Linfomas no-Hodgkin asociado a SIDA:

Linfomas no-Hodgkin asociado a SIDA:

Juan Carlos Rodrguez Duran Residente de III ao Medicina interna

Fundacin Universitaria san Martin Programa posgrado Medicina Interna Instituto nacional de cancerologa Enero 2013

Agradecimientos A mi esposa e hijo por su valiosa espera y colaboracin

TABLA DE CONTENICOD

JUSTIFICACIN RESUMEN OBJETIVOS INTRODUCCIN MARCO CONCEPTUAL LNH ASOCIADOS AL SIDA .Epidemiologa Clasificacin Caractersticas histolgica Caractersticas clnicas Inmunofenotipo Genotipo molecular C MYC.. BCL6 . P53 BCL 2

Papel de la hiperestimulacin antignica en el desarrollo de linfomas en los pacientes infectados por el VIH EL VIRUS DE EPSTEIN-BARR. Caracterstica estructurales Transmisin Latencia Mtodos de deteccin EL VEB y LOS LNH ASOCIADOS AL SIDA CONCLUSIONES BIBLIOGRAFA

JUSTIFICACIN

Los LNH constituyen la segunda neoplasia ms frecuente que se desarrolla en los pacientes con SIDA. Estos linfomas son un grupo heterogneo desde el punto de vista fenotpico, molecular y genotpico. A pesar de estas diferencias los LNH asociados al SIDA tienen una serie de caractersticas comunes: alta incidencia de localizacin extra nodal, alto grado histolgico, estirpe B, comportamiento clnico agresivo. Diferente oncogenes han sido relacionados con el desarrollo de este grupo de linfomas. Los ms estudiados actualmente son c-myc, p53, Bcl-6, Bcl-2 y el oncogn LMP-1 del VEB. Dos teoras han sido postuladas para expresar el desarrollo de linfomas en pacientes con SIDA. Un mecanismo sera a travs de la hiperestimulacin antignica y otro sera secundario a la infeccin por el VEB.

RESUMEN

El linfoma no Hodgkin constituye una de las 3 afecciones malignas marcadoras de SIDA reconocidas actualmente tanto en Colombia, como en el resto del mundo ya que en la ltima dcada se ha observado incremento en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Adems el curso clnico es ms agresivo y la enfermedad es ms extensa y menos sensible a tratamientos como la quimioterapia. La inmunodeficiencia y las citopenias comn en estos pacientes, son exacerbadas con la administracin de la quimioterapia y en consecuencia, el tratamiento de la malignidad aumenta el riesgo de infecciones oportunistas , que a su vez comprometen an ms el uso del tratamiento adecuado. Con la introduccin de terapia antirretroviral, la historia natural de la enfermedad se ha modificado evidencindose una mejora en la calidad y supervivencia de los pacientes, disminucin en la incidencia de infecciones oportunistas pero sin embargo en el caso de linfomas no Hodgkin no se evidencia un alto impacto en su disminucin con dicha

terapia sino al contrario se ha incrementado el diagnostico de estas neoplasias inclusive como manifestacin inicial de SIDA.

En general, el entorno clnico y la respuesta al tratamiento de los pacientes con linfoma relacionado con el SIDA son muy diferentes de los pacientes sin VIH con linfoma. Por las razones anteriormente mencionadas, se realiz una revisin bibliogrfica actualizada del tema,, para describir los principales elementos de esta enfermedad (clasificacin, epidemiologa, evolucin y tratamiento) y brindar, de esta forma, una gua para el trabajo de los profesionales de la atencin primaria en el seguimiento de estos pacientes .

OBJETIVOS

1. dar a conocer otras patologas asociadas como son las neoplasias debido a

con el SIDA

2. Clasificar los LNH por su localizacin en LS y LPSNC. Clasificar los LNH por su fenotipo en linfomas de estripe B y linfomas de estirpe T. Los linfomas B se subtipificaron en LB, LDCGNH, LI, LDCG CD-30 +. 3. Correlacionar los distintos tipos de linfomas con su localizacin y nmero de clulas CDdel diagnstico. 4. Estudiar en cada grupo de linfomas las caractersticas inmunohistoqumicas en cuanto a expresin de CD-20, CD-3, CD-40, patrn de expresin de las cadenas ligeras kappa y lambda y el ndice de proliferacin (Mib-1). 5. Relacionar la expresin de los oncogenes p53, Bcl-6, Bcl-2 y LMP-1 con cada tipo de linfomas. 6. Analizar la presencia del VEB a travs de la expresin de EBERs y de la protena LMP-1 en cada grupo de linfomas.

INTRODUCCIN

Hoy en da, es un hecho bien conocido que las personas infectadas por el virus del Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) adems de infecciones oportunistas tienen un riesgo mayor de desarrollar neoplasias. Por lo que tenemos que tener en cuenta que en nuestro entorno se pueden encontrar 3 condiciones malignas asociadas al SIDA, dentro de las cuales estn; el sarcoma de Kaposi, el linfoma no Hodgkin (LNH) y el cncer crvico uterino. El linfoma de Hodgkin y el linfoma/leucemia de burkitt son dos de los tumores ms frecuentes siendo el linfoma burkitt una neoplasia que define del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . La siguiente revisin nos permite entender an ms la etiologa, la clasificacin y manejo de las neoplasias asociadas al SIDA .

EPIDEMIOLOGA.

Los LNH son la segunda neoplasia ms comn que se desarrolla en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y es la ms frecuente en algunos grupos de riesgo de SIDA, como son los adictos a drogas por va parenteral y los hemoflicos. Es una

enfermedad que forma parte del diagnstico de SIDA desde 1985. El riesgo de desarrollar LNH es 60 a 100 veces mayor en los pacientes con SIDA que en la poblacin general. Segn reporte del Instituto Nacional de Cancerologa en el ao 2002 los linfomas corresponden del 5 al 6 % de las patologas oncolgicas, se estim para la misma fecha que las muertes para el 2002 se reportaron 171.820 defunciones y se reportan 300.517 casos nuevos. E nuestro pas para el 2008 se reportaron 954 defunciones (0.48%) a nivel nacional, y fueron reportados 107 casos nuevos de esta patologa. En estudios llevados a cabo en el estado de Illinois y en la Baha de San Francisco la incidencia de linfomas era 141 y

71 veces mayor en pacientes con SIDA que en la poblacin general. La incidencia de LNH asociados a SIDA en Estados Unidos es de un 3%). En Europa un estudio dans mostraba que los pacientes con SIDA desarrollaban linfomas en un 5% de casos .. La verdadera incidencia, probablemente, est situada entre un 4 y un 10% . En Estados Unidos el 80% de los pacientes que desarrollaron esta enfermedad son homosexuales y el 20% drogadictos. En Europa esta diferencia, si existe, es mucho menor, posiblemente a causa de la mayor homogeneidad de acceso a medios diagnsticos entre los distintos estratos sociales.. Tambin se desarrollan linfomas en nios infectados por el VIH perinatalmente y en adultos con infeccin por VIH por transmisin sexual, transfusiones o inoculacin. Al ser, en este momento, la transmisin sexual la causa principal de infeccin por VIH en la poblacin general podramos esperar que aumente el nmero de linfomas en personas infectadas por esta va. El aumento en la tasa de supervivencia de pacientes con SIDA se acompaa de un alto riesgo de produccin de tumores malignos, particularmente LNH.

