RABDOMIOSARCOMA

Un artculo ESUN (tambin disponible en English, Chinese and French)

Leonard H. Wexler, MD Seccin de Sarcomas de Cabeza y Partes Blandas Miembro asociado, Departamento de Pediatra Memorial Sloan-Kettering Cancer Center New York, NY Traducido al espaol por: Dr. Eva Tejerina Gonzlez and Dr. Ricardo Cubedo

QU ES EL RABDOMIOSARCOMA?
Existen dos tipos de clulas musculares en el organismo: clulas musculares lisas y clulas musculares estriadas. Las clulas musculares lisas controlan la actividad involuntaria; las musculares estriadas el movimiento voluntario. El rabdomiosarcoma (RMS) es un tumor maligno (cncer) que se origina a partir de clulas musculares esquelticas normales. No se sabe con seguridad por qu una clula muscular estriada experimenta transformacin neoplsica. Dado que las clulas musculares esquelticas estn presentes en la prctica totalidad del organismo, el RMS puede desarrollarse casi en cualquier localizacin.

La primera descripcin del rabdomiosarcoma fue realizada por Weber en 1854. Sin embargo, su publicacin definitiva es atribuida a Stout en 1946, 92 aos despus. * Weber, CO. Anatomische Untersuchung Einer Hypertrophieschen Zunge nebst Bemekugen uber die Nubildung querquestreifter Muskelfsern, Virchow Arch. Pathol Anat. 7:115, 1854. * Stout AP: Rhabdomyosarcoma of the skeletal muscles, Ann Surg 1946; 123: 447-472.

El RMS es una neoplasia muy infrecuente. Se diagnostican slo unos 350 casos al ao en nios de menos de 21 aos en los Estados Unidos. Cada ao, cuatro nios de entre un milln de nios sanos de edad inferior a 15 aos desarrollar un rabdomiosarcoma. Es ligeramente ms frecuente en nios que en nias y la incidencia mxima tiene lugar en nios pequeos (por debajo de 5 aos).

<img src="figures/rhabdo1.jpg" alt="Age at Diagnosis for children with RMS"/>

Figura 1: Edad al diagnstico de nios con RMS. Aproximadamente dos tercios de los nios con RMS tienen menos de 10 aos en el momento del diagnstico. El RMS es ms frecuente en nios de entre 1 y 4 aos de edad, y muy raro en menores de un ao.

El rabdomiosarcoma es muy poco frecuente en adultos. Se han publicado cinco grandes series que renen un total aproximado de 400 casos de RMS en adultos (incluyendo algunos casos en nios) valorados en centros oncolgicos de referencia en Estados Unidos y Europa a lo largo de los ltimos 20-30 aos (referencias 1 a 5). Aunque la variante histolgica denominada pleomrfica es ms frecuente en la poblacin adulta (y raras veces es vista en nios), los principios de tratamiento para el manejo de adultos con RMS son similares a los aplicados en nios, y el pronstico no es intrnsecamente peor para los adultos tratados con terapia multimodal moderna.

<img src="figures/rhabdo_adult.jpg" align="right" hspace="10" width="200"/>Casos en adultos: Los principios de tratamiento para el manejo de adultos con RMS son similares que los utilizados en nios. Las cinco series mencionadas ms arriba son las siguientes: 1. Instituto Nazionale Tumori, Milan, Italy, 190 pacientes de 18 o ms aos de edad durante un periodo de 25 aos, (Ref. 1) 2. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York City, NY, 84 pacientes de 16 o ms aos de edad durante un period de 17 aos, (Ref. 2) 3. M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX, 82 pacientes de 17 o ms aos de edad durante un periodo de 28 aos, (Ref. 3) 4. Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, 39 pacientes de 16 o ms aos de edad durante un periodo de 23 aos, (Ref. 4) 5. Armed Forces Institute of Pathology (Washington, D.C., 38 pacientes de 21 o ms aos de edad durante un periodo de 30 aos, todos ellos con la variante pleomrfica del RMS (Ref. 5). Los trabajos destacan varios puntos clave en relacin al RMS en adultos: (1) Muestran una respuesta intrnseca a la quimioterapia tan buena como la del RMS en nios, con tasas de respuesta de hasta el 85%; (2) las variantes histolgicas desfavorables, que incluyen los tipos alveolar y pleomrfico, son ms frecuentes que la variante histolgica embrionaria (tpica de los nios); (3) la proporcin de pacientes con tumores clasificados en los grupos I, II, II o IV son comparables a los observados en las series peditricas; y (4), con el

tratamiento adecuado, incluso considerando las diferencias de proporcin de pacientes con variantes histolgicas desfavorables, se obtienen tasas de supervivencia similares a las de las series de pacientes en edad peditrica.

