UNIVERSIDADE FEDERAL DE SO PAULO Campus Diadema Qumica Farmacutica I

Luiz S. Longo Jr.* * luiz.longo@unifesp.br

LISTA DE EXERCCIOS
Adrenrgicos e antiadrenrgicos Colinrgicos, anticolinrgicos e anticolinertersicos Bloqueadores da juno neuromuscular e ganglioplgicos Anestsicos locais Cardiotnicos, antiarrtmicos e antianginosos

1. Observando as estruturas abaixo, identifique qual a classe teraputica com base em conhecimentos de estrutura qumica e atividade biolgica. Justifique sua escolha circulando os grupos qumicos que fariam parte da REA destes compostos. Indicar, tambm, se o composto apresenta seletividade por subtipos de receptores.

S a) O P O O

O N + O b)

H 2N H N O Me H N O c) N

O Me

Me

Me

OH N f) HO HO Me i) O Me

d)

H N

e)

ONO2 g) O O O2NO h)

NO2

Me NH

H H N

MeO 2C

Me

2. Faa um resumo das relaes estrutura-atividade (REA) para as seguintes classes de frmacos: a) Agonistas adrenrgicos dos receptores beta b) Antagonistas -adrenrgicos (seletivos e no-seletivos) c) Antagonistas colinrgicos muscarnicos

d) Antagonistas colinrgicos nicotnicos e) 1,4-Diidropiridinas (bloqueadores dos canais de clcio) f) Anestsicos locais da classe das amino-amidas e amino-steres g) Antagonistas adrenrgicos 1-seletivos da classe das quinazolidinas 3. Com relao aos anestsicos locais (AL), responda: (a) Qual dos anestsicos, mepivacana ou procana, voc esperaria ter maior durao da ao anestsica? (b) E qual dos dois anestsicos hipotticos, A e B, voc esperaria ter maior potncia anestsica? Justifique todas as suas respostas.

O O MeO A
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O N O2 N O B
1

4. RPJ jogador do time de futebol de uma universidade local e d entrada no Hospital em que voc trabalha com leso grave na perna esquerda e sentindo muita dor. Os mdicos analisam o quadro e verificam fratura exposta da tbia esquerda e encaminham RPJ para o raio-X que confirma fratura em dois locais neste mesmo osso. Frente gravidade do quadro, RPJ encaminhado ao centro cirrgico onde recebe succinilcolina e tiopental (anestsico geral). Aps induo de inconscincia, o paciente ento intubado e oxignio lhe administrado. Durante o processo cirrgico, o anestesista administra 7 mg de pancurnio. As fraturas so corrigidas com auxlio do implante de 3 pinos de ao para sustentao ssea. O paciente extubado e recebe, por via endovenosa, glicopirrolato, para reverter os efeitos do pancurnio. Dez dias aps a cirurgia, RPJ retorna ao hospital para avaliao mdica. Os mdicos dizem que RPJ est evoluindo adequadamente e aproveitam para remover os pontos do local da cirurgia. Para facilitar o procedimento, administram uma associao de lidocana e epinefrina. Considerando-se as informaes dadas e as estruturas abaixo, responda:

a) Quais estruturas abaixo correspondem succinilcolina, ao pancurnio, ao glicopirrolato, lidocana e epinefrina. Justifique sua escolha de acordo com informaes de REA. b) Explique o uso de cada um destes frmacos. c) Explique a racionalidade da associao lidocana + epinefrina.

