Sunteți pe pagina 1din 5

Imunologie curs 13

Critica clasificrii lui Gel i Coombs


Gel i Coombs au mprit cele 4 tipuri de hipersensibilitate(HS). 1. Din punct de vedere al terminologiei utilizate: hipersensibilitate = rspunsuri imune patologice RIP. RIP survin la cei cu o reactivitate deviat la contactul cu Ag. Nu n toate cele 4 forme exist o reactivitate deviat, ci doar n HS I pentru c bolnavii motenesc un teren atopic, o reacie fa de Ag fa de care populaia general nu recunoate hiperproducia de IgE. HS II nu are o reactivitate deviat (RD), este o alloimunizare posttransfuzional. HS III nu este o RD, orice subiect normal inoculat repetitiv cu Ag dezvolt o reacie Artus. Actualmente se folosete termenul de reacie de tip I, II, III, IV. 2. Din punct de vedere al criteriului timp: doar HS II, n alloimunizrile posttransfuzionale, apare imediat manifestarea alergic dup contactul cu Ag. HS IV este ntrziat pentru c manifestrile apar destul de trziu dup contactul cu Ag. HS I i III nu sunt aa de rapide. 3. Din punct de vedere al mecanismului: HS I, II i III sunt umorale, iar HS IV este o sensibilitate celular; la fiecare conteaz i componenta celular, respectiv umoral. Aceste HS sunt predominant de un tip sau altul. 4. Din punct de vedere al depolarizrii unui RIU normal fa de cele patologice: HS I, II, III sunt RIU patologice. n cadrul HS IV nu se poate face bine o departajare pentru c i RIC i HS IV sunt declanate de aceleai tipuri de Ag i ambele tipuri de RIC parcurg aceleai etape. Departajarea ntre RIC normal i RIC patologic se poate face dac RIC e eficient sau nu per prima (din prima etap). a) Dac RIC este eficient per prima atunci este RIC normal i nu apar leziuni celulare. b) Dac RIC este eficient pentru a II-a, a III-a etap rezult c este un RIC patologic i este vorba despre HS IV (datorit persistenei n timp se amplific foarte mult i se nsoete de reacii inflamatorii mai intense i se soldeaz cu leziuni tisulare Departajarea ntre normal i patologic se face dup prezena sau absena leziunilor tisulare.

Hipersensibilitatea de tip IV
Definiie: HS IV este un RIC ce se desfoar trecnd prin aceleai faze ca la normal, ns e de intensitate foarte mare, este prelungit n timp i se nsoete de apariia unor leziuni tisulare. RIC normal poate deveni HS de tip IV dac: Ag declanatori sunt structuri complexe ce nu se pot prelucra n APC dect foarte lent ce duce la persistena stimulrii Ag, amplificare RIC. APC sunt colonizate de bacterii cu dezvoltare intracelular i care au mecanisme de rezisten fa de citotoxicitatea celular. Se desfoar n esuturi n care singura modalitate de RI natural o reprezint RIC. Acesta este esutul cutanat.

Schema de desfurare a HS de tip IV


Faza I
Este timpul dintre ptrunderea Ag intracelular (IC) i generarea Ly T cu memorie.Are loc mai ales n ganglionii regionali tisulari (intraganglionar) i are 5 subetape: 1. Captarea Ag declanator (sunt corpusculate). Ag corpusculate ptrunse intratisular sunt captate de APC (macrofage) mai ales dup opsonizare cu Ig G i C3b i captate prin intermediul receptorilor Cr i FC R. Sunt endocitate i prelucrate n macrofage, ce se

Imunologie curs 13

activeaz metabolic i se mpart n unele ce se duc spre ganglionii locoregionali i altele ce rmn intratisular. 2. Transportul Ag captate de ctre APC. Se face pe calea vaselor limfatice i se stabilesc n paracortexul ganglionar unde stau mult timp. APC expun Ag pe membrana lor ctre Ly T: prezentarea Ag. 3. Maturarea Ly T. Ly T tranziteaz n mod curent paracortexul ganglionar (sunt Ly T naive) pe calea arteriolei aferente i ajunge n reeaua capilar paracortical unde sunt oprite de HEV (endoteliu vascular nalt) i trec cu ajutorul acesteia n paracortical. Ly T recunosc Ag, se activeaz i devin Ly T cu memorie ce prsesc rapid ganglionul i revin n circulaia sistemic pe calea limfaticelor eferente. 4. Macrofagele rmase intratisular n contact cu Ag declanator se activeaz metabolic i elibereaz citokine, IL, eicosanoizi i declaneaz un proces inflamator acut local. 5. Macrofagele modific zonal fenotipul de suprafa al EVP (endoteliu vascular plat), prin elaborarea de IL. IL 1, TNF i IFN cresc mult expresia pe membrana EVP de ICAM, VCAM, adresin i ali receptori ce permit aderarea LyT cu memorie la acest endoteliu local ntr-o etap ulterioar. La finele acestei etape rezult: a) apar Ly T cu memorie b) este indus modificarea zonal fenotipic a EVP.