Aunque estos tumores pueden surgir casi en cualquier rgano, las localizaciones de origen y desarrollo ms frecuentes son las estructuras de cabeza y cuello (casi un 40% del total de casos), el tracto genitourinario masculino o femenino (alrededor del 25% de la totalidad) y las extremidades (que suponen aproximadamente un 20% de los casos).
TABLA 1: INCIDENCIA DEL RMS SEGN LUGAR
DE ORIGEN

Localizacin Paramenngea Orbita Cabeza/Cuello Genitourinario (cualquier localizacin) Extremidad Otros

% 16 10 10 23 19 22

Aproximadamente el 40% de los nuevos casos de RMS diagnosticados se originan en las estructuras de cabeza y cuello, incluyendo el espacio paramenngeo (16% de la totalidad, y casi la mitad del total de casos originados en cabeza y cuello), la rbita y el prpado (10% del total), y otros lugares extraorbitarios y fuera del espacio paramenngeo (10% de los casos). Alrededor del 25% se originan en estructuras del sistema gnito-urinario, incluyendo la regin paratesticular, el tracto gnito-urinario femenino (vulva, vagina, crvix, tero), la vejiga urinaria y la prstata. Un 20% aproximadamente aparece en una extremidad. Los casos restantes (otros) se originan en diversas localizaciones, incluyendo la pared torcica y el retroperitoneo. Los tumores originados en la rbita, en localizaciones no paramenngeas de cabeza y cuello (por ejemplo, la mejilla o el lbulo de la oreja) y el tracto genital masculino (espacio paratesticular) o femenino (vagina, vulva, crvix o tero) son considerados favorables. Cualquier otro lugar de origen es considerado como desfavorable. La mayora de los nios que desarrollan un RMS no tienen un factor de riesgo evidente para padecer un cncer. Tras la realizacin de una minuciosa historia familiar y de una exhaustiva exploracin fsica, aproximadamente uno de cada cinco a uno de cada diez nios tendr un factor de riesgo gentico identificable:los ms frecuentes de estos sndromes genticos son el sndrome de Li-Fraumeni (Ref. 6), la neurofibromatosis (Ref. 7), el sndrome de Beckwith-Wiedemann (Ref. 8) y el sndrome de Costello (Ref. 9).

Aunque la inmensa mayora de los casos de RMS aparece de forma espordica, se cree que entre un 10 y un 33% de los nios que desarrollan un RMS tienen un factor de riesgo gentico subyacente (Ref. 10). El desarrollo del RMS se ha asociado con cierto nmero de raros sndromes de cncer familiar como el syndrome de Li-Fraumeni (SLF), que incluye la tendencia a la agrupacin familiar de casos de RSM y otros tumores de partes blandas de nios, con aparicin en los familiares adultos de carcinoma crtico-suprarrenal y carcinoma de mama de desarrollo en edades tempranas. El SLF ha sido asociado a mutaciones en la lnea germinal del gen supresor tumoral p53 (Ref. 11). En un estudio de 33 casos espordicos de RMS se encontr que 3 de 13 nios menores de 3 aos de edad al diagnstico (frente a ninguno de los 20 nios restantes, todos ellos mayores de 3 aos), tenan mutaciones del gen de p53 en la lnea germinal, mientras que ninguno de los 20 nios restantes (todos ellos mayores de 3 aos) la presentaban (Ref. 12). El rabdomiosarcoma se ha observado tambin asociado al sndrome de Beckwith-Wiedemann, un sndrome de macrosoma (sobrecrecimiento) fetal asociado a anomalas en 11p15, lugar de localizacin del gen que codifica el factor de crecimiento asociado a insulina tipo II (IGFII). Los estudios de nios con sndrome de Costello, un desorden autosmico dominante caracterizado por retardo del crecimiento post-natal, rasgos faciales toscos tpicos, piel laxa y retraso del desarrollo, han demostrado un riesgo incrementado de desarrollo de tumores slidos, ms frecuentemente rabdomiosarcomas. Se han descrito 10 casos de RMS en el grupo de unos 100 casos conocidos de nios con sndrome de Costello.

SINTOMATOLOGA DEL RABDOMIOSARCOMA

Los sntomas asociados al RSM pueden variar ampliamente dependiendo del lugar en que ste se desarrolle. Los nios con RMS orbitario (alrededor del 10% del total de casos de RMS) pueden presentar un ojo protruyente o hinchado (proptosis). Aunque en ocasiones este cuadro puede ser confundido con una infeccin del seno orbitario (sinusitis), los nios con tumores en esta localizacin carecen de los sntomas adicionales que habitualmente acompaan a esta infeccin (dolor, fiebre, coloracin purprica del ojo).