El desarrollo de estos linfomas tiene una latencia de 4 a 6 aos y una probabilidad estimada para desarrollarse del 18 al 28,6% despus de 30 meses y del 46,4% despus de 36 meses de tratamiento con zidovudina . El LNH es 2 veces ms frecuente en hombres que en mujeres, y el riesgo de padecerlo en personas con SIDA se ha incrementado entre 200 y 600 veces respecto a la poblacin general durante los ltimos aos. El 95 % de los LNH son de extirpe celular B, y entre el 70 y 90 % tienen alto grado de malignidad. Dos tercios de ellos son difusos de clulas grandes, y el tercio restante son linfomas de Burkitt. Algunos de ellos son casi exclusivos de los pacientes con SIDA, como el linfoma de cavidades, el linfoma cerebral primario y el linfoma inmunoblstico de la cavidad oral. Segn reportes y estimaciones de la OMS y OPS, por lo general estos linfomas son muy agresivos y presentan un mal pronstico. Esta neoplasia no est restringida a ningn tipo especfico de riesgo, y durante los ltimos aos el nmero de casos est creciendo con la epidemia del SIDA

CLASIFICACION

Los LNH asociados al SIDA se dividen en tres categoras de acuerdo con el lugar de origen anatmico: a) Linfomas sistmicos (LS) (nodal o extranodal) b) Linfomas primarios del Sistema Nervioso Central (LPSNC) c) Linfomas primarios de cavidades (LPC) estos linfomas difieren de los linfomas no relacionados con VIH en sus caractersticas moleculares, presuntos

mecanismos patolgenicos, tratamiento y resultados clnicos.

LINFOMA PERIFERICO/SISTEMICO RELACIONADO CON EL SIDA (LS) La sintomatologa en el paciente con LNH perifrico es muy variable, pues puede afectarse cualquier rgano. Adems de la enfermedad extralinftica comn, se puede presentar en lugares poco frecuentes, como el hgado, coldoco, el recto, el tejido muscular estriado, el duodeno y el pulmn. Los LS comprenden el 80% de los LNH asociados al SIDA. Dentro de ellos se distinguen: Los linfomas de clulas

pequeas no hendida o Burkitt (LB) y los linfomas difusos de clulas grandes (LDCG); estos a su vez pueden presentar una morfologa con clulas inmunoblsticas o clulas grandes no hendidas. La definicin de LDCG en la poblacin general incluye los linfomas difusos de clulas grandes anaplsicos CD-30 positivos (LDCGA CD-30 , estos linfomas tambin han sido descritos asociados al SIDA Tanto los LB como los LDCG asociados al SIDA presentan un pronunciado pleomorfismo en comparacin con los linfomas de la poblacin inmunocompetente. Y esto hace an ms difcil su clasificacin Estudios epidemiolgicos muestran que los LB asociados al SIDA representan un 30- 40%, mientras los LDCG son un 6070%. En Colombia el porcentaje de LDCGA CD-30 + asociados al SIDA supone el 14% del total de LNH en paciente VIH positivos, este es un porcentaje mayor que el observado en la poblacin general, donde se encuentran en un 7,5% .. Otros estudios tienen un porcentaje para este tipo de linfomas del 4% del total).

LINFOMA PRIMARIO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL RELACIONADO CON EL SIDA (LPSNC)

Los LPSNC representan el 20% de los LNH asociados al SIDA, pero como muchos de estos tumores slo son diagnosticados en la autopsia, su verdadera incidencia probablemente es ms alta, aproximadamente de un 40%. La incidencia de los LPSNC es 1000 veces ms frecuente en pacientes con SIDA que en la poblacin general. Adems es la neoplasia ms frecuente en pacientes peditricos con SIDA. El linfoma primario del SNC representa aproximadamente un 0.6% de los diagnsticos iniciales del SIDA y es la segunda lesin de masa del SNC ms frecuente en adultos con el SIDA. A diferencia de los linfomas sistmicos relacionados con el SIDA en los cuales de un 30% a un 50% de los tumores se asocian con el virus de Epstein-Barr (EBV), se ha observado que el linfoma primario del SNC relacionado con el SIDA tiene una asociacin de 100% con EBV. Generalmente su diagnstico se realiza en estadios muy avanzados de SIDA y los pacientes presentan sntomas neurolgicos focales como convulsiones, cambios del estado mental y parlisis.

La TAC muestra

lesiones masivas que se definen por

contraste, las cuales no pueden diferenciar de otras enfermedades SNC como la toxoplasmosis, que ocurren en los pacientes con SIDA.[ En cambio la resonancia magntica utilizando el contraste con gadolinio pueden ser un instrumento diagnstico inicial til para diferenciar el linfoma de toxoplasmosis cerebral y el de la leucoencefalopata multifocal progresiva debido a que el linfoma tiende a presentar grandes lesiones que son realzadas por el gadolinio.

LINFOMA DE CAVIDADES (LPC)

Representan un 5% de este grupo de linfomas El linfoma de cavidades es una entidad diferenciada por sus caractersticas clnicas, morfolgicas, moleculares e

inmunofenotpicas. Se manifiesta como un derrame seroso, en ausencia de masa tumoral adyacente, adenopatas, organomegalia o infiltracin medular, en cavidades serosas: pleural, peritoneal o pericrdica.

Inmunofenotipo

nulo,

CD30+.

Se

relaciona

con

el

herpesvirus-8 asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV/HHV-8)

Tienen mal pronstico cuando la cifra de CD4 (menor de 100/ l), el estadio (III-IV), antecedentes de uso intravenoso de drogas, edad mayor de 35 aos y LDH elevada. CARACTERSTICAS HISTOLGICAS.

Desde el punto de vista patolgico, los linfomas relacionadas con el SIDA estn compuestos de estrechos tipos

histolgicos que consisten casi exclusivamente en tumores agresivos a base de clulas B.

