CI, 44,80-64,47); FP ms montelukast (45,49 das; CI, 35,76-55,43); y FP en monoterapia (64,19 das; CI, 54,36-74,03).

Figura 2. Nmero medio de peticiones de FSC y montelukast en los 12 meses del perodo post-ndice. Los pacientes de la cohorte FSC han registrado porcentajes similares en la solicitud de prescripciones (p=no signicativa) respecto a los pacientes en tratamiento con montelukast en monoterapia.
5
NS 4.06

Nmero de peticiones de prescripcin por paciente en 12 meses

4.51

4 3 2 1 0 FSC FP + MON

La cohorte FSC hizo el menor uso de 2-agonistas de accin corta (SABAs) en el perodo post-ndice respecto a las otras cohortes, mientras que el mayor se registr en la cohorte FP ms montelukast.

CONCLUSIONES
La asociacin uticasona propionato/salmeterol (FSC), administrada mediante un nico dispositivo inhalador, demostr ser capaz de aumentar la adhesin al tratamiento con ICS y 2-agonistas de accin prolongada respecto al uso de un ICS en monoterapia o asociado a montelukast o a salmeterol administrado por separado mediante un segundo inhalador. Los resultados del estudio validan la hiptesis segn la cual el recurso a regmenes teraputicos simplicados y ecaces puede mejorar la continuidad en la solicitud de prescripciones de los frmacos prescritos. Fluticasona propionato y salmeterol, administrados mediante un nico dispositivo inhalador (FSC), han demostrado ser ecaces como rgimen teraputico y capaces de aumentar la continuidad en la solicitud de prescripciones del frmaco por parte de los pacientes, de determinar un mayor control del asma y de permitir alcanzar los objetivos de las lneas gua para el tratamiento del asma. Adems, la continuidad en la solicitud de prescripciones asociada al uso de FSC result similar a la que se registr en los pacientes en tratamiento con montelukast, un antagonista de los receptores de los leucotrienos de uso oral.

A39. La asociacin salmeterol/ uticasona propionato (50/250 g) es ms ecaz que dosis dobles (500 g) de uticasona en monoterapia en el tratamiento de pacientes con asma moderada sintomtica
Bergmann K-C, Lindemann L, Braun R, Steinkamp G Swiss Med WKLY 2004; 134: 50-58

DISEO DEL ESTUDIO

Cuando los pacientes asmticos permanecen sintomticos a pesar del tratamiento crnico con corticosteroides inhalados (ICS), las posibles alternativas teraputicas son el incremento de la dosicacin del ICS o la adicin de otro frmaco. Los autores del presente estudio compararon la ecacia y el perl de seguridad del tratamiento de la asociacin salmeterol/uticasona y del tratamiento con uticasona a dosis dobles en pacientes con asma sintomtica de grado moderado. Este estudio multicntrico, aleatorizado y en doble ciego, prevea una fase de cribado de 2 semanas y un perodo de tratamiento de 12 semanas durante las cuales los pacientes incluidos fueron tratados con la asociacin preconstituida salmeterol/uticasona propionato (SFC, 50/250 g, 2 veces al da) administrada mediante un nico inhalador de polvo (Accuhaler) o con uticasona en monoterapia (FP 500 g, 2 veces al da). El objetivo primario del estudio era el incremento del PEF (valor del pico de ujo espiratorio) de la maana, mientras que los objetivos secundarios eran el PEF de la noche, la puntuacin de los sntomas del asma, el porcentaje de das/noches sin sntomas y el uso del frmaco de rescate (salbutamol). En las cinco visitas previstas en el estudio, efectuadas en la fase de cribado (semana 2), en la aleatorizacin/inicio del tratamiento (semana 0) y en las semanas 2, 6 y 12, se recogieron las chas diarias rellenadas por los pacientes en las que registraban los sntomas del asma, los valores del PEF y el uso de salbutamol como frmaco de rescate. Se evaluaron la seguridad de empleo y el perl de tolerabilidad de los frmacos estudiados mediante la exploracin clnica (inspeccin orofarngea, medicin de la frecuencia cardaca y de la presin arterial) y el registro de eventos indeseados.

RESULTADOS
La terapia de asociacin salmeterol/uticasona result ms ecaz, respecto al tratamiento con slo uticasona a dosis dobles, en determinar el incremento del PEF matutino (objetivo primario del estudio). La Figura 1 muestra los valores de este parmetro y del PEF de la noche despus de 6 y 12 semanas de tratamiento respecto al perodo de cribado. En lo referente a los otros objetivos del estudio, result que la asociacin salmeterol/uticasona produjo resultados estadsticamente mejores respecto a uticasona en monoterapia (p<0,05). En particular, la adicin de salmeterol a uticasona propionato conllev una mejora de la sintomatologa, un incremento del porcentaje de das sin sntomas y una reduccin del uso del frmaco de rescate signicativamente superiores respecto a slo uticasona administrada a dosis dobles (Tabla 1). En cuanto al perl de tolerabilidad, los eventos indeseados durante el estudio se produjeron con frecuencias similares en ambos grupos de tratamiento (SFC: 26,3%, FP: 24,2%). En el transcurso de las 12 semanas de tratamiento se registraron slo pocos casos de exacerbaciones del asma: cuatro

6
Valores matutinos y nocturnos del PEF (L/min)

380

360

340

320 0

SM/FP (50/250 g) Fluticasona (500 g)