CASO 1: Nio de 7 aos que se presenta con hinchazn y dolor del ojo izquierdo de una semana de evolucin, sin fiebre ni rinorrea purulenta. Se le administraron antibiticos intravenosos a fin de tratar una presunta celulitis periorbitaria. Se realiz examen mediante RMI, que demostr una masa de unos 4 cm en partes blandas de (ver ms abajo) originada en la regin superomedial de la rbita izquierda que desplazaba el globo ocular en sentido anterior y lateral. Se obtuvo una biopsia de la masa mediante una pequea incision medial, confirmndose el diagnstico de rabdomiosarcoma embrionario. No se detectaron metstasis en el TAC de trax ni en el escner seo o en la biopsia de mdula sea. El paciente se encontraba pues en un estadio I, grupo II y fue tratado con xito mediante quimioterapia VA y radioterapia local con 45Gy.

<img src="figures/rhabdo2t.jpg" alt="Rhabdomyosarcoma - MRI of the orbit"/>

Figura 2: Caso 1: Varn de 7 aos de edad con RMS orbitario. La RMN de la rbita muestra una masa de partes blandas originada en la cara anteromedial de la rbita izquierda que desplaza hacia adelante y lateralmente el globo ocular.

Los nios con tumores originados en alguna de las localizaciones paramenngeas (que incluyen fundamentalmente los senos paranasales, el odo medio y la parte posterior de la garganta) pueden padecer durante semanas de congestin nasal, en ocasiones con rinorrea; a veces puede incluso ser visible una masa en la amgdala o en la parte posterior de la garganta. A diferencia de las infecciones de senos o de garganta, estos tumores no suelen diseminarse en los ganglios linfticos cervicales. Si lo hacen, las adenopatas suelen ser indoloras. Si se produce erosin de la base del crneo, el paciente referir dolor de cabeza o desarrollar una neuropata craneal por infiltracin o compresin de los nervios craneales afectados.

Caso 2: Nia de 14 aos que debut con una historia de 2 semanas de evolucin de proptosis derecha de empeoramiento rpido y glndulas hinchadas en el lado derecho del cuello. La RMN mostr una masa multicompartimental de casi 7 cm de dimetro (mostrada ms abajo) centrada en la cavidad nasosinusal, que se extenda a la fosa craneal anterior travs de la lmina cribiforme. No se observ edema en los lbulos frontales que sugiriera extensin directa al parnquima cerebral. Se observaron tambin mltiples ganglios linfticos aumentados de tamao en el lado derecho del espacio retrofarngeo y en la cadena ganglionar ltero-cervical derecha. En el examen fsico destacaba una llamativa proptosis derecha y oftalmoplejia, con visin conservada. De la narina derecha emerga una masa visible acompaada de linfadenopatas cervicales de consistencia ptrea. La puncin aspiracin con aguja fina (PAAF) de los ganglios linfticos cervicales mostr un tumor de clulas pequeas redondas y azules sugestivo de RMS. La biopsia de la masa situada en la cavidad nasal demostr el patrn alveolar caracterstico del RMS del mismo nombre. Las tinciones inmunohistoqumicas mostraron positividad intensa para desmina, vimentina y miogenina. La tcnica de RT-PCR (reaccin inversa de la polimerasa) confirm la existencia de traslocacin t(2;13) PAX3-FKHR. No se identificaron clulas tumorales en la citologa del lquido cefalorraqudeo. No se demostraron metstasis en el TAC de trax, escaner seo, PET o en la biopsia de mdula sea. El diagnstico fue de RMS alveolar primario paramenngeo (de probable origen en seno etmoidal) con extensin intracraneal, estadio 3, grupo III. La RMN y el PET de control de respuesta al tratamiento demostraron, inmediatamente despus de completar dos ciclos de quimioterapia, desaparicin completa del tumor de los lugares en los que era visible. Sin embargo, y a pesar del suministro de quimioterapia adicional y de radioterapia a dosis completa (50.4 Gy) en la localizacin de origen del tumor y en los ganglios linfticos afectos, seis meses despus del inicio del tratamiento se produjo una recidiva leptomenngea en el campo de radiacin, que result fatal.

<img src="figures/rhabdo3.jpg" alt="Rhabdomyosarcoma: MRI of the sinuses" border="0"/>

Figura 3: Caso 2:Nia de 14 aos con RMS paramenngeo. La RMN de los senos paranasales muestra una gran masa de partes blandas centrada en la region sinonasal que invade ambas rbitas y se extiende al interior del crneo a travs de la base craneal.

