A

EQUIVALNCIA

FARMACUTICA ENTRE

NO

CONTEXTO GENRICOS E

DA DE

INTERCAMBIALIDADE

MEDICAMENTOS

REFERNCIA: BASES TCNICAS E CIENTFICAS

SLVIA STORPIRTIS M. VILANOVA1
1 1,2 1

abril/04

; RAQUEL MARCOLONGO ; FERNANDA S. GASPAROTTO ; CRISLIDA

2

Gerncia de Medicamentos Genricos - Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (ANVISA); de Cincias Farmacuticas da Universidade de So

Faculdade

Paulo

(silvia.storpirtis@anvisa.gov.br)

RESUMO A intercambialidade entre o genrico e seu respectivo medicamento de referncia baseia-se no conceito da equivalncia teraputica entre os mesmos, geralmente assegurada pela comprovao da equivalncia farmacutica, da bioequivalncia e das boas prticas de fabricao e controle de qualidade. No presente artigo so discutidos aspectos considerados fundamentais para o desenvolvimento de medicamentos genricos, ressaltando-se os casos em que a equivalncia farmacutica no indicativa da bioequivalncia entre

medicamentos. Tambm so abordados os fatores que podem alterar a liberao e a dissoluo do frmaco a partir da forma farmacutica, com o comprometimento da biodisponibilidade, alm da importncia da avaliao do perfil de dissoluo do frmaco durante o desenvolvimento farmacotcnico do produto. PALAVRAS -CHAVE : equivalncia farmacutica, dissoluo, biodisponibilidade, bioequivalncia, genricos. INTRODUO A equivalncia farmacutica entre dois medicamentos relaciona-se comprovao de que ambos contm o mesmo frmaco (mesma base, sal ou ster da mesma molcula terapeuticamente ativa), na mesma dosagem e forma equivalncia teraputica, intercambialidade, medicamentos

farmacutica, o que pode ser avaliado por meio de testes in vitro (Shargel & Yu, 1999; WHO, 1999). Portanto, pode ser considerada como um indicativo da bioequivalncia entre os medicamentos em estudo, sem, contudo, garant-la. A legislao brasileira, tendo como base a regulamentao tcnica e a experincia de diversos pases na rea de medicamentos genricos, estabelece que para um medicamento ser registrado como genrico necessrio que se comprove sua equivalncia farmacutica e bioequivalncia (mesma

biodisponibilidade) em relao ao medicamento de referncia indicado pela ANVIS A (Brasil, 2003a). Tal fato, aliado ao cumprimento das Boas Prticas de Fabricao e Controle de Qualidade (BPFC), fornecem as bases tcnicas e cientficas para a intercambialidade entre o genrico e seu medicamento de referncia, uma vez que, nesse caso, ambos podem ser considerados equivalentes teraputicos, ou seja, medicamentos que apresentam a mesma eficcia clnica e o mesmo potenc ial para gerar efeitos adversos (Marzo & Balant, 1995; Meredith, 1996; WHO, 1996; Benet, 1999; Marzo, 1999; Meyer, 1999). O medicamento de referncia , geralmente, o inovador cuja

biodisponibilidade foi determinada durante o desenvolvimento do produto e que teve sua eficcia e segurana comprovadas por meio de ensaios clnicos, antes da obteno do registro para comercializao. Nesse caso, a empresa fabricante desenvolveu a formulao e a forma farmacutica adequadas via de administrao e ao objetivo teraputico do medicamento, estabelecendo e validando os processos de fabricao, bem como as especificaes que devero ser reproduzidas posteriormente, lote a lote (Storpirtis, 1999). Para o medicamento genrico, o fabricante deve investir no desenvolvimento farmacotcnico de um produto que cumpra com as mesmas especificaes in vitro, em relao ao medicamento de referncia. Entretanto, aceita-se que a formulao e o processo de fabricao no sejam idnticos, o que geralmente ocorre devido aos diferentes equipamentos e fornecedores de matrias-primas empregados por distintos fabricantes, des de que essas

diferenas no comprometam a bioequivalncia entre os produt os (Dighe, 1999).