6 12 Semanas de tratamiento

Figura 1. Valores medios del PEF matutino (crculos) y nocturno (rombos), registrados por los pacientes en las chas diarias durante el tratamiento con la asociacin salmeterol/uticasona propionato (SM/FP) o con uticasona en monoterapia

en el grupo uticasona en monoterapia y uno en el grupo de pacientes tratados con la asociacin salmeterol/uticasona propionato. Tabla 1. Variacin de los sntomas del asma, del porcentaje de das sin sntomas y del uso del frmaco de rescate despus de 6 y 12 semanas de tratamiento con la asociacin salmeterol/uticasona (n=166) o uticasona en monoterapia (n=168) respecto a los valores registrados al basal (medias SD) y diferencias ajustadas entre los grupos (intervalo de conanza [CI] al 95%)
Variacin a las 6 semanas
Asociacin Salmeterol/ Fluticasona (50/250 g) Puntuacin de los sntomas 1,2 (1,4) Fluticasona (500 g) Diferencias ajustadas entre los grupos (CI al 95%) 0,4 (0,65; 0,12) 12,8 (4,5; 21,0) 0,5 (-0,85; 0,20) Valor de p*

Variacin a las 6 semanas

Asociacin Salmeterol/ Fluticasona (50/250 g) 1,5 (1,4) Fluticasona (500 g) Diferencias ajustadas entre los grupos (CI al 95%) 0,5 (0,78; 0,22) 12,6 (4,0; 20,7) 0,84 (1,13; 0,37) Valor de p*

0,9 (1,4)

0,0049

1,0 (1,5)

0,0005

Porcentaje +40 (59) de das sin sntomas (%) Uso de salbutamol (puff /da) 1,4 (1,8)

+29 (39)

0,0025

+49 (38)

+38 (40)

0,0038

1,0 (1,9)

0,0015

1,6 (1,9)

1,0 (2,2)

0,0001

* por las diferencias entre tratamientos

CONCLUSIONES
El presente ensayo demuestra que la administracin de salmeterol a los pacientes con asma sintomtica, a pesar de la terapia diaria con 1.000 g de beclometasona o 500 g de uticasona, determina un mayor control del asma, una menor necesidad de recurrir al frmaco de rescate y una mejor funcin pulmonar respecto al tratamiento con uticasona en monoterapia a dosis dobles. Estos resultados se obtuvieron sin problemas de tolerabilidad. Considerando los potenciales eventos indeseados ligados al tratamiento a largo plazo con los ICS cuando es necesario integrar la terapia, es ms indicado asociar salmeterol que aumentar la dosicacin del corticosteroide inhalatorio. La posibilidad de disponer de la asociacin administrada mediante un nico dispositivo inhalador representa una ventaja para el paciente.

A40. Opciones para la terapia inicial de mantenimiento del asma persistente: una revisin sobre los corticosteroides inhalados y los antagonistas de los receptores de los leucotrienos
Creticos PS Drugs 2003; 63 Suppl.2: 1-20

DISEO DEL ESTUDIO

Los corticosteroides inhalados (ICS) son considerados los frmacos antinamatorios ms ecaces actualmente disponibles para el tratamiento del asma persistente, cualquiera que sea su gravedad. Los antagonistas de los receptores de los leucotrienos (LTRA) tambin se utilizan como tratamiento inicial de mantenimiento en pacientes con asma no controlada con el empleo de broncodilatadores en monoterapia. La presente revisin ha comparado las evidencias publicadas acerca de la ecacia clnica, la tolerabilidad y los datos de farmacoeconoma de los ICS, empleados en monoterapia o en asociacin con los 2-agonistas de accin prolongada, y de los LTRA con el n de identicar la mejor opcin teraputica para el tratamiento inicial de mantenimiento del asma persistente. Algunos estudios incluidos en la presente revisin se han escogido a travs de una bsqueda efectuada a travs de Medline y otros a travs de la bibliograa adjunta a los mismos. En la revisin se incluyeron solamente los artculos y los abstracts que contenan suciente informacin sobre las caractersticas de los pacientes y sobre los resultados. No se llevaron a cabo ulteriores anlisis estadsticos.

RESULTADOS
Los resultados de los estudios examinados en la presente revisin demuestran que los corticosteroides inhalados (ICS) son ms ecaces que los antagonistas de los receptores de los leucotrienos (LTRA) como terapia inicial de mantenimiento del asma. En particular, por los estudios realizados con uticasona propionato comparado con los LTRA, se ha comprobado que este ICS, en base a las mediciones del FEV1 o del PEF, ha producido mejoras signicativamente superiores de la funcin pulmonar y del control del asma, como demuestran la mayor reduccin de los sntomas diurnos y nocturnos del asma y el menor uso de 2-agonistas de corta duracin. Adems, los pacientes tratados con uticasona propionato han manifestado un nmero signicativamente inferior de exacerbaciones respecto a las registradas despus de un tratamiento con zarlukast. Por otro lado, la ecacia de este LTRA result menor en pacientes de edades igual o superior a los 50 aos, lo que demuestra que la ecacia real en la practica clnica del tratamiento con los LTRA se reduce en los pacientes ms ancianos (Figura 1). La evaluacin de la calidad de vida de los pacientes, efectuada mediante la puntuacin del Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ), evidenci que uticasona propionato induca mejoras clnicamente relevantes; estos efectos resultaron signicativamente superiores a los producidos por el tratamiento con LTRA. Adems, algunos anlisis comparativos evidenciaron que uticasona propionato por va inhalatoria tiene una mejor relacin costo-ecacia respecto a la de montelukast o zarlukast. Los tratamientos con uticasona propionato y los LTRA resultaron ser bien tolerados.