Faza II-a
Reprezint desfurarea propriu-zis a HS IV: 1. Aderarea Ly T cu memorie la EVP modificat fenotipic 2. Migrarea Ly T cu memorie intrafocal unde vin n contact cu APC restante n focarul Ag declannd mecanisme citotoxice ce duc la distrugerea Ag declanator.

Clasificarea HS IV
Are patru variante mai importante: 1. HS de tip Jones-Mote: prezint anumite manifestri clinice ce apar dup 24 de ore de la contactul Ag. 2. HS de contact: manifestri cutanate ce apar dup 48 h de la contact 3. HS clasic ntrziat: anumite manifestri ce apar tardiv (dup o sptmn) 4. HS granulomatoas: cu leziuni severe ce apar dup luni de zile de la contactul Ag (este foarte grav). Hs 1 este forma premonitorie a lui 2, mai blnd, intermediar. HS 2, 3 sunt forme clasice veritabile de HS IV. HS 4 este forma major a HS ntrziate (3) clasice.

HS Jones-Mole
Este o dermatit acut ce apare n urma contactului cu Ag solubile proteice i se manifest prin apariia unor leziuni papulo-eritematoase-veziculoase ce se instaleaz dup 24 de ore de la contactul cu Ag declanator.

Mecanisme de producere
Etapa de inducie esutul int este esutul cutanat. Ag s proteice sunt molecule cu greutate molecular mare i au o structur foarte complex. Din totalul Ag cu care esutul cutanat vine n contact, foarte puine pot strbate epidermul i difuzeaz la straturile bazale. Aici Ag sunt preluate de celulele Langerhans (ntre epiderm i derm) prin micile cantiti de Ig TG prezente n straturile profunde ale epidermului.

Imunologie curs 13

Celulele Langerhans au FC R i se activeaz i se mpart n dou contingente: Unele rmn la nivelul esutului cutanat, migrnd uor spre derm. Elibereaz local mici cantiti de IL schind un nceput de inflamaie acut. Celulele Langerhans modific fenotipul de suprafa al EVP zonal din dreptul focarului Ag. Altele prsesc focarul Ag i ajung n ganglionii loco-regionali prin vasele limfatice aferente unde se transform n celule dendritice vluroase. Se stabilesc n final n paracortexul ganglionar unde se transform n IDC ce prezint micile cantiti de Ag ctre Ly T. Are loc o stimulare Ag redus, se activeaz Ly Ts (cu program de activare sczut) i Ly T hp (native, primitive). Are loc o cooperare i la finele ei se maturizeaz Ly Th. Ly Th se maturizeaz incomplet (devin helper pe jumtate) pentru c se activeaz foarte multe Ly Ts i pentru c are loc o stimulare Ag foarte redus. Ly Th1/2 trec n circulaia sistemic i n final ajung n vasele esutului cutanat unde recunosc modificarea local a EVP i ader la endoteliu. Etapa de desfurare ncepe cu trecerea Ly Th1/2 n esut prin diapedez. Intradermic ele vin n contact cu celulele Langerhans ce au rmas pe loc, coopereaz, se activeaz reciproc i Ly Th1/2 ncep s produc local diverse IL: IL 3 (cantiti foarte mici): activeaz mastocitele, bazofilele locale. IL 4 (cantiti sczute): acioneaz asupra Ly B care nu se afl n esutul cutanat, aici ele stimuleaz mastocitele i bazofilele. HCSF (factor stimulator al celulelor histamino-formatoare): mastocite i bazofile HRF (factor eliberator al histaminei ) ce stimuleaz mastocitele i bazofilele Mastocitele i bazofilele activate se degranuleaz i elibereaz mult histamin i ali mediatori vasomotori ce au urmtoarele efecte: 1. vasodilataie cutanat ce d eritemul local 2. crete foarte mult permeabilitatea capilar i rezult edem (apare o ridictur local cutanat: papula) Mastocitele i bazofilele elibereaz i enzime (triptaze, kinaze) cu aciune pe celulele epidermice ce sunt distruse, apar spaii goale de spogeoliz (strict intraepidermice) ce se umplu cu serozitate i devin vezicule. Celulele efectorii al Hs Jones-Mole sunt mastocitele i bazofilele.