Nesse contexto, fundamental ressaltar que diferenas em relao a caractersticas fsicas e fsico-qumicas do frmaco e demais componentes da formulao, bem como nos processos de fabricao, podem gerar diferenas na biodisponibilidade que, no caso do genrico, podem comprometer a bioequivalncia e, consequentemente, a intercambialidade. Entretanto, tal fato pode ser evitado realizando-se o desenvolvimento farmacotcnico do produto de forma adequada (Storpirtis et al., 1999). Assim sendo, merecem ateno especial as formas farmacuticas em que o frmaco est presente na forma slida, cuja dissoluo pode ser afetada significativamente pelas caractersticas inerentes ao prprio frmaco, bem como pela presena de excipientes que favorecem ou dificultam a dissoluo, alm das tcnicas de fabricao empregadas (Gibaldi, 1991). Portanto, formas

farmacuticas slidas de uso oral, de liberao imediata ou modificada, so aquelas que, potencialmente, podem apresentar problemas em relao biodisponibilidade e bioequivalncia (Abdou, 1989; Arancbia, 1991; Banakar, 1992). Essa constatao torna-se clara quando se considera os casos de iseno de testes de bioequivalncia para o registro de determinados medicamentos genricos, como por exemplo, as solues aquosas injetveis por via intravenosa. Nessas formas farmacuticas, o frmaco j est dissolvido e toda a dose ser administrada diretamente na corrente circulatria do paciente, o que implica em 100% de biodisponibilidade. Para um genrico desse tipo, a comprovao da equivalncia farmacutica e das BPFC suficiente para garantir a

intercambialidade com o medicam ento de referncia (Brasil, 2003b). Outro exemplo de iseno corresponde a determinadas solues aquosas de administrao oral, que tambm apresentam o frmaco j dissolvido, e em condies de ser absorvido pelo organismo. Para tais medicamentos, a experincia internacional demonstrou que no necessrio requerer a comprovao da bioequivalncia do genrico em relao ao referncia para fins de registro, uma vez que a bioinequivalncia altamente improvvel, desde que a formulao do genrico no contenha qualquer substncia que possa alterar a

absoro do frmaco, em relao formula o do medicamento de referncia (Brasil, 2003b). Portanto, as preocupaes em termos de biodisponibilidade, bioequivalncia e intercambialidade recaem sobre medicamentos apresentados sob formas farmacuticas para as quais existem muitos fatores que podem alterar a liberao, a dissoluo e a absoro do frmaco no organismo. Tais fatores devem ser amplamente estudados durante o desenvolvimento farmacotcnico do produto, o que, no entanto, no exclui a necessidade da realizao do teste de bioequivalncia (Banakar, 1992; Manadas et al., 2002). Desse modo, o teste de bioequivalncia realizado de acordo com as Boas Prticas de Clnica (BPC) e de Laboratrio (BPL), empregando-se voluntrios sadios, fundamental para garantir que dois medicamentos que comprovaram a equivalncia farmacutica apresentaro o mesmo desempenho no organismo em relao biodisponibilidade, expressa em termos da quantidade absorvida do frmaco, a partir da forma farmacutica administrada, e da velocidade do processo de absoro (Storpirtis & Consiglieri, 1995; Shargel & Yu, 1999; Storpirtis, 1999; Consiglieri & Storpirtis, 2000). FATORES QUE AFETAM A DISSOLUO E A ABSORO DE FRMACOS

O processo de absoro pode ser modulado pela velocidade de dissoluo do frmaco nos lquidos do trato gastrintestinal (Shargel & Yu, 1999). Entre os fatores que podem alterar a desagregao da forma farmacutica e a dissoluo do frmaco destacam-se: 1. Processo de obteno do frmaco e suas propriedades fsicoqumicas A existncia de polimorfismo pode influenciar a biodisponibilidade, a estabilidade qumica e fsica do frmaco e ter implicaes no desenvolvimento e