Figura 1. Porcentajes de pacientes jvenes (>50 aos de edad) y de pacientes con edades ms avanzadas ( 50 aos) que han presentado una o msexacerbaciones del asma despus del tratamiento con uticasona propionato (FP) a la dosis de 88 g o zarlukast (20 mg) durante un perodo de 12 semanas mximas de duracin. Ntese como en los pacientes ms ancianos con tratamiento con el antagonista del receptor de los leucotrienos se verica una falta de respuesta al tratamiento
16
Pacientes con exacerbaciones (%)

14 12 10 8 6 4 2 0 Pacientes <50 aos de edad * *

Placebo Zarlukast FP

* p<0,05

Pacientes 50 aos de edad

En lo que concierne a los estudios comparativos entre la asociacin salmeterol/uticasona (SFC) con uticasona propionato (FP) y montelukast en monoterapia, el anlisis de los datos agregados evidenci que los incrementos del FEV1 y del PEF medio matutino registrados desde el basal hasta el endpoint en los pacientes tratados con SFC, resultaron signicativamente mayores respecto a los grupos FP (p0,03) y montelukast (p<0,001); adems, en el grupo SFC fue tambin signicativa la reduccin del uso de salbutamol comparada con la necesidad de uso en los otros dos tratamientos. Estos datos indican que la asociacin salmeterol/uticasona, actuando tanto sobre la componente inamatoria como sobre la disfuncin de la musculatura lisa bronquial, ha demostrado ser ms ecaz como terapia inicial de mantenimiento del asma respecto al solo empleo de uticasona propionato o montelukast. Finalmente, incluso en trminos de relacin costo-ecacia y de efectos sobre la calidad de vida, la asociacin SFC result superior a los LTRA.

CONCLUSIONES
En base a los resultados de la presente revisin, uticasona propionato es ms ecaz respecto a los antagonistas de los receptores de los leucotrienos (LTRA) como terapia inicial de mantenimiento del asma, asocindose tambin a costos signicativamente inferiores y a un recurso menos frecuente a las estructuras sanitarias, comparado con los LTRA. Por otro lado, otras evidencias indican que la terapia de mantenimiento inicial basada sobre el empleo de la asociacin esteroide inhalatorio ms broncodilatador de larga duracin, representa una opcin ms ecaz que el tratamiento con el solo ICS o LTRA para el manejo teraputico del asma persistente. Por tanto, el tratamiento de asociacin ICS ms 2-agonista de larga duracin debe considerarse no solamente el tratamiento de eleccin para la terapia inicial de mantenimiento de los pacientes con asma persistente moderada, sino que puede tener tambin aplicacin en el asma persistente de grado ms leve, cuya entidad patolgica se maniesta con anomalas de la musculatura lisa asociadas a infamacin de las vas areas.

B13. Asociacin salmeterol/uticasona propionato administrada mediante un nico dispositivo inhalador versus teolina + uticasona propionato en pacientes con EPOC
Cazzola M, Noschese P, Centanni S, Santus P, Di Marco F, Spicuzza L, Di Maria GU Pulmonary Pharmacology &Therapeutics 17 (2004) 141-145

DISEO DEL ESTUDIO

El objetivo del presente estudio fue comparar la ecacia relativa, en trminos de mejora de los sntomas y de la funcin respiratoria, de la asociacin salmeterol/uticasona propionato, administrada mediante inhalador Accuhaler, versus el tratamiento con teolina asociada a uticasona propionato en pacientes con EPOC estable. En particular, este estudio aleatorizado y por grupos paralelos evalu la ecacia y seguridad de uso de dos tratamientos, administrados durante un perodo de 16 semanas: 1) asociacin preconstituida de salmeterol (50 g) y uticasona propionato (500 g) (SLM/FP), administrada mediante Accuhaler, a la dosis de una inhalacin dos veces al da; 2) uticasona propionato Accuhaler (500 g), una inhalacin dos veces al da + teolina de liberacin lenta, administrada por va oral dos veces al da (TEO+FP). Los pacientes fueron sometidos a una visita mdica al basal, al nal del perodo de inclusin de dos semanas y despus de 4, 8, 12 y 16 semanas de tratamiento. En cada visita se evalu la funcin pulmonar, el grado de disnea mediante una escala visuoanalgica (VAS) y el uso suplementario de salbutamol. Se registraron los eventos indeseados a travs de preguntas no especcas u observacin directa por parte de los investigadores o fueron referidos espontneamente por los pacientes.

RESULTADOS
Al basal, no haba diferencias signicativas entre los valores espiromtricos de los dos grupos de tratamiento (FEV1, p>0,05). Despus, en cada grupo de tratamiento se detect un incremento gradual y signicativo (p<0,05) del FEV1 respecto al basal, que result mximo despus de 4 meses. Los pacientes asignados al grupo SLM/FP (n=37) obtuvieron una mejora de la disnea mucho ms intensa respecto a los pacientes tratados con TEO+FP (n=29); de hecho, la reduccin de la puntuacin VAS despus del tratamiento con SLM/FP result signicativamente mayor comparada con la inducida por la terapia TEO+FP despus de 2 meses (p<0,01), 3 meses (p<0,05) y 4 meses (p<0,01) (Figura 1). Adems, la asociacin SLM/FP indujo una reduccin del nmero de aplicaciones (puff) del frmaco de rescate (salbutamol) signicativamente mayor respecto a la terapia que inclua teolina, despus de 3 meses (p<0,01) y 4 meses (p<0,001) de tratamiento (Figura 2). Los nicos eventos indeseados que se registraron durante el tratamiento fueron los que comnmente se asocian al empleo de la teolina. De hecho, tres pacientes abandonaron el estudio durante el tratamiento con TEO+FP despus de haber manifestado sntomas considerados como relacionados con el frmaco.