Los nios con tumores originados en el tracto genitourinario pueden debutar con una masa escrotal indolora (tumores paratesticulares), una masa protruyente en racimo de uvas en la vagina (rabdomiosarcoma botrioide), sangre en la orina (en los tumores de vejiga urinaria) o miccin frecuente, en ocasiones con ardor miccional o interrupcin del chorro de miccin. En ocasiones, los tumores que se originan en la glndula prosttica (distintos al cncer de prstata que aparece en pacientes adultos, mucho ms frecuente) pueden alcanzar un gran tamao antes de ser diagnosticados; estos tumores pueden debutar como masas visible en la pelvis o en el abdomen, en ocasiones acompaadas de miccin frecuente e imperiosa, a veces con estreimiento, nuseas y vmitos por compresin del intestino.

Caso 3: Estudiante universitario de 18 aos que desarroll disfuncin erctil, dolor en flanco derecho y abdominal agudo, miccin frecuente con interrupcin y disminucin del

calibre del chorro de la orina. Se administraron antibiticos orales sin obtener mejora. El TAC demostr una masa plvica de 10 x 6.5 x 7.3 cm originada en la vecindad de la prstata, sin plano de separacin con la pared posterior de la vejiga urinaria y de la pared anterior del recto, que obstrua el urter derecho causando hidronefrosis y se acompaaba de adenopatas ilacas externas bilaterales e internas izquierdas. La RMN mostr hallazgos similares (mostrados a continuacin). En la biopsia con aguja transrectal realizada se obtuvo material correspondiente a un tumor de clulas pequeas redondas y azules, de elevada densidad celular, con intensa positividad para desmina, vimentina, actina y miogenina en el estudio con tcnicas inmunohistoqumicas y que adems presentaba una traslocacin t(2,13) PAX3-FKHR en la evaluacin mediante PCR. Para resolver la hidronefrosis derecha se llev a cabo una nefrostoma provisional con tubo de drenaje. No se detectaron metstasis en la TC de trax, escner seo o en la biopsia de mdula sea. El diagnstico fue de RMS alveolar, estadio 3, grupo IIIA; se inici el suministro de quimioterapia agresiva, que consigui una respuesta completa del paciente. La function erctil retorn a la normalidad. Se administr adems quimioterapia adicional y una dosis total (50.4 Gy) de radioterapia plvica; el tratamiento se complic con el desarrollo de cistitis hemorrgica y enteritis por radiacin. El paciente volvi a la Universidad menos de tres meses despus de completar los 8 meses de tratamiento y permanece en remisin completa 18 meses despus del diagnstico.

<img src="figures/rhabdo4.jpg" alt="Rhabdomyosarcoma, MRI of the prostate" border="0"/>

Figura 4: Caso 3: Varn de 18 aos de edad con RMS de prstata. La imagen corresponde a una RMN prosttica y muestra una gran masa de partes blandas en el lado derecho de la pelvis que comprime la pared posterior de la vejiga urinaria y la pared anterior del recto.

Los tumores originados en las piernas o en los brazos se encuentran habitualmente entre los tipos ms agresivos de RMS. Estos tumores pueden crecer rpidamente en el curso de unas pocas semanas, pasando de tener el tamao de una picadura de mosquito o de una cuenta al de una pelota de ftbol o de un racimo de uvas. Los tumores son habitualmente de consistencia dura, aunque raras veces son dolorosos salvo que se originen cerca de los nervios o los compriman en su crecimiento. Estos tumores son tambin los que con ms frecuencia se diseminan a los ganglios linfticos vecinos; no es raro que un nio con un RMS en la mano o en el brazo tenga tambin glndulas hinchadas en la axila, o que otro con un RMS originado en el pie o en la pantorrilla las tenga en la ingle.

Caso 4: Nio de 7 aos al que cuando se le baaba se le encontr un nudo firme e indoloro en la pantorrilla izquierda. El examen fsico confirm la presencia de una masa ptrea en la pantorrilla con ganglios linfticos claramente aumentados de tamao en las regiones popltea e inguinal. La RMN mostr una gran masa de partes blandas con reas de hemorragia (mostrada en la imagen) que se extenda en sentido ceflico a travs de la fosa popltea. El TAC de trax, abdomen y pelvis demostr la existencia de adenopatas inguinales y plvicas y de adenopatas paraarticas sospechosas; el PET confirm que se trataba de ganglios hipermetablicos concordantes con metstasis. La biopsia incisional de la masa de la pantorrilla y del ganglio linftico inguinal revel que se trataba de un RMS alveolar clsico; la tcnica de RT-PCR confirm en el tejido tumoral la existencia de una traslocacin de consenso PAX-FKHR. No se encontraron metstasis en los pulmones, en los huesos o en la mdula sea. El diagnstico fue de RMS alveolar de la extremidad con metstasis ganglionares regionales (poplteas e inguinales) y a distancia (plvicas y paraarticas). En la primera semana de tratamiento quimioterpico la masa tumoral de la pantorrilla se haba reducido en ms del 50% y el estado hipermetablico de los ganglios linfticos se haba resuelto. El tratamiento continua an, basado en un protocolo de institucin nica MSKCCT para pacientes de alto riesgo.