Hipersensibilitatea de contact
Este o dermatit acut caracterizat prin apariia unor leziuni papulo-eritematoase-veziculoase ce apar dup 48 de ore de la contactul cu Ag incomplete (haptene). Exemple de haptene: unele metale: crom, nichel, cobalt substane medicamentoase din unguente: benzocaina, neomicina, sulfamide, fenotiazinele (antihistaminice) acrilaii (din materialele plastice) substane din parfumuri, deodorante esutul int este cel cutanat. Haptenele au greutate molecular foarte mare i structur simpl, deci ptrund masiv prin epiderm i difuzeaz ctre structurile bazale unde pot evolua pe dou linii: 3. O parte din Ag se cupleaz cu proteine solubile din structurile profunde i se constituie un Ag complet (solubil) 4. O alt parte se cupleaz cu proteinele din membrana celulei epidermice i se depoziteaz pe membrana acestor celule, fapt ce duce la endocitarea haptenelor, deci aceste celule pot funciona ca APC ocazionale: ncep s exprime pe suprafaa lor haptene n complex cu MHC I prezentare local Ag. Ag complete din prima categorie sunt preluate de celulele Langerhans, ajung n ganglionii locoregionali unde IDC prezint cantiti crescute de Ag diverselor Ly prezente. Se activeaz Ly T h i Ly 3

Imunologie curs 13

Tc ce coopereaz i duc la transformarea Ly T naive n Ly T cu memorie (helper sau citotoxice) ce trec n circulaie (mai nti Ly Th1 pentru c sunt mai multe). Ly Th1 ajung i n vasele cutanate unde ader la EVP ce a fost modificat de ctre IL produse de celulele Langerhans rmase pe loc. Cam la 8 ore dup contactul Ag, Ly Th1 ptrund intradermic i la 24 de ore invadeaz tot dermul. Aceste Ly Th1 coopereaz cu celulele Langerhans rmase intradermic ce se activeaz i elibereaz local IL. IL 3 (cantiti mari): activeaz mastocitele i bazofilele ce elibereaz local mediatori vasomotori ce produc vasodilataie intens (eritem), creterea permeabilitii capilare (papul), se creeaz local un aflux crescut de alte celule: monocite, limfocite (Ly Tc). Ly Tc ader de EVP. Dup aproximativ 48 de ore invadeaz masiv tot dermul, progreseaz spre suprafa, ptrund n toate straturile epidermice, vin n contact cu celulele epidermice ce prezint pe suprafaa lor Ag n complex cu MHC I. Activarea e complet pentru c Ly T h1 elaboreaz i IL 2 ce definitiveaz activarea Ly Tc ce produc i elaboreaz local perforin n cantiti crescute i distrug Ag, aprnd zone mari de spongeoliz. n focar ptrund monocite ce sunt activate de IFN produs de Ly Th1, deci monocitele se transform n macrofage ce ndeprteaz fragmentele de celule epiteliale, elibereaz local radicali de oxigen, diferite enzime ce altereaz i mai multe celule epiteliale. Astfel se creeaz spaii mari de spongeoliz ce se umplu cu serozitate i apar vezicule. Celulele efectorii sunt Ly Tc , monocitele i macrofagele.