5. Classifique as seguintes afirmaes em V (verdadeiro) ou F (falso), justificando suas respostas:

a) O salbutamol tem tempo de ao agonista 2-adrenrgica maior do que isoproterenol uma vez que sofre metabolismo mais lento pela COMT b) O metaraminol mais resistente ao metabolismo efetuadao pela MAO c) A digitoxina mais absorvida pelo trato gastrointestinal do que a digoxina

d) De um modo geral, as amino-amidas anestsicas locais tm durao de ao anestsica maior do que os amino-steres anestsicos locais e) Os inibidores da PDE-3 so frmacos inotrpicos positivos no-glicosdeos que diminuem os nveis intracelulares de cAMP na clula, o que resulta em maior potencial de ao da fibra muscular cardaca f) Os nitratos orgnicos so compostos de baixo peso molecular, lipoflicos e volteis, o que leva a dificuldades de formulao farmacutica g) O pancurnio e o vecurnio so bloqueadores da juno neuromuscular de curto tempo de ao, pois sofrem eliminao de Hofmann in vivo h) O carbacol um agonista muscarnico seletivo que tem tempo de ao maior do que a acetilcolina por ser mais resistente hidrlise pela acetilcolinesterase
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6. Faa um quadro-resumo com as principais classes de frmacos antiarrtmicos, comparando-os entre si com relao ao mecanismo de ao (comparando a fase em que atuam no processo de despolarizao) e a estrutura qumica.

7. Descreva o mecanismo de hidrlise da acetilcolina (ACh) pela acetlcolinesterase (AChE) e explique como atuam os inibidores irreversveis desta enzima. Tambm descreva como atuam os inibidores reversveis da AChE e seu potencial uso no tratamento da reao de Alzheimer.

8. Comparando as estruturas qumicas dos compostos mostrados a seguir (geninas), e conhecendo as relaes estrutura-atividade para a classe dos glicosdeos cardiotnicos, indique os compostos possivelmente ativos e os inativos, justificando suas respostas.

O CH 3 H3C H HO H O CH 3 H3C H HO H H OH H OH

O CH3 H 3C H H H OH

O CH3 H3C H HO H H OH O

9. Considerando a ao dos anestsicos locais (AL), responda:

a) Explique os diferentes caminhos pelos quais um anestsico local (AL) pode chegar ao stio de ligao no canal de sdio voltagem-dependente, segundo modelo proposto por Hille. b) Qual possvel caminho para explicar a ao anestsica da benzocana (pKa=2,8)? c) Qual caminho explica a ao anestsica da lidocana (pKa=7,8)?

d) Qual a relao entre o caminho hidroflico b e abertura/fechamento do canal de sdio voltagem dependente? Sais de amnio quaternrio providos de ao anestsica local utilizariam somente este caminho para ligao com o receptor. Explique. e) A tetrodoxina (TTX) e a saxitoxina (STX) so neurotoxicinas isoladas de organismos marinhos e

importantes ferramentas em modelos experimentais. Estas se ligam a um stio diferente nos canais de sdio voltagem-dependentes. Pesquisa as estruturas qumicas destas toxinas, identifique uma funo guanidina protonvel e proponha uma explicao o fato destas se ligarem em regies diferentes dos anestsicos locais que voc estudou nesta aula.

10. O propranolol um bloqueador beta-adrenrgico no seletivo que pode ser utilizado no tratamento da arritmia cardaca e na angina leve desencadeada por esforo fsico (associao com nitratos orgnicos). Entretanto, este frmaco pode complica quadro clnico de pacientes com alguma disfuno pulmonar. Explique. O que torna os demais bloqueadores adrenrgicos livres deste inconveniente teraputico?
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11. A clonidina um agonista adrenrgico 2-seletivo da classe das 2-aminoimidazolidinas. Responda:

a) Identifique o grupo 2-aminoimidazolidina na estrutura deste frmaco. b) Qual a utilidade teraputica da clonidina? Explique. c) Quais frmacos foram desenvolvidos a partir da clonidina?

d) A clonidina tem pka=8.3; calcule a porcentagem de ionizao em pH fisiolgico e mostre a estabilizao da forma protonada pelo grupo guanidina presente na estrutura deste frmaco.

12. O salmeterol um agonista 2-adrenrgico de ao prolongada, utilizado nos principais e mais modernos medicamentos para tratamento da asma. Explique:

a) Os mecanismos, molecular e fisiolgico, pelo qual o salmeterol desencadeia o efeito broncodilatador. b) Por que este frmaco provido de tempo de ao maior do que o salbutamol? c) Com relao ao metabolismo pela COMT, existe diferena entre o salbutamol e o salmeterol?