Estos comprenden:

El linfoma de clulas B grandes difuso. (LDCGNH) El inmunoblstico de clulas B. (LI) El linfoma de clulas pequeas no hendidas, de Burkitt o semejante. (L t-B)

El LB, histolgicamente, se caracteriza por presentar clulas de mediano tamao ncleos redondos y uniformes con 2 a 5 pequeos nuclolos perifricos. El linfoma tipo Burkitt (L t-B) muestra clulas medianas con ncleos no hendidos, junto a clulas grandes de ncleos no hendidos con 1 a 2 nucleolos eosinfilos y presencia de diferenciacin plasmocitoide). En estos tipos de linfomas las mitosis son muy frecuentes, as como la apoptosis. Resultado

de esta ltima son los abundantes macrfagos con restos celulares fagocitados, que contribuyen al patrn en cielo estrellado. En los linfomas difusos de clulas grandes no hendidas (LDCGNH) las clulas son ms grandes y cohesivas de aspecto centroblstico, pueden mostrar patrn en "cielo estrellado" puede aparecer diferenciacin plamocitoide. Los linfomas inmunoblasticos (LI) tienen marcado

polimorfismo; se distinguen dos grupos morfolgicos uno de ellos caracterizado por estar constituido por inmunoblastos de mediano tamao con diferenciacin plasmocitoide y otro constituido por inmunoblastos grandes sin diferenciacin plasmocitoide y en el que se observan clulas multinucleadas tipo Reed-Sternberg.. Tanto los LB como los LDCG asociados al SIDA pueden exhibir un pronunciado pleomorfismo. Muchos linfomas de clulas grandes muestran una variable proporcin de clulas linfoides con atipia manifiesta y a menudo ncleos mltiples y bizarros. La mayor expresin de este polimorfismo se produce en los LDCGA CD-30 +). Los LP de la cavidad oral muestran clulas grandes con un ncleo redondo u oval ms o menos excntrico que tienen un nucleolo central o varios nucleolos perifricos. El citoplasma es amplio y basfilo con la tincin de Giemsa .

Las caractersticas morfolgicas de los LDCGA CD-30 + asociados al SIDA incluyen: Infiltracin por clulas grandes pleomrficas con abundante citoplasma y ncleos de formas irregulares que poseen uno o ms nucleolos, alta actividad mittica y la presencia de clulas multinucleadas que recuerdan a las clulas de Reed-Stenberg, adems, se observa fibrosis y numerosos macrfagos entremezclados con las clulas tumorales. Es necesaria la expresin del antgeno CD-30 en todas o casi todas las clulas neoplsicas para el diagnstico de este tipo de linfoma; a su vez, los LDCG (tanto los inmunoblsticos pleomrficos como los de clulas grande no hendida) deben ser excluidos de este grupo aunque algunas clulas neoplsicas sean CD-30 positivas .. Los LNH asociados y no asociados al SIDA de tipo histolgico similar exhiben caractersticas morfolgicos

semejantes, excepto la alta frecuencia de figuras mitticas, el incremento de detritus celulares y la gran tendencia a la necrosis que se observa en el grupo de LNH asociados al SIDA, lo que sugiere un alto ndice de proliferacin y un crecimiento tumoral ms rpido). La gran mayora de los LPSNC asociados al SIDA son linfomas difusos de clulas grandes, dependiendo de la presencia de rasgos inmunoblsticos plasmocitoides se pueden dividir en linfomas de clulas grandes no hendidas y linfomas inmunoblsticos plasmocitoides.

Los LPC exhiben morfologa de linfomas de alto grado de clulas grandes, clulas grandes anaplsicas y, ms frecuentemente, inmunoblsticos..

ETAPAS El sistema de clasificacin dusado es el sistema de Ann ARBOR, el cual es idntico al que se usa para los LNH que no estn relacionados con SIDA. La enfermedades no Hodgkin en etapas I, II,III Y IV se pueden sub clasificar en categoras : A y B A: asintomticos. B : presentan sntomas generalizados definidos como: Perdida de + 10 % de peso inexplicable en menos de 6 meses. Fiebre mayor a 38 Sudoracin nocturna. La designacin E se utiliza cuando hay afectacin extraganglionar lejos de las cadenas ganglionares

principales. Si se encuentran uno o ms sitio comprometidos , se indica el smbolo para el sitio de afeccin seguido del signo +. Los sitios se identifican con las siguientes anotaciones:

N: ganglios piel S: bazo medula osea I

H: hgado

L: pulmn

D:

P: pleura

O :hueso

M:

Compromiso en un solo sitio linftico (es decir, regin ganglionar, anillo de Waldeyer ring, timo o baso) (I). Compromiso localizado de un solo rgano extralinftico o sitio en ausencia de cualquier compromiso con ganglio linftico (IE) (poco comn en el linfoma de Hodgkin).

II

Compromiso de 2 regiones de ganglios linfticos del mismo lado del diafragma (II). Compromiso localizado en un solo rgano o sitio extralinftico en relacin con un compromiso de ganglio linftico regional con compromiso de otras regiones de ganglios linfticos del mismo lado del diafragma o sin este (IIE). El nmero de regiones comprometidas se pueden indicar mediante un nmero arbico, como por ejemplo, II3.

III Compromiso de regiones de ganglios linfticos a ambos lados del diafragma (III), lo cual tambin podra verse acompaado por una extensin extralinftica en relacin con un compromiso de ganglio linftico adyacente (IIIE) o por compromiso del baso (IIIS) o ambos (IIIE, S).

El compromiso esplnico se designa mediante la letra S. IV El compromiso difuso o diseminado de uno o ms rganos extralinfticos, relacionado con compromiso de ganglio linftico relacionado o sin este. Compromiso de rgano extralinftico aislado en ausencia de compromiso con ganglio linftico regional adyacente pero en conjuncin con enfermedad en sitio o sitios distantes. El estadio IV incluye cualquier compromiso del hgado o la mdula sea, pulmones (aparte de por extensin directa de otro sitio), o lquido cefalorraqudeo.

Linfoma relacionado con el sida en estadio I. El cncer se encuentra en un rea linftica (ganglios linfticos, amgdalas, timo o bazo). En el estadio IE (que no se muestra), el cncer se encuentra en un rgano o rea fuera de los ganglios linfticos.

Linfoma relacionado con el sida en estadio II. El cncer se encuentra en dos o ms grupos de ganglios linfticos, y ambos estn por encima (a) o debajo (b) del diafragma.

Linfoma relacionado con el sida en estadio IIE. El cncer se encuentra en uno o ms grupos de ganglios linfticos por encima o debajo del diafragma, y fuera de los ganglios linfticos en un rgano o rea del mismo lado del diafragma en el que estn los ganglios linfticos con cncer (a).

Linfoma relacionado con el sida en estadio III. El cncer se encuentra en uno o ms grupos de ganglios linfticos por encima y debajo del diafragma (a). En el estadio IIIE, el cncer se encuentra en grupos de ganglios linfticos por encima y debajo del diafragma, y fuera de los ganglios linfticos en un rgano o rea cercanos (b). En el estadio IIIS, el cncer se encuentra en grupos de ganglios linfticos por encima y debajo del diafragma, y en el bazo (c). En el estadio IIIE + S, el cncer se encuentra en grupos de ganglios linfticos por encima y debajo del diafragma, en un rgano o rea cercanos fuera de los ganglios linfticos (b), y en el bazo (c)

Linfoma relacionado con el sida en estadio IV. El cncer se encuentra en la totalidad de uno o ms rganos que no forman parte del rea linftica (ganglios linfticos, amgdalas, timo o bazo) (a); o en un rea que no forma parte del rea linftica, y se disemin hasta ganglios linfticos muy alejado de ese rgano (b); o hasta el lquido cefalorraqudeo (que no se muestra), el hgado, la mdula sea o los pulmones

CARACTERSTICAS CLNICAS.

