PROTOCOLO DIAGNSTICO REACCIN ADVERSA A BETALACTMICOS

El procedimiento diagnstico en las reacciones de hipersensibilidad inmediata a antibiticos betalactmicos est ampliamente consensuado. Cuando se nos solicita que confirmemos o descartemos sensibilizacin a betalactmicos en un paciente que los requiere o que previsiblemente va a necesitarlos a corto plazo, deberemos afinar el diagnstico y an en los casos de estudios positivos, investigar posibles sensibilizaciones selectivas o buscar otros betalactmicos alternativos. Pero con frecuencia, el perfil del paciente atendido en consulta nos obliga a numerosas matizaciones. Habitualmente en esos momentos no necesita betalactmicos y acude para que hagamos el diagnstico de un episodio que recuerda con precisin o vagamente, ocurrido hace poco o mucho tiempo, con un antibitico del que conoce o no el nombre. Puede tratarse de un individuo sano o con enfermedad grave. Muchas veces se nos demanda que realicemos estudios de muy dudosa indicacin; en otras ocasiones, una posible alergia a betalactmicos forma parte de una abigarrada historia de supuestas reacciones adversas a mltiples frmacos. El estudio de reacciones adversas a medicamentos requiere un tiempo considerable, tanto al interesado como al personal sanitario que lo realiza. Tambin sabemos que en muchos casos, aunque apliquemos intachablemente el protocolo diagnstico y descartemos alergia a penicilina, el paciente e incluso el Mdico de Atencin Primaria preferirn recurrir a antibiticos de otros grupos. Pero por otra parte, los antibiticos betalactmicos tienen un amplio espectro de indicaciones y son los ms utilizados. Es responsabilidad del especialista evitar falsos diagnsticos positivos o negativos y emitir juicios clnicos claros y precisos, sin ambigedades que se presten a confusin. En la mayora de las ocasiones, el autntico problema de un alerglogo clnico experimentado, es encontrar un equilibrio que armonice estas cuestiones.

ESTRUCTURA QUMICA La estructura qumica de las penicilinas resulta de la condensacin de un anillo principal beta- lactama con otro secundario de tiazolidina. Este compuesto fundamental es el llamado cido 6-amino-penicilnico. Unido a este ncleo y en posicin 6 portan una cadena lateral, diferente para cada una de ellas; la estructura qumica de esta cadena es la que distingue su espectro antibacteriano, sensibilidad o resistencia a las penicilinasas y capacidad de absorcin oral. Los diferentes grupos betalactmicos tienen distintos anillos secundarios acoplados al anillo beta-lactama. En el caso de las cefalosporinas, el ncleo es el cido 7-amino-cefalospornico (el anillo tiazolidina es reemplazado por otro de tipo dihidrotiacina) y cuentan con dos cadenas laterales situadas en C3 y C7. El ncleo de los carbapenemas difiere del de las penicilinas en que el anillo secundario tiene un doble enlace (C2-C3) y adems, el tomo habitual de azufre en posicin 1, es sustituido por otro de carbono. Las cadenas laterales se sitan en posicin 2 y 6. En el cido clavulnico, al anillo principal se acopla un anillo oxazolidina (el azufre es sustituido por oxgeno). Las monobactamas carecen en su ncleo de anillo secundario, son monocclicas (cido 3 amino monobactmico) y por lo tanto las que ms difieren en su estructura qumica. Tienen un grupo sulfnico en posicin 1 y una cadena lateral en posicin 3. REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD Las reacciones alrgicas a betalactmicos, son la causa ms frecuente de reacciones adversas a frmacos por mecanismo inmunolgico. Actualmente la amoxicilina es la responsable del mayor nmero de reacciones. Aunque pueden obedecer a cualquiera de los mecanismos clasificados por Gell y Coombs, las que habitualmente se producen son de tipo I. Cuadros clnicos descritos: Tipo I (IgE mediadas): Urticaria con/sin angioedema, anafilaxia, shock anafilctico. Tipo II ( citotxicas, IgM/IgG): Anemia hemoltica, trombopenia, nefritis insterticial. Tipo III (por inmunocomplejos): Enfermedad del suero, fiebre, erupciones cutneas, vasculitis. Tipo IV ( hipersensibilidad celular): Dermatitis de contacto, exantema morbiliforme. En las sensibilizaciones IgE mediadas, los haptenos pueden derivar del ncleo, en cuyo caso existira alergia global a todo el grupo o de las cadenas laterales, producindose entonces una alergia selectiva a ese antibitico o a los tienen cadenas laterales similares. El determinante mayor de estos antibiticos, es un metabolito del ncleo, el bencilpeniciloil, responsable de la mayora de los cuadros de urticaria. De los menores, los ms importantes son la bencilpenicilina y otro metabolito, el cido bencilpenicilico. En este caso, la sensibilizacin suele causar cuadros de clnicos de anafilaxia. Las sensibilizaciones a cadenas laterales son frecuentes en el caso de las aminopenicilinas y cefalosporinas (cadena lateral situada en C7). Los antibiticos que han demostrado presentar menor reactividad cruzada y ser por tanto ms seguros en pacientes alrgicos a beta-lactamicos, son las cefalosporinas de 3 y 4 generacin y los monobactmicos, estos ltimos adems, se han mostrado escasamente inmungenos. El rango de vida media de la IgE especfica es de 2 meses a 5.5 aos, lo que conviene tener en cuenta a la hora de realizar el estudio de una reaccin inmediata.