10

Figura 1. Puntuacin VAS media durante 4 meses de tratamiento con salmeterol 50 g/uticasona propionato 500 g (SLM/FP) 2 veces/da (n=37) o teolina titulada + uticasona propionato 500 g (TEO+FP) 2 veces/da (n=29). Valores expresados como media SD
7,5

* p<0,05 ** p<0,01 SLM/FP versus TEO+FP

Puntuacin

5,0

TEO+FP

2,5

**

**

SLM/FP

0,0 0 1 2 Meses 3 4

Figura 2. Nmero medio diario de puffs del frmaco de rescate (salbutamol) en los ltimos 7 das del perodo de inclusin (time point 0) y en la semana precedente a cada visita mdica a 1, 2, 3 y 4 meses del perodo de tratamiento. Valores expresados como media SD
5
Nmero d "puffs"
** p<0,01 ***p<0,001 SLM/FP versus TEO+FP

4 3 2 1 0 0 1 2 Meses 3 4
** ***

TEO+FP SLM/FP

CONCLUSIONES
Los resultados demuestran que tanto la asociacin salmeterol/uticasona propionato (SLM/FP) como la teolina asociada a uticasona propionato (TEO+FP) mejoran, de manera signicativa, la funcin respiratoria de los pacientes con EPOC; sin embargo, la asociacin SLM/FP ha demostrado ser signicativamente ms ecaz en reducir la disnea y el uso de salbutamol como frmaco de rescate. Por tanto, este estudio permite armar que la asociacin SLM/FP, administrada mediante un nico inhalador, ofrece grandes ventajas clnicas y siolgicas en pacientes sintomticos con EPOC despus de 4 meses de tratamiento.

B14. Efectos de salmeterol sobre la actividad de los msculos respiratorios durante el ejercicio fsico en EPOC escasamente reversible
Man WDC, Mustfa N, Nikoletou D, Kaul S, Hart N, Rafferty GF, Donaldson N, Polkey MI, Moxham J Thorax 2004; 59: 471-476

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DISEO DEL ESTUDIO

Normalmente, la mejora del volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) se utiliza como medida de la respuesta al broncodilatador en la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC). Sin embargo, algunos pacientes afectos de EPOC, en los que se observa una escasa o ninguna variacin del FEV1, despus de la administracin de 2-agonistas de accin prolongada, presentan una mejora de los sntomas. Por tanto, se ha formulado la hiptesis de que dicho efecto positivo sobre la sintomatologa pueda ser debido a la reduccin de la hiperinsuacin dinmica y, consiguientemente, a una reduccin del trabajo de los msculos respiratorios. Para vericar la validez de esta hiptesis, se ha llevado a cabo un estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego y cruzado, cuyo objetivo era la evaluacin de los efectos de un broncodilatador de larga duracin, salmeterol, sobre el producto presin-tiempo (PTP) de los msculos respiratorios (un ndice de la actividad de estos msculos) durante el ejercicio fsico. Se incluyeron en el estudio 16 pacientes con EPOC irreversible (mejora del FEV1 <10% despus de estimulacin con broncodilatador; FEV1 medio igual al 31% del valor previsto), asignados al tratamiento con placebo seguido de salmeterol (50 g, dos veces al da) o de salmeterol seguido de placebo administrados mediante inhaladores a dosis medida. Los perodos de tratamiento eran de 2 semanas de duracin con una fase de lavado de 2 semanas. Los principales parmetros de evaluacin del estudio eran el producto presin-tiempo transdiafragmtico al trmino del ejercicio fsico de duracin constante y la hiperinsuacin dinmica medida en base a la capacidad inspiratoria.

RESULTADOS
Salmeterol no produjo efectos signicativos sobre los parmetros espiromtricos, pero determin una disminucin de la hiperinsuacin en reposo, como evidencia la reduccin de la relacin volumen residual (RV)/capacidad pulmonar total (TLC) y el aumento de la capacidad inspiratoria (IC) (Tabla 1). Adems, salmeterol indujo una reduccin signicativa del valor medio (SD) del producto presintiempo (PTP) transdiafragmtico al trmino del ejercicio fsico de duracin constante (ISO) respecto a placebo (294,5 [99,6] vs 348,6 [95,9] cm H2O/s/min; diferencia media 54,2 (CI al 95% de 102 a 5,9; p=0,03), como tambin de los valores medios del ISO PTP gstrico y esofgico (Figura 1). Por tanto, en ausencia de respuesta espiromtrica al broncodilatador, el tratamiento con salmeterol ha demostrado ser capaz de reducir la hiperinsuacin dinmica y la actividad de los msculos respiratorios en pacientes con EPOC grave, lo que es indicativo de un mecanismo siolgico en la base de la reduccin de los sntomas.