<img src="figures/rhabdo5.jpg" alt="Rhabdomyosarcoma, Figure 5" border="0"/>

Figura 5

En ocasiones los nios con RMS pueden tener tambin como sntoma en el momento del diagnstico episodios de fiebre no explicada. Puede haber o no disminucin asociada del apetito. La fatiga y los pequeos traumatismos o roces frecuentes no son sntomas habituales, salvo que el tumor se haya diseminado a la mdula sea.

FACTORES PRONSTICOS
Aunque el RMS es considerado globalmente como una nica enfermedad, hay diferencias importantes de comportamiento entre un RMS y otro dependiendo de su lugar de origen, su aspecto histolgico al microscopio, su tamao y su posible diseminacin a otras localizaciones, as como de la cantidad de tumor residual que queda tras la ciruga inicial y de la edad del paciente en el momento del diagnstico. Todos ellos se denominan factores pronsticos. Estos factores describen la probabilidad estadstica de curacin, pero no pueden nunca determinar con absoluta seguridad si un nio en concreto se curar, independientemente de cun favorables o desfavorables sean sus factores pronsticos.

La tabla siguiente resume cmo la combinacin de localizacin, tamao tumoral, estado de los ganglios regionales, metstasis a distancia, edad al diagnstico e histologa se utilizan

para disear terapia ajustada al riesgo en los pacientes con RMS. La columna denominada Riesgo clasifica a los pacientes dentro de uno de los cuatro grupos de riesgo (Bajo-A, Bajo-B, Intermedio y Alto) que son utilizados para asignar el tratamiento adecuado) por el Quinto Estudio Intercentros del Rabdomiosarcoma (IRS-V). El nmero especfico de protocolo es el incluido entre parntesis con una letra D seguida de un nmero de cuatro dgitos. D9602 es el protocolo de bajo riesgo que consiste en paroximadamente once meses de tratamiento quimioterpico bien con la variante A (quimioterapia con dos frmacos, vincristina y dactinomicina [VA], con o sin radioterapia) o con la B (quimioterapia con tres frmacos, vincristina, dactinomicina y ciclofosfamida [VAC], con radioterapia adicional para la prctica totalidad de los pacientes); D9803 es el protocolo para los casos de riesgo intermedio consistente en el suministro de quimioterapia aplicando de forma aleoatoria el tipo A (14 ciclos de VAC) o tipo B (8 ciclos de VAC alternando con 6 ciclos de vincristina y aadiendo topotecan y ciclofosfamida) y suministrando adems radioterapia; D9802 es el protocolo de alto riesgo que consiste en una ventana fase II desarrollado en el Laboratorio Houghton del Centro de Investigacin Infantil del St Jude, consistente en la administracin de irinotecan segn el esquema diariamente x 5 x 2 (ref.13), bien como frmaco nico bien en combinacin con vincristina, seguido de ocho ciclos de VAC, cuatro ciclos de de vincristina e irinotecan para aquellos pacientes que respondan al irinotecan, o doce ciclos de quimioterapia con VAC para los pacientes que no respondan al irinotecan, seguida de radioterapia. Se espera completar los distintos estudios IRS-V a finales del ao 2004, iniciando en 2005-2006 los nuevos estudios que los continuarn. Definicin de los grupos de riesgo del rabdomiosarcoma: Favorable = rbita/prpado, cabeza y cuello (excluyendo paramenngeos), gnitourinarios (no vejiga ni prstata) Desfavorable = Bladder, prostate, extremidad, parameninge, otros (tronco, retroperitoneo, etc) a b = = Tamao Tamao tumoral tumoral <= > cinco cinco centmetros centmetros de de dimetro. dimetro

EMB = Variantes embrionaria, botrioide o fusiforme o ectomesenquimomas con rasgos embrionarios ALV = Sarcomas alveolares o indiferenciados, o ectomesenquimomas con rasgos alveolares N0 N1 = = Ganglios Ganglios linfticos linfticos regionales regionales no afectados afectados

clnicamente

NX = Estado ganglionar desconocido

Tabla 2: Estratificacin por riesgo en pacientes con RMS diagnosticado de novo Gangli Estadi Grup Localizaci Tama Eda Histolog Metstas os o o n o d a is linftic os 1 I favorable aob <21 EMB M0 N0 o N1 o NX N0 o NX N0 o NX N0 o NX N1 N1 N0 o N1 o NX N0 o NX N1 N0 o N1 o NX N0 o NX N1 N0 o N1 o NX N0 o N1 o NX

