As causas da doena de Alzheimer (DA) so desconhecidas, mas o resultado dos seus efeitos sobre o tecido cerebral mostrado.

. Um crebro normal constitudo por bilhes de clulas nervosas que se comunicam por meio de circuitos neuronais que geram sinal eltrico e qumico que so transmitidos de neurnio a neurnio para realizar pensamento, lembrana e sentimento. Entre os neurnios existem substncias chamadas de neurotransmissores que ajudam passagem do fluxo eltrico entre eles. Inicialmente em pessoas com DA, os neurnios em certas localizaes do crebro comeam perder os neurotransmissores, e a morrer mais rpido do que na pessoa idosa normal. Essa perda do neurotransmissor chamado de acetilcolina se traduz por falhas comportamentais e emocionais que podem ainda no serem entendidas como cognitivas devido ao seu grau de abstrao. Quando os neurnios morrem, cada vez nveis mais baixos de neurotransmissores so produzidos, criando problemas mais concretos na comunicao do crebro, perturbando a memria e demais funes cognitivas, de humor e de comportamento. Com a perda progressiva das sinapses comea a DA e dois marcadores histopatolgicos se acumulam no crebro: placas senis (PS) e os emaranhados neurofibrilares (ENF). Por outro lado, o depsito da protena -amilide, como resultado de uma das linhas de pesquisa na fisiopatologia da DA, foi estudada no tecido cerebral do rato. Os neurnios granulares superficiais do giro denteado mostraram muitos meses antes do aparecimento do depsito da -amilide, a existncia de significante encurtamento dos dendritos longos desses neurnios. Esse fato sugere que os depsitos de -amilide apresentam-se como resultado final de uma cascata, associada ou no as DNF.

As placas senis. Depsitos extracelulares anormais de protenas insolveis decorrentes de

diviso anormal da protena chamada de protena precursora de amilide (PPA). A clivagem anormal da PPA forma monmeros da protena -amilide que se aglomeram. Aos poucos se dispersam at terminarem na forma de placas senis (PS) maduras ou senis consideradas patolgicas. Vrios tipos de depsitos discretos de -amilide que formam a PS tm sido identificados nos crebros de indivduos com doena de Alzheimer (DA). Na DA, as PS so constitudas por um ncleo central que contm a protena -amilide e outras substncias. Existem 3 mutaes genticas na PPA. Primeira, no cromossomo-21 ocorre dupla mutao, sendo uma delas mais prxima da enzima alfa-secretase (quanto mais prxima dessa enzima mais deletria fica a protena) com expresso clnica antes dos 65 anos. Segunda mutao na protena presenilina-1 que tem expresso clnica entre 40 e 70 anos e o nmero de casos familiares afetados chega a 20% e 2 a 3 % de todos os casos. E, a terceira mutao ocorre na presenilina-2 que tem expresso clnica entre 30 e 60 anos, com percentual de casos na famlia de 70 a 80%, e o nmero de casos totais de 5 a 10%. Cada filho tem uma probabilidade de 50% de herdar o gene anormal e desenvolver a DA.

Essas mutaes esto envolvidas de alguma forma na produo de placas amilide. As 3 mutaes genticas representam menos de 10% de todos os casos de DA. Com a continuao dos estudos sobre as PS, os pesquisadores resolveram classific-las em quatro tipos morfolgicos: difusa, primitiva, clssica e compacta. Os estudos continuaram e foram elaboradas duas hipteses para estudar as PS. Primeira, que as placas difusa, primitiva, clssica e compacta desenvolvem-se em seqncia e representam estgios na histria de vida de cada uma das placas. Segunda, que as placas diferem e so independentes entre si, portanto, fatores prprios esto envolvidos na formao de cada tipo de placa. Para tentar distinguir essas hipteses foram estudados no crebro os quatro tipos de placas quanto morfologia, ultraestrutura, composio e distribuio espacial. Embora algumas placas primitivas podem se desenvolver a partir de placas difusas, a evidncia sugere que a combinao de fatores prprios est envolvida na patognese de cada tipo de placa e, portanto, suporta a hiptese de que tipos maiores de placas desenvolvem-se independente. Do ponto de vista clnico e patolgico, as PS encontradas no tecido cerebral de pacientes que tiveram o diagnstico de DA podem ser dominantes ou exclusivas, ou associadas aos emaranhados neurofibrilares (ENF). A gravidade e o curso clnico da DA desses pacientes variam de acordo com o tipo da estrutura histolgica do marcador. Na forma histolgica dominante ou exclusiva quando o marcador a PS a gravidade e o curso clnico mais brando do que quando o marcador tem a forma histolgica com DNF dominante ou exclusiva. A distribuio topogrfica dos marcadores deve estar relacionada com os sintomas clnicos. Aqueles que obedecem as ENF seguem um caminho que se inicia no hipocampo at chegar a todo o crtex cerebral. Os marcadores do tipo PS no obedecem mesma seqncia topogrfica da ENF. O tratamento farmacolgico da DA pode ter alguma peculiaridade especfica entre os inibidores colinestersicos a depender do tipo histolgico de seus marcadores, como no futuro tratamento da DA com drogas anti--amilides.