Los LS se presentan en dos tercios de los casos como una enfermedad diseminada en el momento del diagnstico, infiltrando, a menudo, la mdula sea. Los restantes suelen presentar masa extranodal voluminosa (Estadio I E). El SNC y el aparato gastrointestinal son el primer y el segundo lugar ms frecuente de afectacin extranodal. En los pacientes con infeccin por el VIH que desarrollan LB, estos tumores son generalmente precoces en su aparicin de forma que los pacientes an no tienen diagnstico de SIDA y suelen tener niveles conservados de linfocitos CD-4. Los partos que desarrollan LDCG y LPC asociados al SIDA son de presentacin ms tarda, tienen diagnstico previo de SIDA (sarcoma de Kaposi u otras infecciones oportunistas) y niveles bajos de linfocitos CD-4 Los LB afectan ms frecuentemente a ganglios linfticos, mdula sea y msculo esqueltico; mientras que los LI y LDCGNH, ms a menudo, asientan sobre reas extranodales

como son cavidad oral, intestino o SNC y afectan, raramente, a la mdula sea . En los LPSNC se desarrollan sobre todo en hemisferios cerebrales pero tambin se producen en cerebelo, ganglios basales y tronco cerebral. Suelen ser lesiones grandes y multifocales. El pronstico es psimo, el 75% de los pacientes tienen niveles de CD-4 menores de 50/mm. Los LPC (pleura, pericardio y cavidad abdominal)

permanecen circunscritos en esta localizacin, extendindose muy raramente a ganglios linfticos o a distancia. Ocurre sobre todo en hombres, casi siempre VIH positivos y ms en homosexuales .

INMUNOFENOTIPO.

La mayor parte de los LNH asociados al SIDA tanto sistmicos como cerebrales o de cavidades derivan de linfocitos B Los LDCGNH asociados al SIDA expresan ms frecuente positividad para CD19, CD20, CD74 y Cdw75 . En los LI asociados al SIDA el fenotipo ms frecuente es CDw75, CD74 y CD20. Alguno de ellos pueden presentar negatividad para

marcadores B y T. Se ha descrito que las formas inmunoblsticas presentan una mayor expresin de

molculas de adhesin (LFA1, ICAM1 y LFA3) y que suelen asociarse a una infeccin latente por el VEB de tipo III. Los LP de la cavidad oral poseen mnima o ausente expresin del antgeno leucocitario comn y de CD-20 y son positivos para los antgenos caractersticos de las clulas plasmticas CD38c y CD 79a. Esto junto con una variable expresin de inmunoglobulinas y reordenamientos clonales del gen Ig H confirman su naturaleza B. Los LDCGA CD-30 + asociados al SIDA suelen ser de fenotipo B o nulo, a diferencia de los de la poblacin general, que presentan un fenotipo T o nulo .

Los LPC en la mayora de los casos muestran ausencia de antgenos de linaje B e inmunoglobulinas, pero la expresin de CD-30, CD-38 y EMA indica su procedencia de linfocitos B en estadios tardos de maduracin. Su origen en linfocitos B es confirmado por la presencia de reordenamientos clonales de los genes de las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas en la mayora de estos casos .

GENOTIPO MOLECULAR. 1.1.6.1.- C-MYC. El producto del oncogn c-myc es una fosfoprotena nuclear, funciona como un regulador de la transcripcin , se expresa en las clulas en proliferacin. El oncogn esta relacionado con el control del paso de la fase G-0 del ciclo celular a la fase G-1, es inhibido durante la diferenciacin celular y, adems, tiene relacin con la modulacin de la apoptosis . Uno de los mecanismos bioqumicos a travs de los que acta c-myc es mediante la formacin de heterodmeros complejos con la protena MAX, tal interaccin es requerida para que c-myc induzca estimulacin de la transcripcin y proliferacin celular . El gen c-myc est situado en el cromosoma 8q24. La hiperestimulacin de poblaciones clonales de linfocitos B produce inestabilidad gentica facilitando traslocaciones cromosmicas . Estas traslocaciones cromosmicas se

producen entre la banda 8q24 y uno de los locus de los genes de las inmunoglobulinas: Ig H 14q32 (80% de los casos) y, con menos frecuencia, Ig K 2p11 (15%) 11 (5%) Dichas traslocaciones cromosmicas causan una alteracin en la regulacin de c-myc mediante, al menos, 2 mecanismos diferentes. los alelos traslocados de c-myc son yuxtapuestos a elementos reguladores heterlogos derivados de los locus de las inmunoglobulinas, alterando la transcripcin del oncogn. Adems, la regin reguladora 5 de c-myc es a menudo alterada por cambios estructurales que producen una modificacin de su sensibilidad a factores reguladores celulares de la de expresin c-myc, de c-myc). de La activacin por

oncognica

adems,

producirse

alteraciones en la regulacin de la transcripcin, tambin se cree es debida a sustituciones en el exon-2 del gen c-myc, el cual corresponde al dominio de transactivacin de la protena). Mientras en condiciones normales la activacin de c-myc a travs del dominio de transactivacin es suprimida por la protena p107 mediante interacciones protena-protena, la protena c-myc que poseen mutaciones del exon 2 pueden escapar a la modulacin mediada por p107 ). Varios s estudios demuestran que alteraciones en la regulacin y expresin de cmyc pueden influir en el crecimiento "in vitro"

de los linfocitos B y producir linfomas en ratones transgnicos . Las investigaciones moleculares encuentran reordenamiento en el gen c-myc entre un 72% y 100% de los LB asociados al SIDA y entre un 20% y 68% de los Lt-B. En los LDCG asociados al SIDA se describen alteraciones en el gen c-myc en un 20% de. Se ha sugerido que estos ltimos grupos de linfomas con reordenamiento del oncogn c-myc podran representar casos de Lt-B asociados al SIDA que han sido mal diagnosticados debido al marcado pleomorfismo que poseen los linfomas asociados a esta enfermedad .. En los LPSNC y LPC asociados al SIDA no se detectan reordenamiento del oncogn c-myc 1.1.6.2.- BCL-6. El oncogn BCL-6 est situado en el cromosoma 3q27 y codifica un factor de transcripcin que contiene dominios con dedos de zinc cuya funcin es inhibir la transcripcin.. BCL-6 sufre alteraciones en los linfomas tanto por mutaciones como por reordenamientos cromosmicos. Los reordenamientos cromosmicos llevan a la sustitucin del promotor del gen BCL-6 por elementos reguladores heterlogos, estos derivan de diferentes lugares cromosmicos incluyendo, aunque no solo, el locus de las inmunoglobulinas. Las secuencias heterlogas yuxtapuestas a los alelos traslocados de BCL-6 llevan a una sobre-expresin de BCL-6 .. Se detectan