DIAGNSTICO 1 2 3 4 Historia clnica. Pruebas cutneas. Pruebas in vitro. Test de provocacin controlada.

Antes de realizar pruebas in vivo el paciente deber firmar un consentimiento informado. 1 HISTORIA CLNICA Debe ser extremadamente detallada e incluir edad, sexo, antecedentes familiares, personales y todos los datos que podamos recoger del episodio; la presencia o ausencia de cuadros similares previos o posteriores as como posibles reacciones adversas a otros frmacos. Fecha de la reaccin: Menos de 15 das: retrasar el estudio hasta completados 15 das. Menos de un ao. Ms de 1 ao: En caso de estudio negativo e historia compatible, debe repetirse el estudio pasados 15 - 30 das. Nombre comercial del frmaco: Posibilidad de asociacin en la presentacin de otros principios activos; algunos pacientes llaman penicilina a todos los antibiticos. Va de administracin. Motivo de la administracin: Ciertas patologas aumentan el riesgo de sensibilizacin, otras pueden favorecer la aparicin de rash cutneo de mecanismo no inmunolgico, sobre todo en el caso de las aminopenicilinas (viriasis, leucemia, tratamiento con alopurinol). Ocasionalmente, algunos de los sntomas referidos por el paciente, pueden deberse al cuadro en tratamiento. Dosis que desencadeno la reaccin: Primera. Sucesivas. Tiempo transcurrido entre la dosis y la reaccin adversa: Menos de 1 hora: Inmediata. Entre 1 y 72 horas: Acelerada. Ms de 72 horas: Retardada. Caractersticas del episodio: Se desarroll rpidamente o poco a poco, en horas o das. Descripcin del cuadro: A. En el caso de reacciones inmediatas, si se trat de urticaria con o sin angioedema o de un episodio de anafilaxia (sistemas involucrados y severidad). B. En el caso de reacciones aceleradas o retardadas, tipo, localizacin, evolucin y tiempo de resolucin de de las lesiones cutneas, as como otros posibles sntomas acompaantes (lesiones en mucosas, fiebre, adenopatas, artromilgias) Tratamiento: Frmacos empleados y duracin. Exposiciones previas y tolerancia: En el caso de los antibiticos beta-lactmicos y tratndose de adultos, conviene asumir exposicin previa. Frecuencia y ritmo de la exposicin. Posibles exposiciones posteriores y tolerancia. Otros frmacos administrados simultneamente: En cuadros febriles y/o dolorosos, posible administracin simultnea de AINE. Otros. Presentacin de cuadros similares previos o posteriores sin relacin con administracin de beta-lactmicos: Otros frmacos, alimentos sin desencadenante reconocido. Antecedentes familiares: Se ha demostrado propensin familiar a presentar reacciones adversas por mecanismo inmunolgico a drogas. El riesgo de los hijos cuyos padres han