estabilidade da forma farmacutica, levando-se em considerao as alteraes ocorridas nas caractersticas dos cristais (Arancbia & Pezoa, 1992). Define-se polimorfismo como a propriedade que certas substncias apresentam de cristalizar sob distintas formas cristalinas, quimicamente idnticas, mas com diferentes propriedades fsicas (ponto de fuso, solubilidade). Tal fato decorre das condies empregadas na sntese e purificao da substncia, dependendo, por exemplo, do tipo de solvente utilizado e da temperatura da reao (Crcamo, 1992; Ritschel & Kearns, 1999; Ansel et al ., 2000; Martin & Viladrosa, 2000; Vippagunta et al., 2000). Dois polimorfos de um mesmo composto podem ser to diferentes em estrutura cristalina e propriedades como dois compostos distintos, sendo que essas diferenas manifestam-se enquanto o frmaco est em estado slido, ou seja, uma vez obtida a soluo as diferentes for mas no podem mais ser distinguidas (Martin & Viladrosa, 2000; Vippagunta et al ., 2000). Portanto, podem ser esperadas diferenas na ao do frmaco, em termos farmacolgicos e teraputicos devido presena de polimorfos em formas farmacuticas slidas, assim como em suspenses lquidas (Ansel et al ., 2000; Martin & Viladrosa, 2000). Outro fator importante que o polimorfo menos estvel tende a se transformar no polimorfo mais estvel (transio polimrfica), o que pode ocorrer em funo do tempo e da temperatura de armazenamento, do tipo de processo de compresso utilizado e da reduo do tamanho de partculas (Shargel & Yu, 1999; Ansel et al., 2000) Caso no momento da formulao no seja verificado qual ser o polimorfo utilizado, pode-se obter um produto ineficaz devido ao comprometimento da dissoluo do frmaco e, conseqentemente, de sua biodisponibilidade. Outro aspecto a ser considerado, e que enfatiza a importncia do controle da rota de sntese de substncias de interesse farmacolgico, o comportamento estereoqumico das molculas . Grande parte das molculas biolgicas quiral, sendo isoladas normalmente como um nico estereoismero (Shargel & Yu, 1999).

Quirais so molculas de composio qumica idntica, mas que no so sobreponveis com sua imagem no espelho. A maior parte das rotas de sntese empregadas atualmente d origem a racematos, ou seja, uma mistura de estereoismeros, pelo fato de serem rotas menos complexas em termos tecnolgicos. Aparentemente, essa diferena irrelevante. Entretanto, tais compostos podem apresentar atividades biolgicas distintas ou diferenas significativas em relao intensidade da ao farmacolgica (Lima, 1997). Outros fatores ligados s propriedades fsico-qumicas do frmaco tambm devem ser considerados : tamanho das partculas : com a reduo do tamanho das partculas do frmaco obtm-se maior rea superficial do slido em contato com o meio de dissoluo, resultando em maior velocidade de dissoluo (Ansel et al., 2000; Martin & Viladrosa, 2000). higroscopicidade : as formas anidras dos frmacos apresentam atividade termodinmica maior em relao aos seus hidratos correspondentes e, conseqentemente, maior solubilidade e velocidade de dissoluo em relao s formas hidratadas (Abdou, 1989). solubilidade : somente o frmaco dissolvido nos lquidos do trato gastrintestinal pode ser absorvido, o que requer determinada

hidrossolubilidade; entretanto, o frmaco deve apresentar tambm certa lipossolubilidade para atravessar as membranas biolgicas que so de natureza lipo-protica; os compostos relativamente insolveis tm absoro incompleta ou irregular (Shargel & Yu, 1999). 2. Natureza dos excipientes que compem a formulao

Os excipientes presentes em uma formulao farmacutica podem afetar a dissoluo do frmaco e, conseqentemente, a velocidade e quantidade pelas quais o mesmo estar disponvel para ser absorvido (Gibaldi, 1991). Tal fato ressalta a importncia da avaliao do impacto das alteraes efetuadas na formulao, aps o registro do medicamento como genrico, em relao ao perfil

de dissoluo do frmaco contido em formas farmacuticas slidas, o que, muitas vezes, pode requerer a realizao de novo teste de bioequivalncia (Brasil, 2003c). Cabe ressaltar que, em relao aos excipientes, a RDC 135 de 29 de maio de 2003, atualmente em vigor para o registro de medicamentos genricos, estabelece que os excipientes empregados na formulao desses medicamentos podem ou no ser idnticos aos empregados na formulao de seus respectivos medicamentos de referncia (Brasil, 2003a). Dessa forma, possvel que dois produtos sejam considerados equivalentes farmacuticos, mas apresentem formulaes diferentes em relao composio quali e quantitativa dos excipientes (Dighe, 1999). Alguns componentes das formulaes, como amido e outros desintegrantes tendem a favorecer a dissoluo. Outros como o talco e o estearato de magnsio, que atuam como deslizante e lubrificante, respectivamente, dificultam a dissoluo e devem ser adicionados em quantidades mnimas (Gibaldi, 1991). Tambm so importantes, no caso de comprimidos revestidos e drgeas, as diferenas no tipo e composio do revestim ento, uma vez que h vrios polmeros atualmente disponveis comercialmente e empregados para exercer distintas funes, desde a gastro-resistncia at a formao de matrizes que modulam a liberao do frmaco. Esses fatores afetam diretamente os processos de desagregao do medicamento nos lquidos do trato gastrintestinal, influenciando a dissoluo e, conseqentemente, a absoro do frmaco (Storpirtis & Rodrigues, 1998; Manadas et al., 2002). 3. Tecnologia de fabricao