12

Tabla 1. Efectos de salmeterol vs placebo sobre la funcin pulmonar. Ntese cmo, incluso en ausencia de respuesta espiromtrica, el broncodilatador ha sido capaz de determinar una disminucin de la hiperdistensin dinmica, expresada por la reduccin de la relacin RV/TLC y por el aumento de la capacidad inspiratoria (IC)
Placebo FEV1 (l) TLC (l) RV/TLC (%) IC en reposo (l) IC ISO (l) 0,74 (0,22) 6,56 (1,47) 66,2 (0,05) 1,32 (0,43) 0,98 (0,44) Salmeterol 0,78 (0,26) 6,45 (1,44) 63,6 (0,07) 1,48 (0,52) 1,27 (0,51) Diferencia media (CI al 95%) 0,21 (de 0,40 a 0,02) 0,11 (de 0,30 a 0,08) 2,6 (de 4,91 a 0,33) 0,16 (de 0,02 a 0,32) 0,29 (de 0,11 a 0,44) Efecto del frmaco Valor de P 0,07 0,22 0,03 0,03 0,002

Valores expresados como medias (SD) y diferencias medias entre tratamientos con CI al 95%. FEV1= volumen espiratorio forzado en un segundo; RV = volumen residual; TLC = capacidad pulmonar total; IC = capacidad inspiratoria; ISO = al trmino del ejercicio fsico de duracin constante.

Figura 1. Efectos de salmeterol sobre los productos presin-tiempo (PTP) de los msculos respiratorios al trmino del ejercicio fsico de duracin constante (ISO).
1000
PTP al trmino del ejercicio fsico de duracin constante
Placebo

750 p=0,18 500 p=0,03

p=0,04

Salmeterol

250

0 PTPdi PTPeso PTPga

(PTPdi = producto presin-tiempo transdiafragmtico; PTPeso = producto presin-tiempo esofgico; PTPga = producto presin-tiempo gstrico)

CONCLUSIONES
Los resultados de este estudio demuestran que, a pesar de la no reversibilidad de los resultados de la espirometra, el broncodilatador de larga duracin ha producido mejoras siolgicas en pacientes con EPOC severa. De hecho, el tratamiento de 2 semanas de duracin con salmeterol atenu la disnea, mejor la funcin pulmonar y redujo la actividad de los msculos diafragmticos y abdominales. Por tanto, una escasa respuesta espiromtrica al test de estimulacin con un broncodilatador en pacientes afectos de EPOC no excluye la posibilidad de obtener mejoras sintomticas y siolgicas durante el desarrollo de ejercicio fsico despus de la administracin de un 2-agonista de accin prolongada.