reordenamientos de BCL-6 en un 20% de los LDCG asociados al SIDA y, aproximadamente, en un 40% de LDCG en pacientes inmunocompetentes . La regin reguladora 5 del gen puede presentar mutaciones de su secuencia. Este es un mecanismo adicional que altera la actividad inhibidora de la transcripcin de BCL-6. Las mutaciones se producen en un 70% de los LDCG asociados a SIDA y en una proporcin similar en los LDCG en pacientes inmunocompetes.. La expresin de la protena BCL-6 (detectada por mtodos inmunohistoqumicos) se produce en el 100% de los LB y en le 100% de los LDCGNH asociados al SIDA y esta poco relacionada con los LI asociados al SIDA, donde se detecta tan solo en un 22.2%.. La expresin de BCL-6 y CD 138/syndecan-1 (este ltimo es un marcador de diferenciacin pre-terminal y terminal de linfocitos B) determina dos fenotipos mayores en los LNH asociados al SIDA: BCL-6 +/syn-1 - y BCL-6 -/syn-1 + (Gaidano G y col. 1998). Estos patrones fenotpicos identifican, en el tejido linfoide normal, reas del ganglio linftico con poblaciones de linfocitos B en diferente estadio madurativo. Los linfocitos B dentro del centro germinal son BCL-6 +/ syn-1 -, mientras que las clulas plasmticas predominantes en reas

interfoliculares son BCL-6 -/ syn-1 + .

Estas observaciones sugieren un modelo histogentico para el desarrollo de LNH asociados al SIDA. Los que poseen un fenotipo BCL-6 + / syn-1- (LB y LDCGNH) se originaran de linfocitos B relacionados con el centro germinal, mientras que los casos en los que se observa un fenotipo BCL-6 - / syn-1 + (LI) se generaran en linfocitos B que despus de ser procesados en el centro germinal se encuentran en un estadio de maduracin ms avanzado cercano a las clulas plasmticas, es decir, son linfocitos B post-centro germinal . La explicacin de que los LB y LDCGNH, distintos fenotpica y molecularmente, muestren este mismo patrn fenotpico (BCL-6 + / syn-1 -) puede encontrarse en que las mismas clulas progenitoras pueden desarrollar distintos tipos de linfomas dependiendo de las vas moleculares por las que hayan sido activadas .. Entre los LNH sistmicos asociados al SIDA la expresin de la protena latente de membrana 1 del VEB (LMP-1) es excluyente con la expresin de BCL-6 y se une al fenotipo BCL-6 - / syn-1 +, sugiriendo que la maduracin post-centro germinal es un requerimiento esencial para la expresin de LMP-1 en tumores de linfocitos B . Tambin se ha sugerido que la expresin de LMP-1 y BCL-6 esta modulada mutuamente de tal forma que la mayor expresin de uno inhibe la aparicin del otro. . Los LPSNC se asocian frecuentemente (50%) con

mutaciones de la regin no codificante reguladora 5 del gen

BCL-6 . La expresin de la protena BCL-6 es detectada en el 100% de los LPSNC en pacientes inmunocompetentes y en el 56,2% de los casos asociados al SIDA . A pesar de la frecuencia de mutaciones en el gen BCL-6, los LPSNC parecen estar desprovistos de reordenamientos del gen ,. La razn para la ausencia de reordenamientos del gen BCL-6 en los LPSNC asociados y no-asociados al SIDA permanece sin explicar. Es posible que la combinacin de mutaciones en el gen y la infeccin por el VEB puede ser suficiente para desarrollar linfomas cerebrales en el contexto del SIDA .. Al igual que en los LS asociados al SIDA, los LPSNC asociados al SIDA muestran expresin de BCL-6 y LMP-1 mutuamente excluyente y adems una menor positividad de BCL-2. Los LPSNC tambin se dividen en dos grupos basados en el patrn de expresin de BCL-6, LMP-1 y BCL2. Los LPSNC BCL-6 + / LMP-1 - / BCL-2 - se producen tanto en ausencia como en presencia de infeccin por VIH estando este fenotipo relacionado con morfologa de clulas grandes no hendidas. Los LPSNC BCL-6 - / LMP-1 + / BCL-2 + se asocian a pacientes infectados por el VIH y estn representados por linfomas con morfologa inmunoblstica. Los LP de la cavidad oral son generalmente Bcl-6 negativos, aunque algunos pueden presentar baja o escasa expresin de esta oncoprotena (Delecluse HJ y col. 1997). Los LPC asociados al SIDA no expresan BCL-6 .

1.1.6.3.- p53. El gen p53 esta localizado en el cromosoma 17p13, y su producto es una fosfoprotena de un peso molecular de 53.. La protena p53 tiene una vida media muy corta y se halla en cantidades muy pequeas en las clulas normales . La protena p53 se ocupa de controlar el crecimiento mediando la regulacin del paso de las fases G1 a S del ciclo celular y la muerte celular por apoptosis. La protena p53 regula la transcripcin de genes mediante su interaccin con

secuencias especficas de cido desoxirribonucleico (ADN). Cuando ocurren lesiones en el ADN por radiacin o carcingenos, la acumulacin de la protena p53 produce la parada del ciclo celular en G1, bien para permitir que se repare el dao en el ADN o bien, para inducir la muerte por apoptosis de la clula, si la reparacin no ha sido posible. Se detecta inactivacin de p53 a travs de mutaciones puntuales (exones 5 al 9) en el 50-60% de los LB asociados al SIDA . La inactivacin de p53 se observa en una proporcin casi doble en este tipo de linfomas en comparacin con los tumores de similar histologa de enfermos inmunocompetente ). Salvo en algunos estudios no se han identificado mutaciones del gen p53 dentro de los LDCG asociados a SIDA en las

grandes series europeas y americanas. Los pocos casos publicados de LDCG asociados a SIDA con mutaciones de p53 podran de hecho ser LtB asociados al SIDA altamente polimorfos. Este grupo de linfomas presenta una morfologa de linfomas difusos de clulas grandes en el contexto de una profunda inmunodeficiencia y poseen un perfil molecular de linfomas de clulas pequeas no hendidas asociadas al SIDA, como son mutaciones de p53 y la traslocacin del gen c-myc . La frecuente asociacin entre alteraciones en el gen c-myc y la inactivacin de p53 en los LB asociados al SIDA puede tener un efecto sinrgico en el desarrollo de este tipo especfico de linfomas.. Las mutaciones del gen p53 pueden ocurrir en LB asociadas al SIDA con o sin infeccin de los clones tumorales por el VEB. Se deduce por ello que no hay una correlacin directa entre ambas lesiones genticas. Las tcnicas inmunohistoqumicas muestran una sobreexpresin de p53 en los LB que vara, segn los estudios, entre el 42% y el 60%. En los LDCGNH hay sobre-expresin de p53 en un 30% de casos, no se sobre-expresa en los LI y existe una sobre-expresin de p53 en el 60% de los LDCGA CD-30 + asociados al SIDA . La sobre-expresin de p53 en los LNH asociados al SIDA aparece relacionada en la mayor parte de los casos con mutaciones en el gen. Estas mutaciones producen la inactivacin de la protena .

