Anotada de Anatomia Patolgica Data: 11 de Outubro de 2007

Tema da Aula: Adaptao Celular: tipos e mecanismos

A clula normal capaz de responder s suas necessidades fisiolgicas mantendo um estado de equilbrio designado de homeostase. Quando sujeita a estmulos fisiolgicos diferentes ou a estmulos patolgicos pode desencadear um conjunto de respostas com o objectivo de alcanar uma nova estabilidade e preservar a viabilidade celular.

Adaptao celular resposta a um estmulo que proporciona um novo

estado de equilbrio do metabolismo e da estrutura mais adequada sobrevivncia no novo ambiente; sendo que um processo reversvel. A adaptao celular pode ser de dois tipos: - Adaptaes fisiolgicas respostas celulares a estmulos normais de hormonas ou mediadores qumicos endgenos. - Adaptaes patolgicas permitem s clulas modular o seu ambiente e, idealmente, escapar leso. As principais respostas adaptativas so:

Atrofia diminuio do volume da clula; Hipertrofia aumento do volume da clula; Hiperplasia aumento do nmero de clulas; Metaplasia alterao reversvel de um tipo de clulas adultas (epitelial ou mesnquima) em outro. Caso sejam excedidos os limites desta resposta ou se a clula for sujeita

a stress ou a um agente que a danifique decorrero uma srie de eventos denominados de leso celular.

A leso celular reversvel at certo ponto. Se o estmulo for muito intenso ou se persistir por muito tempo a clula atinge o ponto de no retorno, sofrendo leses irreversveis que conduzem, eventualmente, sua morte. A morte celular um dos eventos cruciais na evoluo da doena de qualquer tecido ou rgo. Existem dois mecanismos principais de morte celular, a Apoptose e a Necrose. A Necrose ocorre aps situaes de stress anormal (como a isqumia ou a leso qumica), caracterizada por um aumento de volume da clula, com leso da membrana celular, ruptura dos lisossomas e consequente libertao de hidrolases que fazem digesto enzimtica dos organitos celulares , levando ao extravasamento do contedo celular para o espao intercelular; esta via de morte celular pode resultar em disfuno tecidular considervel. sempre um processo patolgico. A Apoptose ocorre como resultado da activao de um programa de suicdio controlado internamente, aps o qual as clulas mortas so removidas com o mnimo dano para os tecidos que as rodeiam. Em contraste com a necrose que est impreterivelmente ligada a patologia, a apoptose desempenha um papel em estados fisiolgicos, em que h eliminao de clulas indesejadas (ex.: embriognese), mas tambm em estados patolgicos (ex.: clulas com mutaes que no podem ser reparadas).

Fig. 1 Adaptao, leso e morte celular podem ser considerados fases de um dano progressivo das funes e estruturas celulares normais.

A resposta celular ao aumento das necessidades da clula e a estmulos externos conduz a uma situao de hiperplasia ou hipertrofia. Pelo contrrio a clula responde a um reduzido suprimento de nutrientes e de factores de

crescimento atrofiando. Em certas condies pode haver uma substituio de um tipo celular por outro, processo j referido como metaplasia. Resumindo:

Estimulo

Susceptibilidade Apoptose

Resposta Funcional Leso Celular Reversvel Leso Celular Irreversvel

Apoptose ADAPTAO MORTE CELULA R

Necrose

A adaptao celular aos vrios estmulos pode ocorrer por trs factores. Sendo que nesta anotada apenas se vo abordar os dois primeiros.

Adaptao a Estmulos

1. Aumento da Actividade Celular

2. Diminuio da Actividade Celular

3. Alterao do Tipo Celular

1. Aumento de Actividade Celular

Aumento do n de clulas Hiperplasia - Aumento da diviso celular. Aumento de tamanho celular Hipertrofia - Aumento da sntese de protenas estruturais; - Diminuio do catabolismo proteico. Em ambos este aumento condiciona um aumento de volume do tecido ou rgo. Embora estes dois processos sejam claramente distintos, ocorrem, frequentemente, em simultneo. Os estmulos que induzem a hipertrofia e hiperplasia so muito semelhantes e entre estes destacam-se factores de crescimento, receptores de factores de crescimento e vias de sinalizao celular.