Os processos envolvidos na fabric ao dos medicamentos tambm podem influenciar a dissoluo e a biodisponibilidade. Comprimidos obtidos por compresso direta, granulao via seca ou via mida podem apresentar comportamentos in vitro e in vivo diferentes. Aspectos como forma e condies de secagem do granulado, tempo de mistura ou agitao, velocidade e fora de

compresso tambm podem alterar significativamente o desempenho da forma farmacutica no organismo (Manadas et al ., 2002). Nesse sentido, torna -se relevante destacar que com o aparecimento no mercado de excipientes com caractersticas especiais de compressibilidade, as empresas tendem a substituir o processo de granulao via mida pela compresso direta. Entretanto, no caso de medicamentos j registrados e comercializados, essa alterao deve ser cuidadosamente avaliada quanto ao possvel impacto nas caractersticas de dissoluo e biodisponibilidade (Shargel & Yu, 1999) . RELAO ENTRE DESENVOLVIMENTO FARMACOTCNICO, PERFIL DE DISSOLUO E BIODISPONIBILIDADE

Considerando-se que os medicamentos slidos de uso oral so aqueles que podem apresentar maiores problemas em relao a biodisponibilidade, tornase mandatrio avaliar o impacto desses fatores sobre a dissoluo do frmaco a partir da forma farmacutica, realizando teste in vitro que permita visualizar como a dissoluo ocorre em funo do tempo (Arancbia et al ., 1992). Esse teste, conhecido como perfil de dissoluo, derivou-se do teste de dissoluo de um nico ponto includo na maioria das farmacopias, e tem sido utilizado como ferramenta no desenvolvimento de formulaes, uma vez que evidencia diferenas na dissoluo causadas por fatores ligados ao frmaco, aos excipientes e tcnica de fabricao empregada (Del Comune et al., 1996; Yugue et al ., 1996; Storpirtis et al., 1998). Para obter o perfil de dissoluo deve-se realizar vrias coletas do meio de dissoluo, em tempos adequados, determinando-se a porcentagem de frmaco dissolvido a cada tempo. importante empregar mtodo para quantificao do frmaco previamente desenvolvido e validado. A partir da curva resultante pode-se determinar a cintica do processo de dissoluo, bem como calcular diversos parmetros, tais como o tempo de latncia da forma farmacutica (tempo para o

incio do processo de desagregao) e a eficincia de dissoluo (Crcamo, 1992; Ferraz et al., 1998; Porta et al., 2002). Durante o desenvolvimento de um medicamento genrico na forma farmacutica slida, a empresa deve buscar reproduzir, a partir de seu produto, o mesmo perfil de dissoluo obtido com o medicamento de referncia, adotando como critrio de semelhana entre os perfis o fator f2, cujo resultado dever estar entre 50 e 100 (Liu et al ., 1997; Shah et al., 1998) . Entretanto, o fato de obter a semelhana entre os perfis de dissoluo (in vitro) no garante que os produtos sero bioequivalentes. Em alguns casos, o candidato a genrico pode ter comprovado a equivalncia farmacutica em relao ao referncia, apresentar perfil de dissoluo considerado semelhante ao referncia e, mesmo assim, no passar pelo teste de bioequivalncia (in vivo), o que motiva muitas empresas a realizarem um teste piloto in vivo, com menor nmero de voluntrios (seis, por exemplo), para avaliar o comportamento da formulao que est sendo desenvolvida, antes de submet-la ao teste de bioequivalncia (Marques, M.R.C. Information and Standards Development Department, US Pharmacopoeia Comunicao pessoal, 2004). DESENVOLVIMENTO DE ESPECIFICAES FARMACOPICAS PARA