FICHA TCNICA INALADUO ACCUHALER; INALADUO INHALADOR. DENOMINACIN DEL MEDICAMENTO. Inalado 50/100 Accuhaler microgramos/dosis de polvo para inhalacin predispensado. Inalado 50/250 Accuhaler microgramos/dosis de polvo para inhalacin predispensado. Inalado 50/500 Accuhaler microgramos/dosis de polvo para inhalacin predispensado. Inalado 25/50 Inhalador microgramos/dosis de suspensin para inhalacin en envase a presin. Inalado 25/125 Inhalador microgramos/dosis de suspensin para inhalacin en envase a presin. Inalado 25/250 Inhalador microgramos/dosis de suspensin para inhalacin en envase a presin. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada dosis nica de Inalado Accuhaler contiene: Xinafoato de salmeterol equivalente a 50 microgramos de salmeterol y 100, 250 500 microgramos de propionato de uticasona. Cada aplicacin de Inalado Inhalador proporciona: Xinafoato de salmeterol equivalente a 25 microgramos de salmeterol y 50, 125 250 microgramos de propionato de uticasona (liberados de la vlvula). Esto equivale a 21 microgramos de salmeterol y a 44, 110 220 microgramos de propionato de uticasona liberados del aplicador (dosis liberada). FORMA FARMACUTICA. Inaladuo Accuhaler: Polvo para inhalacin, predispensado. Inhaladuo Inhalador: Suspensin para inhalacin en envase a presin. DATOS CLNICOS. Indicaciones teraputicas: Inalado Inhalador, Inalado Accuhaler. Asma. Inalado est indicado para el tratamiento regular del asma cuando la administracin de una combinacin (un agonista 2 de accin prolongada y un corticosteroide por va inhalatoria) sea apropiada: - pacientes insucientemente controlados con corticosteroides inhalados y agonistas 2 de accin corta administrados a demanda o pacientes adecuadamente controlados con un agonista 2 de accin prolongada y con un corticosteroide por va inhalatoria. Nota: Inalado Accuhaler 50/100 microgramos no se considera adecuado para el tratamiento del asma grave en nios y adultos. Inalado Inhalador 25/50 microgramos no se considera adecuado en adultos con asma grave. Inalado Accuhaler. Enfermedad pulmonar obstructiva crnica. Inalado Accuhaler est indicado en el tratamiento sintomtico de pacientes con EPOC severa (VEMS < 50% del normal) y un historial de exacerbaciones repetidas, que continan presentando sntomas signicativos a pesar del uso regular de una terapia broncodilatadora. Posologa y forma de administracin: Inalado se administrar solamente por va inhalatoria. Se har saber a los pacientes que deben usar diariamente Inalado, a n de obtener un benecio ptimo, aun cuando estn asintomticos. Los pacientes debern ser revisados regularmente por un mdico, de manera que la dosis de Inalado que reciban siga siendo la ptima y slo se modique por consejo mdico. Deber ajustarse la dosis a n de que se administre la ms baja con la que se mantenga un control ecaz de los sntomas. Cuando el control de los sntomas se mantenga con la dosis ms baja de la combinacin administrada dos veces al da, entonces el siguiente paso podra consistir en probar el tratamiento exclusivamente con un corticosteroide por va inhalatoria. Como alternativa, aquellos pacientes que precisaran de un agonista 2 de accin prolongada podran recibir Inalado una vez al da si, en opinin de su mdico, ste fuera el tratamiento adecuado para mantener el control de la enfermedad. En caso que la pauta posolgica de una vez al da se administre a un paciente con antecedentes de sntomas nocturnos, la dosis debiera ser administrada por la noche, mientras que si el paciente presenta un historial de sntomas principalmente diurnos, la dosis debiera administrarse por la maana. Los pacientes debern recibir la dosis de Inalado que contenga la cantidad apropiada de propionato de uticasona adecuada a la gravedad de su enfermedad. Si un paciente individual necesitara una posologa no incluida en el rgimen recomendado, se debern prescribir las dosis apropiadas de beta-agonista y/o corticosteroide. Dosis recomendadas: Inalado Inhalador, Inalado Accuhaler. Asma. Adultos y adolescentes de 12 y ms aos de edad: INALADUO Accuhaler: Una inhalacin de 50 microgramos de salmeterol y 100 microgramos de propionato de uticasona dos veces al da o bien: Una inhalacin de 50 microgramos de salmeterol y 250 microgramos de propionato de uticasona dos veces al da o bien: Una inhalacin de 50 microgramos de salmeterol y 500 microgramos de propionato de uticasona dos veces al da. INALADUO Inhalador: Dos inhalaciones de 25 microgramos de salmeterol y 50 microgramos de propionato de uticasona dos veces al da o bien: Dos inhalaciones de 25 microgramos de salmeterol y 125 microgramos de propionato de uticasona dos veces al da o bien: Dos inhalaciones de 25 microgramos de salmeterol y 250 microgramos de propionato de uticasona dos veces al da. Nios de 4 y ms aos: INALADUO Accuhaler: Una inhalacin de 50 microgramos de salmeterol y 100 microgramos de propionato de uticasona dos veces al da. No se dispone de datos acerca del uso de Inalado Accuhaler en nios menores de 4 aos. INALADUO Inhalador: Actualmente no se dispone de datos sucientes que respalden el uso de Inalado Inhalador en nios menores de 12 aos. INALADUO Accuhaler. EPOC. Adultos.Una inhalacin de 50 microgramos de salmeterol y 500 microgramos de propionato de uticasona dos veces al da. Grupos especiales de pacientes: No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos o en aqullos con insuciencia renal. No se dispone de datos para usar Inalado en pacientes con insuciencia heptica. Utilizacin del Accuhaler: El dispositivo se abre y prepara deslizando la palanca. La boquilla se coloca entonces en la boca y se cierran los labios a su alrededor. La dosis puede inhalarse a continuacin y cerrarse el dispositivo. Comprobacin del inhalador: Antes de usar por primera vez el inhalador o bien si no ha sido utilizado durante una semana o ms tiempo, quitar el protector del aplicador bucal o boquilla apretando suavemente por los lados, agitar bien el inhalador, y liberar al aire dos aplicaciones para asegurar, de esta manera, el funcionamiento del inhalador. Contraindicaciones: La administracin de Inalado est contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los principios activos o componentes. Advertencias y precauciones especiales de empleo: El tratamiento del asma debe seguir normalmente un programa escalonado, debindose controlar clnicamente la respuesta del paciente y mediante pruebas de funcin pulmonar. Inalado Accuhaler/Inhalador no debe utilizarse para el tratamiento de los sntomas agudos del asma para los que se requiere el uso de un broncodilatador de rpida y corta duracin de accin. Se advertir a los pacientes que dispongan de su medicacin para el alivio de sus sntomas en un ataque de asma agudo en todo momento. Inalado Accuhaler/ Inhalador no est dirigido al tratamiento inicial del asma hasta que se haya determinado la necesidad de corticosteroides y una posologa aproximada. La utilizacin creciente de broncodilatadores de corta duracin de accin para aliviar los sntomas del asma indica un empeoramiento en el control del asma. Un empeoramiento repentino y progresivo en el control del asma puede poner en peligro la vida del paciente, debiendo ste buscar atencin mdica inmediata. Deber considerarse el hecho de aumentar la terapia corticosteroidea. Adems, en caso de que con la posologa actual de Inalado no se consiga controlar adecuadamente el asma, el paciente deber ser examinado por un mdico. Deber considerarse la posibilidad de incluir terapias corticosteroideas adicionales en pacientes con asma o EPOC. El tratamiento con Inalado no debe suspenderse bruscamente en pacientes con asma debido al riesgo de aparicin de exacerbaciones. Debe realizarse un ajuste descendente de la dosis bajo supervisin mdica. Los pacientes con EPOC que suspendan el tratamiento pueden sufrir una descompensacin de los sntomas y deben ser supervisados por un mdico. Como en el caso de todos los medicamentos administrados por va inhalatoria que contienen corticosteroides, Inalado se administrar con precaucin a pacientes con tuberculosis pulmonar. Inalado deber administrarse con precaucin a pacientes con problemas cardiovasculares graves, incluyendo anormalidades en el ritmo cardiaco, diabetes mellitus, hipopotasemia no tratada o tirotoxicosis. El tratamiento sistmico con agonistas 2 puede producir una hipopotasemia potencialmente grave pero, los niveles plasmticos de salmeterol son muy bajos tras la inhalacin de dosis teraputicas. Al igual que con otra terapia para administracin por va inhalatoria, puede aparecer broncospasmo paradjico, aumentando de forma inmediata la sibilancia tras la administracin. Deber interrumpirse inmediatamente la administracin de Inalado, examinar al paciente e instituir una terapia alternativa si fuera necesario. Inalado Accuhaler contiene hasta 12,5 miligramos/dosis de lactosa. Esta cantidad no causa normalmente problemas en personas intolerantes a la lactosa. Deber tenerse cuidado cuando los pacientes pasen a recibir tratamiento con Inalado, particularmente si hubiera alguna razn para suponer que la funcin corticosuprarrenal est alterada a causa de un tratamiento previo con esteroides por va sistmica. Pueden aparecer efectos sistmicos con cualquier corticosteroide administrado por va inhalatoria, especialmente a dosis elevadas prescritas durante largos periodos. La probabilidad de que estos efectos aparezcan es mucho menor que con corticosteroides administrados por va oral. Los posibles efectos sistmicos incluyen supresin corticosuprarrenal, retraso en el