Hipertrofia vs Hiperplasia

Hiperplasia

Hipertrofia

Hiperplasia
Caracteriza-se por um aumento do nmero de clulas num rgo ou num tecido, resultando num aumento de volume desse mesmo rgo/tecido. Apesar da hiperplasia e hipertrofia serem dois processos distintos, frequentemente ocorrem em simultneo, e podem ser desencadeados pelos mesmos estmulos. Exemplo: o crescimento do tero induzido hormonalmente envolve o aumento do nmero de clulas epiteliais e das clulas musculares lisas, bem como o aumento do volume dessas clulas.

A hiperplasia ocorre se a populao celular capaz de sintetizar DNA, permitindo, assim, a diviso mittica. A hipertrofia, pelo contrrio envolve um aumento da clula sem diviso celular. A hiperplasia , normalmente induzida por: - Aumento de produo local de factores de crescimento; - Aumento dos nveis de receptores de factores de crescimento nas clulas-alvo; - Activao de vias de sinalizao intracelulares especficas. Todas estas alteraes resultam na produo de factores de transcrio que activam vrios genes, incluindo genes que codificam factores de crescimento, receptores desses factores e reguladores do ciclo celular. No seu conjunto vo desencadear, ento, a proliferao celular. O aumento da massa do tecido aps alguns tipos de perda celular conseguido no s pela proliferao das clulas ainda existentes mas tambm pelo desenvolvimento de novas clulas a partir de clulas estaminais. Assim, a hiperplasia encontra-se dependente de vrios factores: - Capacidade das clulas de reentrar no ciclo celular (podem estar quiescentes em fase G0, G1 ou G2); - Factores hormonais; - Necessidades funcionais adequadas. Este processo pode ser induzido por: Sobrecarga de trabalho (tambm por compensao de uma parte de um rgo ou do contralateral, que comeou a funcionar menos); Estimulao hormonal ou por factores de crescimento; Leso persistente. A hiperplasia pode ser fisiolgica ou patolgica.

Hiperplasia Fisiolgica
A Hiperplasia Fisiologia pode ser de dois tipos:

Hiperplasia Fisiolgica

Hiperplasia Hormonal

Hiperplasia Compensatria

Hiperplasia Hormonal (Fisiolgica)

Aumenta a capacidade funcional do tecido quando necessrio. So exemplos a proliferao do epitlio glandular da mama na puberdade e durante a gravidez, e a hiperplasia fisiolgica que ocorre no tero durante a gravidez. Pode tambm ser induzida pela prtica de actividades desportivas (estimulao fsica e hormonal), deslocaes em grande altitude (hiperplasia eritride da medula ssea - causada pelo aumento de eritropoietina, que por sua vez traduz o objectivo fisiolgico de aumento de hemoglobina, para responder rarefaco do ar). Na hiperplasia hormonal, as prprias hormonas actuam como factores de crescimento e estimulam a transcrio de vrios genes celulares.

Fig. 2 Hiperplasia mamria ductal; a seta indica o aumento das clulas epiteliais glandulares projectando-se para o lmen da glndula; C, corresponde a resto de secreo

Hiperplasia Compensatria
Aumenta a massa tecidular aps dano ou remoo parcial. Ocorre, por exemplo, no rim (hiperplasia do rim que permanece aps nefrectomia parcial ) ou no fgado. Na hiperplasia compensatria, a origem dos factores de crescimento e dos estmulos para a produo desses factores no est bem definida.