13. O antracrio um bloqueador da juno neuromuscular planejada para ter ao menor do que os demais frmacos da mesma classe. Por que este frmaco tem tempo de ao menor do que o pancurnio? Proponha uma explicao baseado em conceitos moleculares da degradao do antracrio.

14. Compare a capacidade da atropina, escopolamina e do brometo de butilescopolamina em atravessar a barreira hematoenceflica. Explique os diferentes efeitos observados em virtude destas consideraes.

15. A dobutamina um anlogo da dopamina com propriedade inotrpica positiva (agonismo 1-adrenrgico), utilizada no tratamento da insuficincia cardaca congestiva.

OH HO HO H N Me

a) Identifique os pontos estruturais que remetem estrutura do prottipo (dopamina). b) A dobutamina somente ativa por via endovenosa. Explique. c) A dobutamina comercializada como um racemato, representando um caso raro em que h vantagem teraputica na administrao dos dois estereoismeros. Desenhe os estereoismeros para este frmaco e explique este fato curioso.

16. O esmolol pode ser utilizado no controle da taquicardia supraventricular e tem tempo de meia-vida de apenas 8 minutos. Explique porque este frmaco seletivo para os receptores 1-adrenrgicos do corao, a sua utilidade clnica e o seu tempo de meia-vida extremamente curto.

OH O MeO2C esmolol NH

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17. Considere a lipofilicidade e depurao de algumas ariloxipropanolaminas beta-bloqueadoras.a Responda:

Frmaco Propranolol Metoprolol Pindolol Atenolol Nadolol

a

Coeficiente de partio Octanol/tampo 20,4 0,98 0,82 0,008 0,006

Depurao Heptica Heptica Heptica e renal Renal Renal

. Adaptado de GRIFFITH, G. Drugs Affecting Adrenergic Neurotransmission In: Foyes Principles of

Medicinal Chemistry, 6 ed., Philadelphia: Lippincott Williamns & Wilkins, 2002, Cap. 13. p. 392.

a) Correlacione os dados da tabela com as estruturas qumicas dos frmacos em questo e proponha uma explicao para as vias de depurao em virtude da estrutura e dos coeficientes de partio. b) O propranolol tem maior atividade no Sistema Nervoso Central. Por qu? c) Qual(is) frmaco(s) beta-bloqueador(es) mais indicados para tratamento de pacientes que sofrem de hipertenso associada falncia renal? E com problemas hepticos (por exemplo hepatite C)?

18. A cocana, a metirosina e a guanetidina so compostos que interferem indiretamente nas atividades fisiolgicas exercidas pela norepinefrina. O primeiro composto uma importante droga de abuso, um grande problema de sade pblica, enquanto os dois ltimos apresentam ao como anti-hipertensivos. Explique os mecanismos de ao de cada um destes compostos.

19. Compare os tempos de meia-vida da lidocana e da mexiletina e proponha uma explicao para a diferena observada, baseada na estrutura qumica destes antiarrtmicos classe IB. Dados: Lidocana: T1/2 = 1,8 0,4 h; Mexiletina: T1/2 = 9,2 2,1 h

20. A succinilcolina um bloqueador da juno neuromuscular de curto tempo de ao (6-8 min) e rpido incio de ao (1-2min). considerada como uma twin-drug da acetilcolina. Por qu? Explique o curto tempo de ao da succinilcolina e desenhe todas as projees de Newman (C2-C3) para este frmaco. Em qual das conformaes os dois tomos de nitrognio positivos esto devidamente situados para interao com receptor colinrgico nicotnico?

O N O O succinilcolina
2 3

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Ateno: Os exerccios aqui descritos no cobrem todos os contedos discutidos em sala de aula, to pouco tem o objetivo de resumir os pontos mais importantes das classes de frmacos discutidas. mandatria a leitura atenta da bibliografia sugerida nas aulas para um bom aproveitamento de todos os contedos importantes sobre estes assuntos.

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