DENDRIMEROS

Por: Gustavo Adolfo Duarte Uruea INTRODUCCIN La arquitectura dendrtica es una de las ms relevantes en la naturaleza, tanto en sistemas biticos como abiticos, como tambin en variedad de escalas de magnitud. Se cree que dichas estructuras han sido desarrolladas a travs de billones de aos con el propsito de optimizar la transferencia, distribucin y almacenamiento de energa, nutrientes, informacin, entre otros. Estas estructuras han servido como inspiracin cientfica hacia la bsqueda ininterrumpida de materiales con propiedades excepcionales. Figura 1. Neuronas como ejemplos de estructuras de los dendrmeros contener tomos metlicos, del mismo modo en que pueden constituirse como homo o copolmeros. Existen numerosos enfoques para sntesis de dendrmeros, siendo los mtodos Convergente y Divergente los ms utilizados. Tienen un gran valor histrico y representativo conceptualmente. Los dendrmeros pueden ser utilizados como carriers debido a su considerable fraccin vaca. Han sido usados como molculas husped para el transporte de frmacos, fragancias, adhesivos, cosmticos, catalizadores, herbicidas y muchos ms. Pueden incluso cumplir funciones de espaciadores, rodamientos moleculares, y como ladrillos para la construccin de estructuras ms complejas mediante autoensamblaje, como es el caso de algunas nanoestructuras. Adicionalmente, los dendrmeros estn siendo usados como anlogos de protenas, enzimas y virus, como tambin en aplicaciones analticas [2]. Revisin histrica. El concepto de crecimiento repetitivo mediante ramificaciones fue reportado por primera vez en 1978 por Vgtle, seguido por el desarrollo paralelo de la sntesis macromolecular divergente, a cargo de Dow Chemical. Esto llev a la obtencin del primer dendrmero real, la Poli(amidoamina), PAMAM. Desde el momento de su descubrimiento, entre los aos 1979 y 1983 se llenaron numerosas patentes al respecto. El primer uso del trmino dendrmero para describir sta nueva clase de polmeros, se evidenci en forma de artculos. Aunque haba un enorme inters en la arquitectura dendrtica en polmeros, se present de igual forma una gran resistencia para aceptar definitivamente los resultados de las investigaciones.

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La forma de un polmero es muy importante en la determinacin de las propiedades de los materiales. Pueden disearse molculas gigantes con variedad de formas tales como estrellas, esferas, entre otras. Tales molculas pueden incluirse en la categora de Dendrmeros. Los dendrmeros son estructuras altamente ramificadas. Debido a esta estructura, pueden contener variedad de grupos funcionales terminales para cada molcula individual, que pueden utilizarse como puntos de reaccin para hacer crecer el polmero, o para ensamblarlo a otra molcula diferente. Pueden ser completamente de naturaleza orgnica o

A pesar de la dificultad en la aceptacin, a finales de 1990 cerca de una doce de publicaciones sobre dendrmeros haban aparecido en journals, lo cual aument la tasa de publicacin, llegando al punto de un reconocimiento ntegro en la siguiente dcada.

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La sntesis convergente para dendrmeros fue desarrollada por Hawker en 1988. Aunque tambin hubo un periodo de rechazo, la metodologa vio la luz gracias a investigaciones posteriores y tcnicas de caracterizacin que demostraron las teoras [1]. Figura 2. Historia de los dendrmeros.

Dendrmeros: Sntesis y propiedades. Los dendrmeros son polmeros altamente ramificados con una estructura ms controlada que los polmeros hiper-ramificados [1]. Su nombre viene de los trminos griegos Dendri(rama de rbol) y meros (partes) [2]. Otros nombres tambin se han usado para describir polmeros dendrticos, tales como arboroles, cascadanos, starburst, entre otros. Los dendrmeros estn caracterizados por su nmero de Generaciones, o capas de unidades repetitivas. Su sntesis implica procesos complicados que requieren de reacciones secuenciales. Existen dos mtodos diferentes: Divergente y Convergente. Figura 3. Generaciones en la construccin de dendrmeros.