Hiperplasia Patolgica
A hiperplasia patolgica pode ser causada por um excesso de estimulao hormonal ou de factores de crescimento que actuam nas clulas. Embora esta forma de hiperplasia seja anormal, o processo permanece controlado, sendo que a hiperplasia regride caso a estimulao seja eliminada. esta resposta aos mecanismos reguladores normais que distingue a hiperplasia patolgica benigna do cancro, no qual o mecanismo de controlo do crescimento se torna defeituoso. Contudo, a hiperplasia patolgica um factor que pode propiciar a proliferao cancergena. A hiperplasia constitui tambm uma resposta importante das clulas do tecido conjuntivo na cicatrizao de feridas, nas quais h proliferao de fibrolastos e vasos sanguneos. Nestas circunstncias, os factores de crescimento so os responsveis pela hiperplasia. A estimulao atravs dos factores de crescimento est tambm relacionada com hiperplasia em certas infeces virais (ex.: papilomavirus, que causa verrugas e vrias leses na mucosa). Exemplos de hiperplasia patolgica:

Pilosa; Mama; Endomtrio; Prstata; Tiroideia

Hiperplasia benigna da prstata (hiperplasia miofibroglandular): - Patologia prosttica mais frequente; - Afecta indivduos com mais de 70 anos; - Dificuldades urinrias associadas; - Obstruo/reteno urinria. Hiperplasia da tiroideia

- Aumento dos nveis sricos de TSH (por deficincia de iodo na dieta - bcio endmico; tumor produtor de TSH ou dishormonognese); - Aumento da actividade de receptores de TSH (doena de Graves)

Fig. 3 Hiperplasia cstica do endomtrio

Fig. 4 As setas indicam glndulas dilatadas que constituem grande parte do tecido prosttico, havendo compresso do estroma.

Hipertrofia
- Aumento do tamanho das clulas por sntese de componentes estruturais da clula; - Hipertrofia por aumento das necessidades funcionais.

Fig. 5 Hipertrofia fisiolgica do tero durante a gestao. A, aparncia normal do tero (direita) e um tero gravdico (esquerda). B, clulas musculares lisas dum tero normal (esquerda) comparadas com clulas grandes e arredondadas dum tero gravdico (direita).

A hipertrofia , ento, caracterizada no pela gerao de novas clulas, mas somente pelo aumento destas. Ao passo que as clulas que se podem dividir respondem ao stress atravs de processos de hiperplasia e hipertrofia, as clulas indivisveis s respondem a processos de hipertrofia. Assim, as clulas hipertrofiadas tm um maior contedo de DNA em relao a clulas normais, provavelmente devido paragem do ciclo celular das mesmas antes da fase mittica. A hipertrofia pode ser fisiolgica ou patolgica e causada pelo aumento das necessidades funcionais ou por estimulao hormonal especfica. Como exemplo temos o corao, onde se denota que o estmulo comum para ocorrncia de hipertrofia a sobrecarga hemodinmica crnica, resultante de casos de hipertenso ou mesmo valvulopatias. A sntese de mais protenas estruturais e filamentos ocorre de forma a equilibrar a capacidade funcional das clulas com o esforo a que elas so submetidas. No que diz respeito a mecanismos que induzem a hipertrofia, o seu estudo maioritariamente proveniente de dados do corao, e como tal sabese que a hipertrofia envolve vrias vias de transduco de sinal, que conduzem activao de genes, que por sua vez estimulam a sntese proteica. Entre esses sinais destacam-se factores de crescimento (TGF-, IGF-1, FGF), factores de transcrio (c-fos, c-jun) e agentes vasoactivos (agonistas adrenrgicos, endotelina-1 e angiotensina II). A hipertrofia do corao est associada re-induo do gene que promove a expresso do factor natriurtico auricular (FNA) (a expresso ventricular deste tinha sido reprimida aps o nascimento). Este vai causar um aumento da excreo de Na+, pelo rim, diminuindo a presso arterial e reduzindo, por consequncia, a sobrecarga hemodinmica do corao. No

entanto, este processo atinge um limite aps o qual o aumento celular deixa de ser vivel e a sua funcionalidade compensatria perde o efeito, levando a insuficincia cardaca.