crecimiento de nios y adolescentes, disminucin de la densidad mineral del hueso, cataratas y glaucoma. Por lo tanto, es importante ajustar la dosis de corticosteroide administrado por va inhalatoria a la dosis mnima con la cual se mantenga un control ecaz. Se recomienda controlar de forma regular la altura de los nios que reciben tratamiento prolongado con corticosteroides inhalados. Se debe considerar la administracin adicional de corticosteroides por va sistmica durante periodos de estrs o ciruga electiva. Los benecios del tratamiento con propionato de uticasona por va inhalatoria deberan reducir la necesidad de administrar esteroides por va oral, pero los pacientes transferidos que reciban terapia con esteroides por va oral pueden seguir estando en situacin de riesgo de alteracin de la reserva corticosuprarrenal durante un tiempo considerable. Los pacientes que han requerido una terapia corticosteroidea de emergencia con dosis altas en el pasado, pueden tambin estar en situacin de riesgo. Esta posibilidad de alteracin residual deber siempre tenerse en cuenta en situaciones de emergencia y electivas que probablemente produzcan estrs, debindose considerar la instauracin de un tratamiento corticosteroideo apropiado. El grado de insuciencia corticosuprarrenal puede requerir el consejo de un especialista antes de los procedimientos electivos. Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin: Debido a las muy bajas concentraciones plasmticas alcanzadas despus de la inhalacin de la dosis, es improbable que se produzcan interacciones clnicamente signicativas con el frmaco. Se deber tener precaucin cuando se administre junto a conocidos inhibidores de CYP3A4 potentes (por ej. Ketoconazol, ritonavir) ya que es posible que se produzca un aumento en la exposicin sistmica al propionato de uticasona. Una mayor exposicin durante el tratamiento concomitante a largo plazo puede dar lugar a una potenciacin de la supresin de cortisol. Se han noticado algunos casos de tales interacciones signicativas, (vase Advertencias y precauciones especiales de empleo). Deber evitarse la utilizacin de beta bloqueantes tanto selectivos como no selectivos en pacientes con asma, a menos que haya razones que obliguen a ello. El uso simultneo de otros frmacos que contengan agonistas beta adrenrgicos puede tener un efecto potencialmente aditivo. Embarazo y lactancia: No existen datos sucientes sobre el uso de salmeterol y propionato de uticasona durante el embarazo y lactancia en humanos para poder evaluar los posibles efectos nocivos. En estudios realizados con animales, se produjeron anormalidades fetales tras la administracin de agonistas del receptor 2 adrenrgico y glucocorticosteroides. Slo se debe considerar la administracin de Inalado a mujeres embarazadas si el benecio esperado para la madre supera cualquier posible riesgo para el feto. En mujeres embarazadas se debe utilizar la dosis mnima ecaz de propionato de uticasona requerida para mantener un control adecuado del asma. No se dispone de datos relativos a la leche humana. En ratas, tanto salmeterol como propionato de uticasona se excretan en la leche. Unicamente se deber considerar la administracin de Inalado a mujeres en periodo de lactancia si el benecio esperado para la madre es superior al posible riesgo para el nio. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas. Reacciones adversas: Como Inalado contiene salmeterol y propionato de uticasona, es de esperar que aparezcan reacciones adversas de naturaleza y gravedad similares a las atribuidas a cada uno de los compuestos. No aparecen reacciones adversas adicionales tras la administracin conjunta de los dos compuestos. Como sucede con cualquier otra terapia administrada por va inhalatoria, puede aparecer broncospasmo paradjico. A continuacin guran las reacciones adversas que han sido atribuidas a la administracin de salmeterol o propionato de uticasona. Salmeterol: Se han comunicado efectos secundarios farmacolgicos de un tratamiento con un agonista 2, tales como temblor, palpitaciones y cefalea, pero tienden a ser transitorios y disminuyen con una terapia regular. En algunos pacientes pueden aparecer arritmias cardiacas (incluyendo brilacin auricular, taquicardia supraventricular y extrasstoles). Ha habido informes de artralgia, mialgia, calambres musculares, irritacin orofarngea y reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupcin, edema y angioedema. Propionato de uticasona: En algunos pacientes pueden aparecer ronquera y candidiasis (afta) en boca y garganta. Tanto la ronquera como la incidencia de candidiasis pueden aliviarse haciendo gargarismos con agua tras utilizar Inalado. La candidiasis sintomtica puede tratarse mediante una terapia antifngica tpica mientras se contina el tratamiento con