Figura 4. Esquema de la conformacin divergente tpica de los dendrmeros

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El mtodo divergente comienza con una molcula polifuncional que acta de ncleo, sobre la cual se unen qumicamente capas sucesivas de unidades monomricas, una a la vez. Se utiliza la secuencia repetitiva de dos reacciones para aadir generaciones al ncleo, las cuales corresponden a la activacin de los grupos funcionales y su posterior ensamblaje con los monmeros [3]. La ventaja del mtodo divergente es que pueden lograrse arquitecturas de alto peso molecular a escala nanomtrica, con la facilidad de automatizar el proceso. Se utiliza para la produccin comercial de los dendrmeros POPAM

y el PAMAM. Como desventaja se tiene que los grupos funcionales terminales no siempre pueden hacerse reaccionar estequiomtricamente, dando pie a defectos estructurales. Adicionalmente, la separacin de productos defectuosos es muy complicada debido a sus casi idnticas propiedades [4]. El mtodo convergente consiste en obtener fragmentos dendrticos llamados Dendrones, por medio de reacciones repetitivas, los cuales se unen en una etapa posterior a un ncleo central consistente en una molcula polifuncional. La funcionalidad del ncleo determina la cantidad de dendrones que pueden ligarse [3].

Figura 5. Esquema de la conformacin convergente tpica de los dendrmeros

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Debido al pequeo nmero de grupos funcionales terminales involucrados, ste tipo de sntesis tiene la ventaja que no produce los defectos estructurales que comnmente se observan en el mtodo divergente. Adems, sta ruta sinttica puede llevarse a cabo con cantidades equimolares, facilitando el trabajo de preparacin. Los subproductos pueden removidos ms fcilmente despus de cada etapa que en la sntesis divergente. De ste modo, se tiene que la sntesis divergente y convergente pueden considerarse complementarias [4]. QUMICA SUPRAMOLECULAR La qumica supramolecular es la parte de la qumica que se encarga del estudio de las interacciones intermoleculares, las cuales se presentan principalmente por interacciones del tipo Van der Waals, puentes de hidrogeno, dipolo-dipolo, -, entre otras. Estas se caracterizan por ser de menor magnitud en comparacin con las fuerzas intramoleculares, por lo cual presentan distancias de enlace mas grandes.

Figura 6. Esquema de sntesis supramolecular HUESPED RECEPTOR SUPRAMOLECULA

Los compuestos en qumica supramolecular se caracterizan por el auto-ensamblaje; es decir, porque sus molculas se reconocen a si mismas colocndose espacialmente de tal forma que les permite su interaccin intermolecular, un ejemplo claro de ello es la molcula del ADN. Las interacciones intermoleculares han permitido desarrollar a varios investigadores una forma de sintetizar compuestos mediante este tipo de interaccin, ejemplo de ello son los complejos husped-receptor como las cilcodextrinas La figura 6 muestra molculas supramoleculares construidas mediante la tcnica llamada Bottomup, la cual junto con la tcnica Top-Down constituyen las dos formas de fabricacin de materiales en nanotecnologa. En Bottom-up los materiales son ensamblados molcula a molcula hasta obtener el material deseado.

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Uno de los compuestos ms conocidos para el ensamblaje molecular mediante fuerzas intermoleculares son las cilodextrinas, las cuales son molculas formadas por varias unidades de glucosa que presentan una alta solubilidad en agua, con un interior de diferentes tamaos el cual es de carcter hidrofbico, ver Figura 7. Esta caracterstica de la ciclodextrina permite producir complejos de inclusin husped-receptor, e incluso lograr una polimerizacin en solucin acuosa de monmeros insolubles en agua como se muestra ms adelante. Figura 7. Molcula de la ciclodextrina

ltima generacin del dendrmero formado. Tambin permite determinar el dimetro del dendrmero conformado. Para cada especie reactiva se emplea una frecuencia distinta, en el caso del dimetro del dendrmero se hacen anlisis del dendrmero en soluciones y por comparaciones se determina el dimetro del dendrmero, asumiendo que todas las molculas formadas tienen la misma conformacin que es lo que tradicionalmente se busca en un dendrmero. Figura 8. Resonancia magntica para deteccin de grupos con fsforo.

TCNICAS DE DENDRMEROS.