Fig. 6 Comparao entre um corao normal (em cima), um corao hipertrfico ( esquerda) e um corao com clulas miocrdicas em necrose ( direita).

2 - Diminuio da Actividade Celular

Por reduo do tamanho celular atrofia - reduo da sntese de protenas estruturais; - aumento do catabolismo proteico. Por diminuio do nmero de clulas involuo - morte das clulas por apoptose

Atrofia fisiolgica
frequente durante o desenvolvimento embrionrio, como o caso da atrofia do canal tireoglosso e do notocrdio. No entanto, um processo que tambm ocorre na vida ps-embrionria tal como indicado seguidamente: - adulto jovem timo - adulto idoso tero, ovrio, testculo, crebro, tecido linfide, etc.

Atrofia patolgica

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Pode ocorrer de forma local ou generalizada, sendo as causas mais frequentes as seguintes: - Diminuio de funcionalidade quando um membro est imobilizado durante muito tempo, o msculo esqueltico atrofia rapidamente. A reduo rpida de tamanho celular pode ser revertida se a actividade do msculo for readquirida num curto espao de tempo; se o perodo de ausncia de actividade muscular for muito prolongado, o nmero de fibras musculares esquelticas diminui; - Perda de inervao o dano causado em nervos conduz atrofia das fibras musculares inervadas por estes; - Diminuio do suporte sanguneo a isqumia tecidual resulta numa atrofia, devido perda consequente de clulas; - Diminuio da estimulao endcrina essencial para o normal funcionamento de glndulas endcrinas, a mama, rgos reprodutivos; - Nutrio inadequada situaes de marasmo podem levar utilizao de clulas musculares esquelticas como fonte de energia, o que por sua vez origina a atrofia muscular por depleo celular (caquexia); - Envelhecimento o processo de envelhecimento est associado perda celular, tipicamente observada em tecidos que contm clulas permanentes (ex.: crebro e corao); - Compresso compresso tecidual durante um perodo de tempo pode causar atrofia. Esta , provavelmente, resultante de alteraes isqumicas provocadas pela insuficincia de irrigao desses mesmos tecidos (ex.: escaras). As mudanas celulares associadas atrofia so representadas pela reduo do tamanho das clulas at um ponto em que elas ainda so viveis e cuja sobrevivncia possvel. A atrofia no mais do que um processo que equilibra o volume celular com os nveis reduzidos de irrigao sangunea, nutrientes ou estmulos trficos. Assim sendo, apesar das clulas atrficas estarem reduzidas na sua funo elas no esto mortas! Contudo, importante ter em conta que se o suporte sanguneo for inadequado para manter a viabilidade das clulas atrficas, podem ocorrer danos irreversveis e mesmo morte celular. 11

Fig. 8 Atrofia testicular com testculo normal esquerda e testculo atrofiado direita.

Os mecanismos da atrofia so ainda pouco conhecidos, mas muito provvel que afectem o equilbrio entre a degradao e sntese de protenas, tendo o aumento de degradao celular um papel fundamental na atrofia. Alguns dos mecanismos envolvidos neste processo so a via da ubiquitinaproteossoma (responsvel pela degradao de muitas protenas citoslicas e nucleares) e o aumento de vacolos autofgicos nas clulas (vacolos que contm fragmentos celulares e, dentro dos quais, os lisossomas libertam as enzimas hidrolticas).

Fig. 9 A, atrofia do crebro dum homem de 82 anos com doena aterosclertica. Atrofia devida ao envelhecimento e reduo de suporte sanguneo. B, crebro normal dum homem de 36 anos. de notar que a atrofia estreita as circunvolues e alarga os sulcos cerebrais.

A reter Conceito de alterao adaptativa

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o Processo reversvel mediante a remoo do estmulo Definies de Hiperplasia, Hipertrofia, Atrofia e Metaplasia; Doenas associadas: Bcio (hiperplasia nodular da tiroideia), hiperplasia benigna da prstata, atrofia cerebral.

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