DISSOLUO FORMAS FARMACUTICAS SLIDAS

No caso do medicamento inovador, o mtodo e as especificaes relativos dissoluo so estabelecidos, definitivamente, aps a realizao do ensaio que determina sua biodisponibilidade absoluta (frao da dose administrada

efetivamente absorvida por via extravascular, tendo como referncia, quando possvel, a mesma dose administrada por via intravenosa) e dos ensaios clnicos que comprovam a eficcia clinica e a segurana do medicamento (Storpirtis & Consiglieri, 1995). Desse modo, otimiza-se e valida-se o teste que ser empregado no controle de qualidade rotineiro, lote a lote, aps registro e autorizao de comercializao do produto, e que dever ser discriminativo para qualquer

alterao que ocorra e que possa afetar a dissoluo do frmaco (Marques & Brown, 2002; Skoug et al., 1996). Em muitos casos, especialmente para formas farmacuticas slidas de liberao modificada, a empresa pode ainda investir mais recursos na tentativa de obter uma correlao entre parmetros derivados da dissoluo (in vitro) e da absoro (biodisponibilidade absoluta) determinada in vivo (Manadas et al., 2002). Tal investimento justifica-se quando se obtm uma correlao in vitro-in vivo de nvel A, para a qual as curvas de porcentagem de frmaco dissolvido versus tempo e de porcentagem de frmaco absorvido versus tempo podem ser descritas pela mesma equao matemtica, o que implica em que as curvas se sobrepem (Storpirtis & Consiglieri, 1995). Esse tipo de correlao de dados permite que alteraes de formulao ou de processo de fabricao, posteriores ao registro do medicamento, possam ser justificadas pelo fabricante, sendo avaliadas e aceitas pela autoridade regulatria, quando pertinente, sem a necessidade de realizar novo teste de bioequivalncia, desde que se comprove que as formulaes pr e ps alterao geram perfis de dissoluo comparveis (Uppoor, 2001). Na Farmacopia Americana, o teste de dissoluo que consta na monografia do produto aquele que foi desenvolvido pela empresa inovadora. Em alguns casos, ser includo, posteriormente, outro teste de dissoluo para o medicamento genrico, desde que a empresa fabricante comprove que, apesar de seu produto ser bioequivalente ao inovador, o teste de dissoluo que consta da referida monografia no adequado para controlar a qualidade do seu produto. Como a bioequivalncia soberana, aceita-se que seja empregado outro teste de dissoluo, desde que devidamente justificado e validado (Marques, M.R.C. Information and Standards Development Department, US Pharmacopoeia Comunicao pessoal, 2004).

TESTE

DE

EQUIVALNCIA AO

FARMACUTICA (MEDICAMENTO VERSUS LAUDO DE

TESTE DO

COMPARADO MEDICAMENTO

REFERNCIA) TESTE

ANALTICO

(CUMPRIMENTO

ESPECIFICAES

FARMACOPICAS )

O teste de equivalncia farmacutica implica na execuo de testes fsicos e fsico-qumicos comparativos entre o candidato a genrico e seu respectivo medicamento de referncia, realizado por centro prestador de servio em equivalncia farmacutica (EQFAR) devidamente habilitado pela Rede Brasileira de Laboratrios Analticos em Sade (REBLAS ANVISA). Essa exigncia baseia-se em: Por razes de carter tico, no se deve expor seres humanos a testes de bioequivalncia, sem a garantia prvia de que os lotes dos medicamentos a serem utilizados no estudo cumprem com os requisitos de qualidade normatizados pelas BPFC vigentes no pas. Nem todos os medicamentos dispem de monografias descritas em compndios oficiais, o que requer que o fabricante do genrico estabelea os testes a serem realizados e valide os mtodos analticos a serem utilizados (os mtodos sero covalidados posteriormente pelo EQFAR, caso a empresa no disponha de laboratrio habilitado para execuo desses testes). A constatao de que o teste de bioequivalncia ser realizado entre medicamentos cujo teor de frmaco no apresente diferena maior do que 5% e que tenham sido fabricados preferencialmente at 6 meses antes da data do teste, aliada validao dos processos de fabrica o e ao cumprimento das BPFC vigentes, fundamental para assegurar que a intercambialidade entre o genrico e o referncia ser mantida durante todo o perodo em que os mesmos se mantiverem no mercado. No caso de medicamentos isentos de bioequivalncia, a equivalncia farmacutica passa a ser o principal requisito que sustenta a

intercambialidade.