CARACTERIZACIN

DE

Los dendrmeros estn justo en la interface de la qumica molecular y la qumica de polmeros, por esto se pueden aprovechar tcnicas de caracterizacin derivadas de ambas ramas de la qumica. A continuacin se har una breve descripcin de algunas tcnicas. Cabe resaltar, que existen muchas mas tcnicas que no son mencionadas en este trabajo, sobretodo de interacciones entre dendrmeros y de construccin de dendrmeros de tamao superior. Las tcnicas descritas a continuacin se derivan del articulo de revisin Characterization of dendrimers desarrollado por Anne-Marie Caminade para el Journal Advanced Drug Delivery Reviews [5]. Espectroscopia y espectrometra Resonancia magntica nuclear. Es la tcnica que se ha usado con ms amplitud en la caracterizacin de dendrmeros, resulta muy til para caracterizar la formacin de dendrmeros paso a paso debido a que la tcnica permite predecir que grupos se encuentran en la

Infrarrojo y Raman La espectroscopia de infrarrojo se usa normalmente para determinar las transformaciones qumicas que suceden en la superficie del dendrmero. Por su parte los anlisis realizados por Raman permiten caracterizar principalmente dendrmeros que incluyan fsforo en su estructura. Ultravioleta visible Puede ser usada para monitorear la sntesis de los dendrmeros. Tambin resulta til para determinar la morfologa de la molcula que se esta creando. Fluorescencia Ha sido empleada para determinar deformaciones en el proceso de sntesis. Sin embargo tiene mayor amplitud de aplicacin en la caracterizacin de la estructura de los dendrmeros. Luego de realizar esta tcnica se ha comprobado que al aplicar fluorescencia en los grupos del dendrmero, este suele presentar

hinchamiento hacindose mas voluminoso que los dendrmeros caracterizados por otras tcnicas Figura 9. Tonalidades de la fluorescencia en las generaciones del dendrmero.

Dispersin de neutrones por ngulos pequeos Similar a la dispersin de rayos x por ngulos pequeos tiene a su favor que permite reconocer informacin mas precisa sobre la estructura interna del dendrmero completo. Difraccin de luz laser Se emplea como un instrumento acoplado a la cromatografa de exclusin para determinar el radio hidrodinmico de la molcula, en otras ocasiones se ha empleado directamente en la solucin para determinar el peso molecular del dendrmero. Microscopa Microscopa de transmisin (TEM) Microscopa de barrido (AFM) Son tcnicas empleadas en la produccin de imgenes de las molculas, bsicamente, la tcnica permite determinar formas, dimetros y visualizar estructuras de los dendrmeros. Se han observado correlaciones fuertes entre el dimetro y el peso molecular del dendrmero. Figura 10. Dimetro del dendrmero en funcin del potencial elctrico.

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Quiralidad, Rotacin ptica, Dicroismo Circular Estas tcnicas bsicamente permiten determinar los ngulos de formacin Difraccin de rayos X Ofrece precisa determinacin de la composicin qumica, el tamao y la forma de los dendrmeros slidos, sin embargo no tiene ninguna utilidad cuando estn en solucin debido a la difraccin de los rayos X. Espectrometra de masas Permite conocer el peso molecular del dendrmero, la composicin y las imperfecciones de la molcula, segn el tamao del dendrmero se emplean diferentes tcnicas, para dendrmeros de peso molecular menor a 3000D se emplean las tcnicas clsicas de caracterizacin qumica, de no cumplir esta condicin deben emplearse las tcnicas creadas para protenas y polmeros. Tcnicas de dispersin de luz Dispersin de rayos X por ngulos pequeos Brinda informacin acerca del radio promedio de giro en solucin y en consecuencia permite reconocer los arreglos en los segmentos del dendrmero.

Figura 11. Cromatrografa de exclusin de tamao.

Reologa y propiedades fsicas Viscosidad intrnseca Los estudios de viscosimetra permiten determinar la estructura morfolgica de los dendrmeros, incluso por medio de correlaciones es posible llegar a determinar el peso molecular de los mismos. Figura 12. Visosidad cinemtica en funcin de la generacin del dendrmero.