presentado reacciones alrgicas a antibiticos, es 15 veces superior al de la poblacin general. Antecedentes personales: Atpicos: Los antecedentes atpicos no aumentan el riesgo de sensibilizacin a betalactmicos, pero en caso de sensibilizacin, las reacciones suelen ser ms severas. Otros: En bsqueda de posibles patologas que aumenten el riesgo de las pruebas in vivo (cardiovasculares, respiratorias, oncolgicas) o tratamientos actuales que puedan interferirlo (antihistamnicos o corticoides). 2 PRUEBAS CUTNEAS Reacciones inmediatas: Sensibilidad: 70% Especificidad: 97%-99% Efectos secundarios (reaccin sistmica): 11% Concentraciones: PPL (bencilpeniciloil poli-L-lisina): 510 mmol/L MDM (bencilpenicilina y cido bencilpenicilico): 210 mmol/L Amoxicilina: 20 mg/ml Ampicilina: 20 mg/ml Cefalosporinas: 2 mg/ml PPL y MDM suministrados por Allergopharma, Merck; para amoxicilina, ampicilina o cualquier otro betalactmico, se utilizarn las presentaciones IV y se prepararn diariamente. Tcnicas: Prick ID Se realizarn primero en prick (lectura a los 15-20 minutos; positivo: >3 mm y eritema) y en caso de negatividad de los primeros, en ID (lectura a los 20 minutos; positivo, crecimiento de ppula 3mm). Control positivo de histamina (prick 10 mg/ml; ID 0.1 mg/ml) y negativo (control salino). En el caso de reaccin tarda en el test ID deber tenerse en cuenta el tiempo transcurrido desde su realizacin, el tamao y las caractersticas morfolgicas de la lesin. Consideraciones generales: En caso de cuadros escasamente compatibles o diagnstico previo por pruebas cutneas no regladas, puede pasarse directamente a las pruebas ID. En caso de reaccin severa o enfermedad grave, se comenzar con diluciones 1:1000 de las propuestas. Cuando se desconoce la relacin cronolgica o la reaccin no fue inmediata, se le comunicar al paciente la posibilidad de una reaccin tarda. Deben suspenderse los antihistamnicos de 3 a 6 das antes (dependiendo del preparado) y los betabloqueantes 48 horas antes. Los corticoides no interfieren la respuesta inmediata, pero si una posible respuesta tarda y tambin deben ser retirados. Antes de iniciar los estudios in vivo debemos comprobar que el paciente ha firmado el consentimiento informado. Pruebas epicutneas Se aconseja su realizacin en caso de reacciones no inmediatas. Las pruebas de parche han mostrado su utilidad en el diagnstico de dermatitis de contacto, erupciones exantemticas, exantema fijo, eritema multiforme, reacciones fotoalrgicas, exantema agudo generalizado pustuloso, sndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidrmica txica. Tambin se recomienda su realizacin en el caso de vasculitis leucocitoclstica. Los parches se mantendrn durante 2 das y la lectura se realizar a las 48 y a las 72 horas. Algunos autores consideran que la aplicacin durante 24 horas con lectura a las 48 y 72 horas arroja los mismos resultados. Ocasionalmente, ser necesaria una tercera lectura a las 96 horas.

Sin embargo no existe un acuerdo generalizado en cuanto a las concentraciones y vehculos a utilizar (desde puro a 0.1%; en agua o vaselina). Tambin en el caso de las pruebas epicutneas, se han comunicado reacciones sistmicas. Los tests cutneos no se han mostrado eficaces en el diagnstico de reacciones de mecanismo inmunolgico pero sin afectacin cutnea. 3 PRUEBAS IN VITRO 1 Cuantificacin de IgE especfica: (FEIA; sistema CAP). Sensibilidad: 37%-74% Especificidad: 86%-100% Valor de corte: 0.35 kU/l Las marcadas diferencias en la sensibilidad atribuidas a la tcnica, pueden deberse a los diferentes protocolos utilizados en los trabajos consultados y al tiempo transcurrido entre la reaccin adversa y la cuantificacin de IgE especfica. 2 Pruebas celulares (diagnostico de reacciones tipo I): En la actualidad insuficientemente validadas. A. CAST ( celular allergen stimulation test): Cuantifica la produccin de LTC4 y sus metabolitos LTD4 y LTE4, al enfrentar leucocitos (basfilos) con el alergeno. Sensibilidad: 46%; especificidad: 79%-89% B. FAST, FLOW-CAST o BASOTEST: Evaluacin por citmetro de flujo de la activacin de los basfilos mediante la cuantificacin de CD63 (molcula de activacin celular producida al enfrentar el alergeno con el basfilo). Sensibilidad: 50%; especificidad 93.3%. En un estudio reciente, la combinacin de pruebas celulares y FEIA, demostr una sensibilidad del 81%, en el diagnstico de pacientes con historia de reaccin inmediata y pruebas cutneas positivas. 4 TEST DE PROVOCACIN CONTROLADA Es necesario en el 17% de los casos para confirmar o descartar el diagnstico en pacientes con historia compatible, ya que an combinando pruebas cutneas y determinacin de IgE especfica, la sensibilidad no es del 100%. El estudio se realizar a simple ciego controlado con placebo, a dosis crecientes administradas cada 30-60 minutos, aconsejndose la va IM en el caso de la penicilina G y la oral para penicilina V y amoxicilina. Dosis recomendadas: Penicilina: 10.000 U; 100.000 U; 500.000 U. Amoxicilina: 1-5 mg; 50-65 mg; 100-150 mg; 250-300 mg; 400-800 mg. Consideraciones generales: Si el antibitico no es conocido se realizar con amoxicilina. En caso de reacciones con compromiso vital o enfermedad sistmica grave, se comenzar con una dosis 100 veces menor a las indicadas. Las reacciones severas, en caso de presentarse, suelen ocurrir rpidamente tras administrar las primeras dosis. El test de provocacin controlada, se realizar valorando los factores de riesgo-beneficio y teniendo en cuenta el perjuicio que puede ocasionar al paciente un falso diagnostico positivo. En el caso de reacciones no inmediatas leves o moderadas, puede incrementarse el intervalo entre las dosis, segn la relacin cronolgica referida por el paciente. En caso de reacciones graves, no debe realizarse. Deben retirarse los mismos frmacos especificados para las pruebas cutneas. En los casos de historia positiva y estudio negativo, en que ha transcurrido ms de 1 ao entre el episodio y su estudio, este deber repetirse transcurridas de 2 a 4 semanas.