Emaranhado neurofibrilar. Alguns pesquisadores acreditam que a gravidade do

comprometimento cognitivo da doena de Alzheimer (DA) est mais estreitamente correlacionada com a densidade dos emaranhados neurofibrilares (ENF) no hipocampo do que com a deposio das placas de beta-amilide. Os ENF consistem primariamente de uma forma hiperfosforilada da protena tau, uma protena normalmente envolvida na estabilizao de microtbulos no esqueleto do neurnio. A protena tau hiperfosforilada resistente a degradao celular, polimeriza-se prontamente em estruturas filamentosas e causa a despolimerizao dos microtbulos, inibindo o transporte axonal e interrompendo as funes neuronais. No processo de hiperfosforilaao da protena tau existe maior gasto de energia do que deveria, seguido por alteraes morfolgicas dentro do neurnio, o aparecimento da ENF e a apoptose, a morte do neurnio. O depsito da protena tau que resulta na ENF contm seis estgios na DA: a partir dos 75 anos inicia-se o processo fisiolgico de depsito, portanto o estgio de I at III pode ser encontrado em idosos e, a partir do estgio III ao VI, a presena dos ENF patolgica. Os ENF depositam-se no crtex cerebral e obedece a seguinte seqncia: regio do uncus, poro mesial do lobo temporal e na parte inferior do lobo frontal, giro do

cngulo e outras regies do crebro, incluindo tlamo, hipotlamo e ncleo caudado. Quando esse depsito acumula-se no crtex cerebral mais do que o nvel fisiolgico, ocorre uma correspondncia entre esse acmulo e o grau de sintomas clnicos na DA.

Resposta inflamatria como caminho comum. Tem sido apreciado, nas ltimas dcadas,
que o neocrtex de pacientes com doena de Alzheimer (DA) caracterizado por uma ampla distrofia neurtica, distinta espacialmente daquela observada nas placas amilides neurticas. Essa distrofia pode representar uma resposta regenerativa dos neurnios parcialmente desaferentados em conseqncia dos mortos. Alternativamente, isso pode refletir um crescimento aberrante que conduz para perda celular. Tais alteraes poderiam resultar de um processo de promoo e inibio do crescimento dendrtico. Essa uma reao inflamatria no crebro de pessoas com DA que a resposta do corpo a uma injria ou infeco como parte natural do processo de cura. Os depsitos de substncias no crebro que no fazem parte do seu metabolismo passam a ser considerados como lixo. O crebro tem muito pouco mecanismo para realizar a limpeza do lixo, que faz parte do seu envelhecimento bioqumico e histopatolgico. A limpeza do crebro realizada por enzimas do grupo das catalases e do glutation. Pesquisadores acreditam que a inflamao ocorre antes das placas terem sido totalmente formadas. As placas so formadas a partir de monmeros que se aglomeram aos poucos at formarem as chamadas placas difusas e, em seguida, as placas senis (PS) que podem evoluir para placas neurticas (PN). As PS so patolgicas e as PN so formadas pelas PS e restos de neurnios mortos. Existe dvida se a inflamao tem um efeito prejudicial nos neurnios ou benfico na limpeza das placas. Tratamento com drogas antiinflamatrias mostrou uma melhor resposta nas mulheres do que nos homens com diagnstico clnico de DA.