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Cromatografa de exclusin de tamao Permite determinar el dimetro del dendrmero y su peso molecular, tiene una gran limitacin, correspondiente al uso de soluciones patrn que por lo general son cadenas lineales para correlacionar la toma de datos de la muestra que por lo general tiende a ser esfrica a tener forma de disco. Tcnicas elctricas Resonancia paramagntica de electrones Es una tcnica empleada para reconocer los fenmenos reactivos en la superficie del dendrmero, es decir, permite reconocer que tan eficiente es la superficie cuando se requiere la reaccin de esta en la substitucin de radicales. Electroqumica Permite obtener tres tipos de informacin relativos a la estructura de los dendrmeros. El nmero de grupos electroactivos, El grado de profundidad de grupos electroactivos dentro de la estructura del dendrmero e informacin sobre interacciones entre grupos electroactivos dentro del dendrmero. Electroforesis Es una tcnica empleada para determinar interacciones de los dendrmeros, sin embargo la principal aplicacin de esta tcnica es purificar los dendrmeros, debido a que separa los dendrmeros bien conformados de los que pueden tener errores en la estructura deseada.

Calorimetra diferencial de barrido Normalmente es empleada para determinar la temperatura de transicin vtrea que se relaciona con el peso molecular del dendrmero, normalmente la temperatura de transicin vtrea se ve afectada por los grupos de la ltima generacin del dendrmero. Otra aplicacin del DSC consiste en la determinacin del envejecimiento de la molcula. Espectroscopia dielctrica Permite obtener informacin de los procesos dinmicos en la molcula. APLICACIONES DE LOS DENDRMEROS Comercialmente existen dendrmeros disponibles como PAMAMs y PPIs, con diferentes grupos terminales que pueden ser aplicados en: Imgenes de resonancia magntica. Protena/Enzima - Imitador/Modelado. Sistemas de entrega. Estudios neuroendocrinolgicos.

adhesin, catlisis. sensores, bateras. dispositivos pticos y electrnicos. Productos cosmticos y de cuidado personal. Remediacin ambiental. Agente antiviral.

solicitudes de patentes se encuentran Estados Unidos con un 40% y Japn con un 13%, lo cual se ve reflejado en que las principales empresas de este sector se encuentren en dichos pases, como el caso de Dendritic Nanotechnology de Estados Unidos.
Grafico 1. Solicitudes internacionales de patentes por pas.

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Para satisfacer esas aplicaciones se produce el dendrmero que cumpla con la funcin requerida bajo un mecanismo que este presente en el ambiente donde debe suceder el proceso, algunos ejemplos pueden ser como las figuras 13 y 14: Figura 13. Dendrmeros fotosensibles

Grafico 2. Solicitudes patentes por ao.

internacionales

de

Figura 14. Dendrmeros quirales para reacciones catalticas asimtricas y homogneas. Un ejemplo de esto son los dendrmeros en la qumica supramolecular para el reconocimiento de estructuras, en este caso un dendrmero afn a las glucosas [6].

IMPORTANCIA ECONMICA Con se observa en el grafico 2, durante lo dos ltimos aos se han presentado ms de 600 solicitudes de patentes, alcanzndose el mximo nmero en 2011 con 785 solicitudes de patentes. Entre los principales pases que reportan

POLMEROS SUPRAMOLECULARES Complejos de inclusin en polmeros (ciclodextrina-monmeros) En esta polimerizacin el monmero es encapsulado en la ciclodextirna mediante interacciones intermoleculares formndose complejos husped-anfitrin, con el propsito de volver a los monmeros hidrofbicos solubles en agua, y as poder realizar polimerizacin en soluciones acuosas que comnmente son realizadas por polimerizacin en emulsin. En

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est la polimerizacin ocurre en los canales cristalinos de los compuestos de inclusin, despus de lo cual el polmero precipita mientras la ciclodextrina permanece en el agua dado su afinidad con est [10], ver figura 15. Dentro de las investigaciones realizadas por este mtodo, est la polimerizacin del complejo estireno/metil- ciclodextrina en agua, esta polimerizacin ofrece pesos moleculares y rendimientos mayores en comparacin con la polimerizacin del estireno en etanol o en tolueno, a su vez se ha observado como la isotacticidad del polmero se ve favorecida, dado las restricciones conformacionales a las que esta sometido el polmero durante la reaccin en sus complejos de inclusin [8]. Sntesis de monmeros con grupos ciclodextrina: La sntesis de monmeros que posean grupos de ciclodextrina y su posterior polimerizacin mediante un iniciador radical o la copolimerizacin con otros monmeros, han permitido obtener polmeros y co-polimeros con afinidad hacia el agua los cuales son usualmente insolubles en est cuando son polimerizados por los mtodos tradicionales [8]. Algunos trabajos reportados al respecto por Harada y col. [9]