ALGORITMO DIAGNSTICO

ANAMNESIS +

CONSENTIMIENTO I NFORMA DO

EXTRACCCIN DE SANGRE

BETALACTMICO DESCONOCIDO

BETALACTMICO CONOCIDO

CAP (BPO, AX, AMP)

A L

+ CAP (BPO, AX, AMP)

Prick (PPL, MDM, AX, AMP) +

R G I

+ Prick PPL, MDM , AX, AMP+ responsable

ID (PPL, MDM, AX, AMP)

+
C O

ID PPL, MDM , AX,AMP + responsable

TPM AX (1)

NO ALRGICO

+ TPM responsable (2)

(1) En caso de reaccin sugestiva ocurrida hace ms de 1 ao, el primer TPM se realizar con penicilina. (2) En caso de reaccin sugestiva ocurrida hace ms de 1 ao, el primer TPM se realizar con amoxicilina. Si el responsable fue una aminopenicilina, se har con penicilina. En los casos de historia positiva y estudio negativo, en que ha transcurrido ms de 1 ao entre el episodio y su estudio, este deber repetirse transcurridas de 2 a 4 semanas. Si cualquiera de las pruebas realizadas es positiva, no se continuar con las siguientes y consideraremos al paciente alrgico; no obstante dependiendo de que test in vitro o in vivo se trate podemos abrir otro rbol de decisiones: Bencilpeniciloil o MDM positivos: El paciente ser considerado alrgico al grupo betalactmico y en caso de requerirlos, se realizarn tests cutneos y administracin controlada con un monobactmico (preferentemente) y/o cefalosporina de 3 (ceftazidima) o 4 generacin. Amoxicilina y/o ampicilina positivo: Administracin controlada de penicilina y en caso de tolerancia y necesidad podra utilizarse.

Antibitico responsable positivo: Puede realizarse administracin controlada de amoxicilina y en caso de ser bien tolerado diagnosticaremos alergia selectiva al grupo al que pertenece el antibitico responsable. Consideraciones especiales: En caso de diagnstico a penicilina por prueba cutnea no reglada sin reaccin adversa previa, se realizar prueba ID con PPL y MDM y test de provocacin controlada: Placebo IM y a continuacin 500.000 U de penicilina IM. Si el episodio en estudio supuso compromiso vital y/o el paciente padece enfermedad grave, las pruebas cutneas se iniciarn a concentracin 1:1000 y el TPM a dosis 100 veces inferior de las recomendadas. Si la relacin cronolgica entre la reaccin y la administracin del betalactmoco se desconoce o es incierta, se realizarn simultneamente pruebas epicutneas e ID, se advertir al paciente de una posible reactividad tarda y no se har TPM hasta comprobar su negatividad. En estos casos debe aumentarse el intervalo de administracin segn aconseje el cuadro clnico y si est fue grave no se realizar TPM. En caso de reacciones sistmicas dudosas durante la realizacin de los tests cutneos o el TPM se administrar placebo por la misma va para clarificar su etiologa.

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