Riesgo

Bajo A (D9602)

1 1 2 1 1 1

II III I II III III

favorable solo rbita desfavorab le favorable solo rbita

aob aob a aob aob

<21 <21 <21 <21 <21 <21

EMB EMB EMB EMB EMB EMB

M0 M0 M0 M0 M0 M0

favorable (excluyend a o b o la rbita) desfavorab le desfavorab le desfavorab le desfavorab le desfavorab le desfavorab le a a

Low B (D9602)

2 3

II I or II

<21 <21

EMB EMB

M0 M0

I or II

<21

EMB

M0

2 3 Intermedia te (D9803) 3

III III

a a

<21 <21

EMB EMB

M0 M0

III

<21

EMB

M0

1 or 2 or 3

favorable o I or II desfavorab a o b or III le

<21

ALV

M0

IV

favorable o desfavorab a o b le favorable o desfavorab a o b le favorable o desfavorab a o b le

<10

EMB

M1

N0 o N1 o NX N0 o N1 o NX N0 o N1 o NX

4 High (D9802) 4

IV

>=1 0

EMB

M1

IV

<21

ALV

M1

La combinacin del estadio, grupo, localizacin, edad, subtipo histolgico y la presencia o ausencia de ganglios linfticos regionales afectos o metstasis a distancia se utiliza para estratificar a los pacientes en uno de cuatro "grupos de riesgo."

Los onclogos utilizan un conjunto especial de abreviaturas para describir estos factores. Para nios con RMS, hay dos grupos terminolgicos utilizados en la descripcin de estos factores. Uno se denomina estadio y el otro grupo clnico (o grupo, para abreviar). El estadio del RMS depende de tres factores: 1. La localizacin de origen del tumor. 2. El tamao del tumor. 3. La presencia o no de diseminacin regional o a distancia (ver ms abajo). El Grupo en el que se incluye el RMS depende de la cantidad de tumor residual que queda tras la ciruga inicial. Hay cuatro estadios (estadio 1, 2, 3, y 4) y cuatro grupos (grupos I, II, III y IV). Basndose en la combinacin de estos factores, a cada paciente con RMS se le asigna un grupo.

Las tablas incluidas a continuacin contienen, de forma detallada, el sistema de estadificacin TNM modificado segn localizacin y el sistema de clasificacin segn Grupo Clnico quirrgico-patolgico utilizado para dividir en categoras a los pacientes con RMS. Estos sistemas abreviados constituyen uno de los aspectos ms complejos en el tratamiento de los nios con RMS. Cualquier tumor originado en una de las localizaciones consideradas favorables es estadio 1 siempre y cuando no muestre diseminacin visible a algn otro rgano distante del cuerpo (ver ms abajo). Cualquier tumor con evidencia visible de extensin a distancia a algn rgano es siempre estadio IV. Los tumores originados en cualquiera de las localizaciones desfavorable sern estadio 2 (en el caso de que sean pequeos y no se hayan diseminado a los ganglios linfticos) o estadio 3 (si son grandes o se han extendido a los ganglios). La mayora de los nios con RMS tienen tumores en estadios 2 o 3. Dado que el sistema de estadificacin TNM no requiere confirmacin histopatolgica de las anomalas detectadas con tcnicas de imagen, pueden surgir problemas relativos a la correcta estadificacin de los pacientes; as, por ejemplo, un paciente puede ser clasificado como estadio IV basndose en la presencia de un ndulo

pulmonar en el TAC interpretado como metstasis que, tras su extirpacin quirrgica y estudio histopatolgico posterior, resulta no contener tejido tumoral.

TABLA 3: SISTEMA TMN DE ESTADIFICACIN PARA PACIENTES CON RMS DIAGNOSTICADO DE NOVO. TUMOR PRIMARIO (MODIFICADO SEGN LOCALIZACIN), GANGLIOS LINFTICOS , METSTASIS (TNM)

Estadio 1 2 3 3 4

Localizacin Favorable Desfavorable Desfavorable Desfavorable Favorable or desfavorable

T Status T1 o T2 T1 o T2 T1 o T2 T1 r T2 T1 o T2

Tamao aob a a b aob

Status ganglionar N0, N1, o NX N0 o NX N1 N0, N1, o NX N0 o N1

Metstasis M0 M0 M0 M0 M1

La combinacin de localizacin (favorable o desfavorable), tamao y presencia o ausencia de ganglios linfticos regionales afectos o metstasis a distancia se utiliza para clasificar a los pacientes en uno de los cuatro grupos descritos. Este sistema es un procedimiento de estadificacin que se basa en el examen fsico y en las tcnicas de imagen para determinar la extensin de la enfermedad. As, T1 = tumor confinado en el lugar anatmico de origen; T2 = extensin y/o fijacin del tumor a las estructuras o tejidos circundantes (otras abreviaturas en la tabla de estratificacin por riesgo, tabla 2).