tratan de obtener poliacriloil--ciclodextrina (poli--ciclodextrina-A) y poli-N-acrilil-6-amino caproil--ciclodextrina (poli--ciclodextrina-NAC) cuyos monmeros se obtienen a partir de acrilato de m-nitrofenilo o sus derivados y ciclodextrina. Monmeros homoduales Los monmero homoduales son molculas caracterizados por poseer dos sitios activos para el acomplejamiento por medio de fuerzas intermoleculares. Figura 15. Monmeros homoduales. Monmero homodual doble husped. Monmero homodual doble receptor (a) (b)

(a)

(b)

Figura 16. Mecanismo general de polimerizacin a partir del complejo ciclodextrina-monmero [2]

Mediante esta clase de monmeros es posible obtener polmeros lineales en los cuales las unidades monomricas estn unidas por fuerzas

intermolecuales gracias husped-receptos [7],

al

acomplejamiento ver figura 16

Figura 17. Polmero Supramolecular Lineal

CONCLUSIONES Los dendrmeros son una de las nanopartculas con mayor potencial de aplicaciones.

5.

Anne-Marie Caminade, Laurent R., Majoral J-P, Characterization of dendrimers, Advanced Drug Delivery Reviews 57 (2005) 2130 2146. F. Vgtle, S. Gestermann, R. Hesse, H. Schwierz, B. Windisch, Functional dendrimers, Prog. Polym. Sci. 25 (2000) 9871041. Vsquez Jos. Qumica Supramolecular. Revista Iberoamericana de Polmeros. Volumen 6 (1). Departamento de Qumica Fsica. Universidad de Santiago de Compostela. Lugo Espaa. Febrero de 2005. Consultado en Diciembre de 2011 en:http://www.ehu.es/reviberpol/pdf/A BR05/vazquez.pdf Martnez Gerardo, Gmez Marian. Ciclodextinas: Complejos de Inclusin con Polmeros. Revista Iberoamericana de Polmeros Volumen 8 (1). Instituto de Ciencia y Tecnologa de Polmeros. Madrid. Espaa. Septiembre de 2005. Consultado en Diciembre de 2011 en: http://www.ehu.es/reviberpol/pdf/SEP0 7/gomez.pdf Harada A, Furue M, Nozakura S, Macromolecules, 10, 676 (1977)

6.

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Entre las caractersticas ms importantes de los dendrmeros frente a los polmeros convencionales estn su monodispersibilidad y una estructura claramente definida. 7. El control sobre el diseo qumico es una de las grandes ventajas de los dendrmeros sobre otras clases de materiales. Ej: sistemas de liberacin controlada. La capacidad de permeabilidad de los dendrmeros es una de las caractersticas ms destacadas para su futura aplicacin en medicina Los polmeros supramoleculares se caracterizan por tener enlaces no covalentes lo que les permite ser materiales dinmicos y con un gran potencial de aplicaciones, conservando la identidad qumica del monmero constituyente.

8.

BIBLIOGRAFA 9. 1. FRCHET, Jean M.J., TOMALIA, Donald A. Dendrimers and other Dendritic Polymers. John Wiley & Sons Ltd. Year 2001. CARRAHER, Charles E. Jr., Giant Molecules: Essential Materials for everyday living and problem solving. Second Edition. John Wiley Interscience. Pages 414-416. Year 2003. ODIAN, George. Principles of Polymerization. Fourth Edition. John Wiley Interscience. Year 2004. VOGTLE, Fritz. Dendrimer Chemistry: Concepts, Syntheses, Properties, Applications. Wiley-VCH. 2009.

10. Jeromin J, Ritter H, Macromolecules, 32, 5236 (1999) 11. V. Biricova , A. Laznickova, Dendrimers: Analytical characterization and applications Bioorganic Chemistry 37 (2009) 185192, doi:10.1016/j.bioorg.2009.07.006. 12. F. Vogtle, S. Gestermann, R. Hesse, H. Schwierz, B. Windisch, Functional dendrimers, Prog. Polym. Sci. 25 (2000) 9871041.

2.

3.

4.