FATORES

RELACIONADOS

AO

ENSAIO

IN

VIVO

QUE

AFETAM

CONCLUSO SOBRE A BIOEQUIVALNCIA ENTRE MEDICAMENTOS

Alm dos fatores relacionados anteriormente, pode haver falha em demonstrar a bioequivalncia entre dois medicamentos considerados equivalentes farmacuticos devido a fatores relacionados diretamente natureza do teste de bioequivalncia. Entre eles destacam -se: 1. Caractersticas de absoro do frmaco

Existem frmacos que apresentam maior variabilidade em relao a parmetros relacionados absoro, o que dificulta o estabelecimento da bioequivalncia entre produtos ou at mesmo entre dois lotes de um mesmo produto (Boddy et al ., 1995; Shah et al ., 1996; Tothfalusi et al ., 2001). Quanto maior a variabilidade, maior dever ser o nmero de voluntrios sadios empregado no teste de bioequivalncia, sendo que o clculo do nmero adequado de voluntrios a serem includos no estudo deve ser realizado com base em dados de coeficiente de variao (CV) dos parmetros de absoro a serem considerados, constantes na literatura, ou derivados de estudos prvios (Chow & Liu, 1992; Brasil, 2003d). 2. Planejamento do estudo de bioequivalncia

realizao

do

teste

de

bioequivalncia

deve

ser

precedida,

necessariamente, pela realizao do teste de equivalncia farmacutica. A comparao dos perfis de dissoluo do frmaco a partir dos medicamentos em estudo, antes da realizao do teste de bioequivalncia, tambm necessria e recomendvel. Entretanto, como abordado anteriormente, a demonstrao da semelhana entre os perfis de dissoluo per se no qualifica os produtos como bioequivalentes (Shargel & Yu, 1999).

Para que o estudo de bioequivalncia apresente resultados confiveis necessrio que o mesmo seja bem planejado e conduzido. Esse planejamento envolve todas as etapas: clnica, analtica e estatstica (Storpirtis & Consiglieri, 1995; Consiglieri & Storpirtis, 2000). Na etapa clnica devem ser estabelecidos o cronograma de coleta das amostras, de acordo com o tipo de forma farmacutica (liberao imediata ou modificada) e a meia-vida de eliminao do frmaco. Os critrios de incluso e excluso de voluntrios do estudo devem ser suficientes para selecionar voluntrios saudveis, evitando que caractersticas fisiolgicas dos indivduos interfiram nos resultados. A forma pela qual as amostras sero coletadas, processadas, armazenadas e tr ansportadas tambm faz parte do planejamento da etapa clnica (Shargel & Yu, 1999). A etapa analtica aquela em que o frmaco quantificado nas amostras e deve, por essa razo, ser realizada de forma a no deixar dvidas sobre os resultados obtidos. Durante o planejamento da etapa analtica devem ser estabelecidos o analito a ser quantificado (frmaco inalterado, metablito ou prfrmaco), a matriz biolgica utilizada (sangue total, plasma, soro ou urina) e o mtodo analtico adequado. O mtodo de quantificao deve ser especfico para cada analito, exato e relativamente simples, de modo a minimizar os erros. Toda a metodologia deve estar devidamente validada antes da realizao do estudo, apresentando todos os parmetros de validao previamente estabel ecidos (Bressole et al ., 1996; Causon, 1997). A etapa estatstica comea, na realidade, antes do incio do estudo, com o clculo do nmero adequado de voluntrios para o frmaco em questo e a elaborao da lista de randomizao. Tambm faz parte do planejamento da etapa estatstica, o tratamento a que sero submetidos os dados gerados na etapa analtica (Shargel & Yu, 1999).

CONSIDERAES FINAIS

Na ltima dcada, a evoluo dos aspectos tcnicos da regulamentao brasileira na rea de medicamentos, t endo como base princpios cientficos, inquestionvel. A implantao dos medicamentos genricos tem colaborado para o aprimoramento da fabricao e garantia de qualidade dos medicamentos no pas, introduzindo conceitos tais como equivalncia farmacutica,

biodisponibilidade e bioequivalncia. Nesse processo, a qualifica o profissional tem sido fundamental, bem como a interao e o debate envolvendo autoridades e pesquisadores pertencentes agncia regulatria, ao setor regulado e s universidades. O processo de anlise e registro de medicamentos tem sido otimizado, bem como o intercmbio com instituies internacionais. Alm disso, as perspectivas reais de consolidao dos mecanismos de transformao do mercado farmacutico nacional, nos prximos anos, requerem atitudes concretas e participao de todos os segmentos envolvidos como forma de garantir populao o acesso a medicamentos de qualidade assegurada a custos compatveis. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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