Las mutaciones frecuentemente encontradas en el gen p53 (exones 5 al 9) en los LB no se observan en los LDCGA CD30 +. Por tanto, en esto ltimos linfomas la sobre-expresin de la protena p53 parece corresponder a la forma salvaje de la misma ). Los LPSNC y LPC no muestran alteraciones moleculares del gen p53..

1.1.6.4.- BCL-2. El oncogn Bcl-2 presente en el cromosoma 18 puede desarrollar alteraciones en su regulacin a travs de traslocaciones al cromosoma 14 en el locus de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas . La protena Bcl-2 esta localizada en la membrana nuclear, retculo endoplasmtico liso y membrana externa de las mitocondrias . Bcl-2 prolonga la supervivencia de las clulas por inhibicin de la apoptosis . La protena Bax es un inductor de la apoptosis, la unin de Bcl-2 a esta protena inhibe su accin. Los LPSNC asociados al SIDA frecuentemente expresan altos niveles de la protena Bcl-2 con ausencia de reordenamiento del gen. Esto esta en relacin con la bien conocida capacidad de la protena LMP-1 del VEB para inducir niveles celulares sostenidos de Bcl-2 ).

1.1.7.- Papel de la hiperestimulacin antignica en el desarrollo de los linfomas en los pacientes infectados por el VIH. El desarrollo de linfomas en pacientes con infeccin por el VIH esta a menudo precedido por enfermedades

linfoproliferativas polimorfas como son la linfadenopata generalizada persistente (Tenner-Racz K y col. 1986, Pantaleo G y col. 1993) y la hiperglobulinemia policlonal (Schnittman SM y col. 1986, Fauci A y col. 1991). Estas alteraciones indican la presencia de una estimulacin crnica de los linfocitos B inducida por antgenos. La relacin entre ambos procesos fue documentada de forma precoz en pacientes VIH positivos al describirse en ellos expansiones clonales de linfocitos B en el contexto de la linfadenopata generalizadas persistente (Pelicci PG y col. 1986). En la respuesta normal de los linfocitos B al estmulo antignico, los clones de clulas B que poseen

inmunoglobulinas de superficie celular capaces de responder al estmulo antignico, son conducidos a proliferar y expandirse clonalmente. La respuesta es, adems, modulada por seleccin de estos clones celulares B que han modificado sus genes variables de las inmunoglobulinas para maximizar su afinidad y avidez por el estmulo antignico. A nivel molecular los cambios en los genes variables de las inmunoglobulinas se reflejan en sustituciones de nucletidos

(mutaciones somticas) que se encuentran en regiones variables del gen de las inmunoglobulinas (Berek C y col. 1993, Jain R y col. 1994). La relacin entre la hiperestimulacin de linfocitos B y los LNH asociados al SIDA se ha estudiado en LB (Jain R y col. 1994, Gaidano G y col. 1995). Los estudios de

reordenamiento de los genes de las inmunoglobulinas que se han identificado, en estos tumores, muestran una sobre utilizacin de los genes de las inmunoglobulinas VH4, VH3, VH1, VH5 y VH7. Estos genes estn implicados en la generacin de clones autoreactivos de linfocitos B (Ng VL y col. 1994, Riboldi P y col. 1994, Bessudo A y col. 1996). El gen VH4, en particular, esta asociado con anticuerpos producidos de forma normal y patolgica (Pascual V y col. 1992). Algunos de los tipos de LNH asociados al SIDA podran ser proliferaciones d infocitos B polirreactivos (algunos de los cuales reaccionan con protenas codificadas por el VIH). Las mutaciones, relativamente, aleatorias del gen VH observadas en los genes de las inmunoglobulinas de estos linfomas pueden reflejar un defecto en el mecanismo de control que normalmente produce una eliminacin de los clones reactivos para autoantgenos o antgenos virales (Ng VL y col. 1994).

Los anticuerpos anti-VIH producidos en el curso de la respuesta inmune normal posterior a la infeccin por el VIH revela una aparente sobre utilizacin de las familias VH1 y VH4 (Andris JS y col. 1991, Moran MJ y col. 1993, Van der Donk EMM y col. 1994). Personas infectadas por el VIH desarrollan una respuesta inmune humoral persistente frente al virus (Sarngadharan MG y col. 1984, Robinson WEJ y col. 1990). Adems, lneas celulares obtenidas de LB asociados al SIDA producen anticuerpos de tipo Ig M contra la glicoprotena gp 160 del VIH (Ng VL y col. 1994). Un papel directo del VIH ha sido descrito en la produccin de linfomas, as se han publicado linfomas de linfocitos T CD 4+ en pacientes con SIDA que mostraban genoma del VIH clonalmente integrado (Hencher B y col. 1992, Mack KD y col. 1997). Ensayos realizados en cultivos de clulas del estroma de mdula sea obtenidos del aspirado de pacientes infectados por el VIH enriquecidos con clulas endoteliales dela microvasculatura del estroma demuestran que estas clulas estn infectadas por el VIH. Al aadir a estos cultivos clulas procedentes de LB asociados al SIDA, se produce el autocrecimiento de estos linfocitos sin necesidad de la presencia del VEB ni del virus herpes humano tipo 8. Este mecanismo de autocrecimiento

parece relacionado con la capacidad del VIH de inducir en clulas endoteliales del estroma la expresin de CD-40. CD40, a su vez, aumenta la expresin de la molcula de adhesin de clulas vasculares (VCAM-1) que tambin juega un importante papel en el crecimiento de los linfocitos B. La unin entre CD-40 endotelial y el ligando CD-40 (CD-40-L) expresado en los linfocitos B podra tener una influencia sobre la proliferacin de los linfocitos B (Moses AV y col. 1997).

Todos estos datos sostienen la hiptesis de que los linfocitos B que van a producir linfomas en pacientes infectados por el VIH estn presentes en los estadios de hiperplasia linfoide. La perdida de control en el crecimiento de estas clulas, resultado de efectos adicionales a la infeccin del VIH sobre el sistema inmune del husped, producira una expansin clonal de linfocitos B relacionados con inmunoglobulinas polirreactivas que reaccionan con autoantgenos o antgenos del VIH y que escapan al control normal del estmulo antignico. La estimulacin crnica resultara en una proliferacin linfoide policlonal de la que podra desarrollarse un proceso monoclonal (Ng LV y col. 1998). Todos estos hallazgos indican que los LNH asociados al SIDA estn caracterizados por la acumulacin de mltiples lesiones genticas que se produciran en un periodo de 4 a 6 aos entre la infeccin por HIV y el desarrollo del linfoma.

EL VIRUS DE EPSTEIN-BARR.