Hipersensibilitatea clasic ntrziat


Este dat de apariia unor infecii cu germeni cu dezvoltare intracelular (bacilul TBC, leprei, Lysteria, Leishmania, etc) ce evolueaz cu generarea unor leziuni micronecrotice intratisulare ce se instaleaz dup 1 sptmn de la contact. Are dou faze: I.Faza de inducie: la finele ei sunt generate Ly Tmature i macrofagele complet activate. Poate avea loc n orice parenchim. Are 3 subetape: 1. Colonizarea parenchimurilor de ctre bacteriile intracelulare: are loc migrarea intratisular a monocitelor (sunt atrase de factorii chemoatractani: C3a, C5a, activai pe calea altern, de polizaharide: endotoxine bacteriene ce) devin macrofage rezidente (responsive). 2. Activarea suplimentar a macrofagelor responsive se realizeaz sub aciunea stimulatoare a unor produi derivai din metabolismul bacterian: MDP (muramil dipeptidul), TDM (trehaloz dimicolat), FMLP (formil metionil leucil fenil-alanina) i a bacteriilor opsonizate prin Ig G (stimuleaz macrofagele pe calea receptorilor FC R). Aceste macrofage se numesc macrofage iniiate care sunt: celule cu capacitate fagocitar crescut i mobilitate crescut, chemotaxie crescut, productoare mari de radicali de oxigen, ncep s elaboreze molecule MHC II, pot funciona i ca APC; aceste celule se mpart n: 1. Macrofage inflamatorii furioase ce rmn n contact cu bacteriile colonizante i elibereaz local IL, declaneaz un proces inflamator acut local, modific fenotipul de suprafa (zonal) al EVP. 2. Alte macrofage iniiate migreaz n ganglionii loco-regionali i prezint fragmente de Ag spre Ly T prezente aici. Activeaz n special Ly Th1 ce devin Ly Th mature i prsesc ganglionul, ajung n circulaie, apoi la nivelul EVP de care ader i trec n focar. ncep s coopereze cu macrofagele rmase pe loc pe care le activeaz complet i au efecte locale favorabile: distrug foarte eficient bacteriile ce colonizeaz esutul. Pot crete fagocitarea, producia de radicali liberi de oxigen; intensific procesul inflamator acut: prin IL1 produs crete producia total de PG I2 la nivelul endoteliului ca urmare a stimulrii ciclooxigenazei ce duce la vasodilataie profund i de lung durat; produce G/GM-CSF (factor

Imunologie curs 13

stimulator al coloniilor granulocitare): stimuleaz dezvoltarea mduvei hematogene deci crete leucocitoza. Prin IL 1, TNF, stimuleaz aderarea leucocitar la EVP din dreptul focarului Ag, prin IL 8 se genereaz efectul chemoatractant i activator pentru leucocite. Limiteaz focarul infecios: stimuleaz propriile procoagulante ale EVP din dreptul focarului Ag, sub aciunea IL 1 i TNF crete foarte mult exprimarea factorului von Willebrand pe membrana celulei endoteliale (deci crete adeziunea plachetar la acest endoteliu). Scade producia de trombomodulin, scade fixarea proteinei C de celulele endoteliale i d tendina la hipercoagulabilitate: este activat coagularea intrinsec rezultnd trombi fibrino-plachetari ce sunt obstruani i dispui la periferia focarului, formeaz o barier i bacteriile nu pot disemina. La finele acestei hipersensibiliti apar trombi fibrino-plachetari i leziuni necrotice locale i microhemoragii.

Hipersensibilitatea granulomatoas
Se datoreaz incapacitii macrofagelor de a distruge bacteriile fagocitate/endocitate din etapa precedent. Unele bacterii dispun de mecanisme de protecie (rezisten) la aciunea citotoxic: 5. bacilul Koch poate inhiba fuziunea cu lizozomii a fagozomilor 6. anumite ue ale bacilului leprei au capsule foarte rezistente la atacul enzimatic 7. Legionella inhib NADPH2 oxidaza din macrofage i scade producia de radicali liberi de oxigen. Bacteriile ajung s colonizeze aceste macrofage ce devin mediul de dezvoltare optim. Sunt ferite de recunoaterea lor de ctre APC i de complement, aceste celule colonizante prezint Ag spre Ly T h doar cu ocazia morii naturale a bacteriilor din ele. Ly Th sunt activate intens i prelungit, macrofagele sunt activate intens i prelungit de Ly Th1, deci macrofagele cedeaz. Suprastimulate antigenic, se modific morfologic i se transform n celule epitelioide celule plate, cu bacterii vii n citoplasm, srace n lizozomi, RE din abunden nc. Coopereaz cu Ly Th n continuare i ajung celule multinucleate, gigantice, rezultate din fuziunea mai multor celule epitelioide: sunt rotunde, cu nucleii dispui n coroan la periferie, citoplasm n centru cu bacterii, mitocondrii i RE cu foarte grave alterri distrofice, deci aceste celule mor foarte repede (nu pot susine un metabolism) deci mor i bacteriile endocitate. Topografia focarului: interior: zona de necroz celule epitelioide (un strat) exterior: Ly Th peste focar se instaleaz un intens proces de fibroz pentru c este invadat de fibroblati (cimitir cu poarta ncuiat)