Cualquier tumor extirpado de forma completa en la intervencin quirrgica inicial se considera grupo I. Un tumor con evidencia de diseminacin a distancia en otro u otros rganos es siempre grupo IV. Un tumor an visible (mediante escaner o examen fsico) tras la ciruga inicial se incluye en el grupo III. En el grupo II se incluyen los tumores que macroscpicamente han sido resecados en su totalidad en la primera ciruga pero en los que quedan an agregados microscpicos de clulas tumorales residuales no extirpados, con o sin diseminacin a los ganglios linfticos (siempre y cuando stos tambin hayan sido resecados). La mitad de los nios con RMS tienen tumores pertenecientes al grupo III.
TABLA 4: INTERGROUP RHABDOMYOSARCOMA GROUP (IRSG) SISTEMA DE ESTADIFICACIN EN GRUPOS CLINICOS PARA PACIENTES CON RMS DIAGNOSTICADO DE NOVO

Grupo clnico I IIa IIb IIc III

Definicin Reseccin completa, mrgenes (-) Reseccin completa, mrgenes (+) Reseccin completa,mrgenes (-),ganglios linfticos extirpados (+) Reseccin completa,mrgenes (+),ganglios linfticos extirpados (+) Enfermedad residual macroscpica (incluyendo ganglios linfticos no resecados)

IV

Metstasis a distancia

Este es el sistema original de estadificacin que se utiliza para clasificar a los pacientes en los tres primeros estudios IRSG. Es un sistema de estadiaje que se basa en la extensin de la reseccin quirrgica inicial para determinar el grupo al que el paciente pertenece. Por tanto, puede estar sesgado por factores como la habilidad o la agresividad del cirujano del centro y no tiene en consideracin las diferentes recomendaciones de ciruga no agresiva para tumores que se originan en localizaciones favorables como la rbita o el tracto genitourinario femenino.

PATRONES DE DISEMINACIN
El RMS puede diseminarse de forma local, regional o a distancia. 1. "Extensin local" significa que el tumor infiltra o invade los tejidos situados en la inmediata vecindad del lugar en el que se origin. 2. "Extensin regional" significa que el tumor ha migrado a los ganglios linfticos que drenan la zona en la que el tumor se origin. La probabilidad ms alta de diseminacin a los ganglios linfticos se da en nios con tumores originados en las extremidades y en nios mayores (de 10 aos de edad o ms) con tumores paratesticulares. 3. "Diseminacin a distancia" significa que el tumor ha viajado a travs de la corriente sangunea a otra parte del cuerpo. Los lugares ms habituales de diseminacin a distancia del RM son los pulmones, los huesos y la mdula sea. Es muy infrecuente la diseminacin del RMS al cerebro o a otros rganos como el hgado o el bazo. La evidencia de diseminacin tumoral en rganos situados a distancia del lugar de origen se denomina metstasis. Slo uno de cada cinco nios con RMS desarrollar metstasis a distancia. Para evaluar el tumor primario y buscar signos de diseminacin a otras zonas del organismo son necesarias diferentes pruebas. Las primeras sern siempre una historia clnica cuidadosa y una exploracin fsica. Po lo general, la mejor tcnica de imagen para evaluar el tumor primario es la RMN. Proporciona una imagen tridimensional y con frecuencia es de ayuda en la planificacin de la radioterapia o la ciruga. El TAC de trax se realiza de manera rutinaria para evaluar la posibilidad de metstasis pulmonares. Dependiendo de la localizacin del tumor primario, y a fin de buscar una posible diseminacin a los ganglios linfticos, puede tambin ser necesario realizar TAC abdominoplvico. El escaner seo es una prueba de medicina nuclear que examina el esqueleto en su totalidad para determinar si existe diseminacin del tumor a los huesos. Otra prueba de medicina nuclear que se utiliza cada vez con ms frecuencia es la denominada PET scan (Tomografa de emisin positrnica). Esta prueba es en cierto sentido nica, pues visualiza la totalidad del organismo, incluyendo hueso y partes blandas, con lo que puede ser utilizada para clarificar un hallazgo ambiguo en el TAC o en la RMN y tambin como control de respuesta al tratamiento. Dado que el RMS puede diseminarse a la mdula sea, se practicarn aspirados y biopsias de sta; se introduce una aguja en el hueso de la cadera y se extrae una muestra de mdula sea que ser posteriormente analizada. Estas pruebas se llevan a cabo casi siempre al mismo tiempo que se suministra la anestesia para biopsiar el tumor o

realizar la insercin de un catter venoso central (CVC). A los pacientes con tumores originados en localizaciones paramenngeas se les practicar siempre una puncin lumbar con objeto de obtener una muestra de lquido cefalorraqudeo (LCR) que ser examinado a fin de asegurarse de que los tejidos de revestimiento del cerebro no han sido infiltrados por el RMS.