El VEB es un herpes virus que pertenece a la subfamilia Gammaherpesvirineae y al gnero Linfocriptovirus. Infecta al 90% de la poblacin mundial. La mayora de las persona se contagian con el virus en la niez o adolescencia, y el virus permanece latente toda la vida en una pequea proporcin de linfocitos B y en clulas epiteliales de la oro faringe y de las glndulas salivares. El VEB se asocia a mltiples enfermedades tanto benignas como malignas dentro de las cuales se incluyen:

mononucleosis infecciosa , enfermedad de Hodgkin , linfoma de Burkitt , carcinoma nasofaringe, enfermedades

linfoproliferativas post-trasplante, linfomas en SIDA y linfomas de clulas T perifricos Epstein, Achong y Barr detectaron partculas del virus en muestras de tumores estudiados previamente por Dennis Burkitt en nios africanos. Para poder participar en la oncognesis el VEB debe : 1. Mantener su genoma viral dentro de la clula lo cual logra provocando infeccin latente en los linfocitos , que

son estimulados para replicar la infeccin en nuevos linfocitos. 2. Evitar la muerte de la clula del husped 3. Evitar la accin del sistema inmune y activar los

mecanismos de control de crecimiento celular

Caractersticas estructurales. El VEB es un virus ADN con una gran envoltura icosadrica de 150 nm de dimetro. Su core est formado por un ADN unido a protenas rodeado por un nucleocpside de 162 capsmeros a su vez rodeada por una envoltura externa que contiene abundantes glicoprotenas El VEB difiere de otros herpes virus en que su capa externa est compuesta predominantemente de la glicoprotena, gp350/220. El genoma del VEB es un gran ADN lineal con doble cadena de 172-kb y un alto porcentaje de G+C (59%) El genoma del VEB puede producir entre 100 y 150 productos genticos que se dividen en cuatro clases: protenas de la fase latente protenas de la fase replicativa precoz inmediata protenas de la fase replicativa precoz protenas de la fase tarda.

Adems tambin puede producir: 11 genes se expresan durante la infeccin latente 2 ARNs denominados EBER-1 y EBER-2, son los ARNs ms abundantes producidos por el virus durante la fase latente 6 antgenos nucleares (EBNA-1, -2, -3A, -3B,-3C y -LP) tres protenas de membrana (LMP-1, -2A y -2B)

EBNA-1 : es la nica necesaria para la replicacin del ADN viral en la fase latente ya que se une al punto de origen de replicacin (denominada oriP) y permite que el genoma viral mantenga su forma. Posee tres funciones importantes: activacin de la transcripcin, replicacin de ADN viral y conservacin del mismo. EBNA -2: es una protena esencial para que se produzca la inmortalizacin del linfocito B favorece la activacin de las protenas de membrana (LMP-1, -2A y -2B) que . La

estructura de la protena es diferente en los dos tipos de EBV; el tipo-1 pesa 90 kDa y el tipo 2 78 kDa. Los mismos dominios de EBNA-2 que son necesarios para la

inmortalizacin de linfocitos B son esenciales para la transactivacin de los genes virales LMP-1, LMP-2A y -2B, y celulares CD21, CD23 . EBNA-3A, -3B y -3C inmune. favorecen una potente respuesta

EBNA-LP o EBNA-4 posee un tamao variable de entre 20 a 130 kDa dependiendo del tipo de clula infectada. La protena esta fosforilada en mltiples sitios. Se asocia con RNA nucleares de virus y puede tener un papel en su procesamiento LM-P: actua como un verdadero oncognico transformante inhibe la diferenciacin celular e inhibe la apoptosis ya que es una protena viral anloga a la familia de los receptores TNF en las clulas humanas cuyo extremo carboxilo terminal intracelular se liga a protenas llamadas factor asociado al receptor de TNF (TRAFs), al unirse ambas protenas se transmite la seal de crecimiento celular . Existen dos tipos diferentes de virus que se diferencian en las secuencias de los genes implicados en la infeccin latente: VEB-1 o A y VEB-2 o B. La deteccin simultnea de ambos tipos de virus en el mismo paciente indica que la infeccin por un tipo de VEB no evita la infeccin por el otro tipo . Los pacientes con VIH pueden infectarse tanto por el virus tipo 1 como por el tipo 2, adems ambos tipos de virus han sido encontrados en linfomas asociados al SIDA, con una alta prevalencia de infeccin por el VEB tipo 2 que en la poblacin general . Los dos tipos de virus pueden jugar un papel oncognico en el contexto de una inmunodeficiencia.

Transmisin. El VEB se transmite atravs de la saliva por contacto bucal o por partculas de aerosol. Tambin puede ser infectivo por transfusiones y transplantes de rganos La infeccin inicial ocurre en las clulas epiteliales de la orofaringe .Durante la etapa de infeccin productiva en las clulas epiteliales de la oro y nasofaringe los linfocitos B que estn en estos tejidos tambin se infectan. En grupos en condiciones de

hacinamiento la infeccin se difunde en forma precoz.En los linfocitos B el virus permanece, generalmente, en forma de infeccin latente y solo ocasionalmente entra en ciclo replicativo en el que puede infectar otros linfocitos o reinfectar clulas epiteliales. El reservorio predominante del VEB es el sistema linfoide.el periodo de incubacin es de 30 a 50 dias. Latencia. La latencia de tipo I se observa en el linfoma de Burkitt y en los linfocitos B infectados y es limitada solo a los EBNA 1 y EBERs. la formas de latencia tipo II se asocia fundamentalmente a neoplasias asociados al VEB ya que rigen de la transcripcin de EBNA sobretodo a carcinomas de nasofaringe y tambin en los casos de Linfomas Hodgkin

la latencia tipo III es la que caracteriza a las lineas linfoblastoides y en la gran mayoria a de transtornos La

linfoproliferativos

asociados

inmunodeficinecia.

inmunosupresion permite que los linfocitos b infectados expresen todas las proteinas asociadas al infeccin latente sin ser detectados. Mtodos de deteccin del VEB en tejidos Existen Cinco mtodos de deteccin: Tcnicas moleculares para la deteccin del genoma viral 1.- Hibridacin por "Southern Blot" mediante la utilizacin de fragmentos clonados de ADN del VEBpor lo que se requiere grandes cantidades de material lo que obliga a utilizar tejido congelado 2- Reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) No sirven para identificar clulas infectadas por el virus. Tcnicas moleculares de hibridacin in situ 3- Hibridacin "in situ" mediante la determinacin de los EBER ya que estos se encuentran latentes en las clulas infectadas . es la tcnica mas recomendada en el estudio histolgico. 4.- Desarrollo de lneas celulares linfoblastoides positivas para el VEB.

5.- Inmunohistoqumica para reconocimiento de protenas virales.