Inalado. Se han comunicado reacciones de hipersensibilidad cutnea. Se han noticado raramente casos de edema facial y orofarngeo. Los posibles efectos sistmicos incluyen supresin corticosuprarrenal, retraso en el crecimiento de nios y adolescentes, disminucin de la densidad mineral del hueso, cataratas y glaucoma (vase Advertencias y precauciones especiales de empleo). Ensayos clnicos con Inalado Accuhaler: Las siguientes reacciones adversas (1-10%) fueron comunicadas de forma habitual: Ronquera/disfona, irritacin de garganta, cefalea, candidiasis en boca y garganta y palpitaciones. Sobredosicacin. No se dispone de datos procedentes de ensayos clnicos relativos a la sobredosis con Inalado; no obstante, a continuacin se facilitan datos acerca de la sobredosis con ambos frmacos: Los signos y sntomas de una sobredosis con salmeterol son temblor, cefalea, y taquicardia. Los antdotos preferidos son frmacos bloqueantes beta adrenrgicos cardioselectivos, los cuales debern usarse con precaucin en pacientes con antecedentes de broncospasmo. Si el tratamiento con Inalado ha de interrumpirse debido a una sobredosis del componente agonista 2, deber considerarse la administracin de un tratamiento esteroideo de sustitucin adecuado. Tambin puede aparecer hipopotasemia y debe considerarse la reposicin de potasio. La inhalacin de forma aguda de dosis de propionato de uticasona, superiores a las recomendadas, puede conducir a una supresin temporal de la funcin corticosuprarrenal. Esto no hace necesario tomar ninguna accin de emergencia ya que la funcin corticosuprarrenal se recupera en algunos das, como se comprueba en las determinaciones de cortisol en plasma. Sin embargo, si se contina con una posologa ms alta que la recomendada durante periodos prolongados, puede originarse cierto grado de supresin corticosuprarrenal. Puede ser necesario realizar un seguimiento de la reserva corticosuprarrenal. En casos de sobredosicacin de propionato de uticasona, puede continuarse la terapia con Inalado con una posologa adecuada para el control de los sntomas (vase Advertencias y precauciones especiales de empleo). DATOS FARMACUTICOS. Lista de excipientes: INALADUO Accuhaler: Lactosa monohidrato. INALADUO Inhalador: Norurano (HFA 134a). Incompatibilidades: No aplicable. Periodo de validez: INALADUO Accuhaler: 18 meses. INALADUO Inhalador: 12 meses. Precauciones especiales de conservacin: INALADUO Accuhaler: No conservar a temperatura superior a 30C. INALADUO Inhalador: No conservar a temperatura superior a 25C. Naturaleza y contenido del recipiente: INALADUO Accuhaler: El polvo para inhalacin est incluido en blsteres formados por una base recubierta de PVC y una cubierta de aluminio exfoliable. La tira est dentro de un dispositivo moldeado de plstico. Los dispositivos de plstico se disponen en recipientes de cartn que contienen: 1 Accuhaler x 60 dosis. INALADUO Inhalador: La suspensin est contenida en un envase presurizado de 8 ml, de aleacin de aluminio, laqueado en su cara interna y sellado con una vlvula dosicadora. Los envases se acoplan a aplicadores de plstico provistos de una boquilla y ajustados a un protector contra el polvo. Un envase presurizado libera 120 aplicaciones. Instrucciones de uso/ manipulacin: INALADUO Accuhaler: El Accuhaler libera un polvo que se inhala en los pulmones. Un indicador de dosis en el Accuhaler seala el nmero de dosis que quedan. Para disponer de instrucciones detalladas, vase el prospecto para paciente. INALADUO Inhalador: Se debe informar cuidadosamente a los pacientes acerca del uso correcto de su inhalador (vase prospecto para paciente). Como en el caso de la mayora de los medicamentos administrados por va inhalatoria dispuestos en envases presurizados, puede disminuir el efecto teraputico si el envase se enfra. El envase no debe ser perforado, roto o quemado aun cuando aparentemente est vaco. NO SUMERGIR EN AGUA EL ENVASE METLICO. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN. LABORATORIOS FAES Mximo Aguirre, 14, Lamiaco - (Lejona) Vizcaya. Bajo licencia GLAXO WELLCOME. REGIMEN DE PRESCRIPCION Y DISPENSACION. Con receta mdica. PRESENTACIONES Y PRECIO DE VENTA AL PUBLICO. INALADUO25/50 Inhalador P . (IVA) .V.P 44,93 ; INALADUO25/125 Inhalador P . (IVA) 65,29 ; INALADUO25/250 Inhalador P . (IVA) .V.P .V.P 88,59 ; INALADUO50/100 Accuhaler P . (IVA) 49,93 ; INALADUO50/250 Accuhaler P . .V.P .V.P (IVA) 66,97 ; INALADUO50/500 Accuhaler P . (IVA) 90,41 . CONDICIONES DE LA PRESTA.V.P CION FARMACEUTICA DEL SERVICIO NACIONAL DE LA SALUD. Reembolsable por el Sistema Nacional de la Salud. Aportacin reducida de los beneciarios. ULTIMA REVISION. Ficha Tcnica INALADUO Accuhaler Octubre 2003. Ficha Tcnica INALADUO Inhalador Abril 2003.

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ST04/IND16/10