El VEB y los LNH asociados al SIDA. La infeccin por el VEB es considerada como un factor precipitante en el desarrollo de los LNH asociados al SIDA debido a que a reactivacin de la infeccin por el VEB es muy comn que en pacientes con SIDA. El VIH, a pesar de que no parece tener una funcin etiolgica directa, si conduce a un ambiente inmunolgico alterado, debido a que este infecta directamente los linfocitos B, facilitando la accin del VEB. Los LB asociados al SIDA VEB positivos, generalmente, no expresan EBNA-2 y LMP-1 que son claves para inducir la transformacin de los linfocitos B . Estas observaciones sugieren que el VEB no es el principal factor en la patogenia de este tipo de linfomas, aunque en asociacin con otros factores pueden contribuir al desarrollo de dicha proliferacin linfoide. De hecho, se ha demostrado que la disminucin de linfocitos T citotxicos especficos contra el VEB y el incremento en la carga viral se correlacionan con la progresin de estos linfomas

Por otra parte en todos los LPSNC asociados al SIDA se encuentra infeccin por el VEB. Por lo que esta es la nica alteracin gentica detectada en este tipo de linfomas. Los LPC asociados al SIDA muestran una fuerte vinculacin con el VEB y tambin con la infeccin por el Herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi (KSHV) o Herpes virus humano 8 (HHV-8) . El papel que juega cada uno de estos virus en el desarrollo de estos tipos de linfomas no es claro. Parece que las interacciones entre los dos virus podra tener un papel en el desarrollo de la neoplasia. En el 20% de linfomas de cavidades no se detecta genoma del VEB, mientras que en todos ellos se demuestra ADN de HHV-8. Puede ser que, en muchos casos, el VEB contribuya a la activacin del HHV-8, posiblemente aumentando la

replicacin de HHV-8 en las clulas neoplsicas.

EVOLUCIN DEL LNH EN EL PACIENTE SIDA En el paciente con SIDA puede presentarse en cualquier estadio de la enfermedad, pero por lo general aparece cuando este presenta un conteo de clulas (linfocitos T CD4 en el momento del diagnstico del LNH) inferior o igual a 200 clulas/mL. Se conoce adems, que el paciente que presenta LNH tiene una rpida evolucin clnica y un mal pronstico debido a la histologa agresiva del tumor. Los marcadores de pronstico dependen del tipo histolgico y estadio en que se encuentra el paciente. Es por esta razn que lo ideal es efectuar el diagnstico de LNH por el examen histolgico del tejido obtenido por biopsia por incisin o escisin, lo que permite una evaluacin ms precisa del tipo histolgico y un comienzo temprano del tratamiento. Existe otro factor

importante, y es el hecho de que el linfoma represente la primera enfermedad oportunista inducida por el VIH, ya que estos linfomas tienen una mayor supervivencia, que oscila alrededor de 12 meses o ms para los que presentan un diagnstico inicial de SIDA, y una supervivencia de 3 meses en los pacientes con antecedentes de SIDA y conteos bajos de linfocitos T CD4.

TRATAMIENTO El tratamiento del LNH en los pacientes con SIDA debe iniciarse precozmente tratndose de lograr la curacin, por lo que al optar el tratamiento adecuado debe tenerse en cuanta la edad, la existencia de otras afecciones orgnicas (cardiacas, renales, pulmonares y hepticas), pues otros rganos previamente daados pueden verse afectados por la accin txica de los agentes antitumorales y contribuir al fracaso teraputico. Conviene valorar, adems, al SIDA otras que

enfermedades

oportunistas

asociadas

comprometen an ms la inmunidad del paciente. En los ltimos aos se ha divulgado un sistema de evaluacin pronstico para el LNH de clulas grandes, conocido como ndice Pronstico Internacional (IPI). Este ndice tambin se ha utilizado en pacientes con SIDA y linfoma, con una correlacin inversa entre el IPI y el recuento de linfocitos T CD4 en sangre perifrica, lo que sugiere que el grado de inmunodeficiencia es la circunstancia que ms influye sobre la posibilidad de curar en estos pacientes. El tema de la quimioterapia ptima para el LNH asociado al SIDA ha sido muy controvertido mundialmente. El rgimen llamado CHOP (incluye ciclosfosfamida, doxorrubicina,

vincristina y prednisona) ha sido propuesto como el estndar para el tratamiento del LNH asociado al SIDA.

Durante

la XXXVII Conferencia

Internacional

sobre

Compuestos Antimicrobiales y Quimioterapia desarrollada en Toronto, Canad, en 2007, se presentaron elementos que demostraron reducciones generales en la incidencia de muchas enfermedades oportunistas y cncer entre pacientes franceses que tomaban terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), en comparacin con aos anteriores. Durante el debate en esta conferencia se seal que el mejor tratamiento quimioteraputico para el LNH asociado al SIDA, es el tratamiento antitumoral asociado al tratamiento antirretroviral eficaz, que tiene un efecto importante sobre la supervivencia de estos pacientes. El tratamiento con quimioterapia y con radiaciones destruye cantidades de clulas inmunitarias, lo que contribuye an ms a la inmunodeficiencia de los pacientes, pero el fenmeno de la neutropenia , puede prevenirse antes de iniciar la quimioterapia y/o radiacin mediante el empleo del factor estimulante de colonias de granulocitos. Al terminar la quimioterapia y/o radiacin, el transplante de mdula sea auto clonado (mdula aislada del mismo paciente antes y del rgimen para quimioteraputico) restaurar el es

recomendada

necesario

sistema

inmunitario. Este tipo de transplante es ms comn en caso de personas VIH negativas, en las que el 75 % tienen LNH localizado de bajo grado, con tasas de supervivencias

prolongadas (como mnimo 5 aos). Entre el 40 y el 50 % de aquellos casos ms severos viven como promedio 2 aos.

PRONOSTICO

El pronstico de los pacientes con linfoma relacionado con el SIDA ha estado relacionado con el estadio (grado de la

enfermedad, afeccin extraganglionar y afeccin de la mdula sea), la gravedad de la inmunodeficiencia

subyacente (medida por el conteo de linfocitos CD4 en la sangre perifrica), el nivel funcional y el diagnstico previo del SIDA (historia clnica de infeccin oportunista o sarcoma de Kaposi). Los pacientes con linfoma primario del SNC (LPSNC) relacionado con el SIDA parecen tener una enfermedad subyacente relacionada con el VIH ms grave que los pacientes con linfoma sistmico En un informe, esta gravedad se manifest en pacientes con LPSNC que tenan mayor incidencia de diagnstico previo de SIDA (73% contra 37%), un nmero mediano de linfocitos CD4 ms bajo(30/dL contra 189/dL) y peor supervivencia mediana (2,5 meses contra 6,0 meses)

Este informe mostr tambin que los pacientes con factores precarios de riesgo (definidos como nivel funcional de Karnofsky menor del 70%, historia de diagnstico previo de SIDA y afeccin de la mdula sea) tenan una supervivencia mediana de 4,0 meses comparados

con un grupo de pronstico bueno sin ninguno de estos factores de riesgo, que tenan una supervivencia mediana de 11,3 meses.

CONSIDERACIONES FINALES

Durante los ltimos aos el nmero de pacientes VIH/SIDA ha ido en aumento a nivel mundial, observndose, por tanto, un incremento en la incidencia de enfermedades oportunistas marcadoras, y dentro de ellas, el linfoma no Hodgkin. Aunque en ocasiones la atencin mdica, el seguimiento y

tratamiento de estos pacientes en COLOMBIA se encuentra centralizado en el Instituto NACIONAL DE CANCEROLOGIA por contar este centro con los recursos necesarios para ello, resulta de inters que el mdico de la atencin primaria conozca los elementos bsicos para su diagnstico y el seguimiento de estos pacientes a nivel comunitario, lo que sin dudas mejorara ostensiblemente su calidad de vida.

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