Alrededor de un 20% de los pacientes diagnosticados de novo tendrn metstasis a distancia en una o ms localizaciones. Un nmero desproporcionado de ellos presentar la variante histolgica alveolar del RMS. De un total de 127 pacientes con RMS metastsico tratado segn protocolos IRS-IV, el 46% tena el subtipo histolgico alveolar, frente al 22% de los cerca de 900 pacientes con tumores no metastsicos tratados con el mismo protocolo (ref.14). Casi el 60% de ellos tena metstasis en una nica localizacin, siendo los pulmones (39%) el rgano ms frecuente, seguido de la mdula sea (32%), los ganglios linfticos (30%) y los huesos (27%). Aunque los aspirados y biopsias de la mdula sea son recomendados de rutina como parte de la evaluacin para la estadificacin de los pacientes con RMS de novo (con diagnstico de sospecha o confirmado), la afectacin aislada de la mdula sea se encontr nicamente en 12 de 900 pacientes sin otras metstasis conocidas; por tanto, el rendimiento de los aspirados y biopsias de mdula sea en pacientes con rabdomiosarcoma localizado es inferior al 2%.

TRATAMIENTO DEL RABDOMIOSARCOMA. PRINCIPIOS

GENERALES
Todos los nios con RMS son tratados con quimioterapia. La mayora de los nios recibir adems alguna combinacin de radioterapia y ciruga, que depender del tamao y la localizacin del tumor primario y de la proporcin del mismo que puede ser extirpada quirrgicamente.

CIRUGA DEL RABDOMIOSARCOMA

El diagnstico de RMS nunca debe realizarse sin obtener previamente una muestra del tumor a fin de ser examinada en el laboratorio. El procedimiento inicial empleado para obtener la muestra se denomina biopsia. La biopsia se considera una intervencin pequea; la mayora de las veces no requiere pernocta en el hospital. Hay diferentes formas de obtener una muestra tumoral o biopsia: 1. Biopsia percutnea con aguja: en este procedimiento la aguja se introduce en el tumor a travs de la piel, aspirando y extrayendo en el interior de la aguja un pequeo fragmento del mismo. En ocasiones esta tcnica es realizada bajo control de imagen con ultrasonidos o TAC, que guan a la persona que realiza la biopsia. El procedimiento no se hace habitualmente con anesthesia, aunque dependiendo de la localizacin del tumor y de la edad del nio puede ser necesaria la sedacin por va intravenosa. El que esta tcnica sea o no ms segura que las descritas a continuacin

depende de la localizacin del tumor. La biopsia con aguja es capaz de proporcionar una muestra adecuada para realizar un diagnstico correcto en aproximadamente el 90% de los casos. 2. Biopsia incisional abierta: en este procedimiento, que se realiza casi siempre bajo anestesia, se practica una pequea incisin en la piel a travs de la cual se extrae un pequeo fragmento del tumor. Este procedimiento proporciona una muestra adecuada para emitir un diagnstico correcto en aproximadamente el 100% de los casos. 3. Biopsia excisional abierta: en este procedimiento, que se realiza casi siempre bajo anestesia, se practica una incisin cutnea para tratar de extirpar el tumor en su totalidad. Es una operacin de mayor envergadura que cualquiera de las dos anteriores. Esta intervencin es adecuada en nios cuyos tumores han sido visualizados en su totalidad, siempre y cuando el cirujano crea que la extirpacin completa del mismo es posible sin dejar como secuela un dficit funcional (es decir, si un tumor en la pantorrilla puede ser extirpado sin necesidad de realizar una amputacin o cualquier otro procedimiento que comprometa la deambulacin) o un defecto esttico (esto es, si la reseccin de un tumor en los senos paranasales puede ser efectuada sin producir una gran cicatriz o deformidad facial. Dado que los estudios de imagen pueden en muchos casos no ser capaces de detectar diseminacin tumoral en los ganglios linfticos regionales, la evaluacin quirrgica de stos es obligada en dos situaciones concretas: nios con RMS de las extremidades y nios de 10 o ms aos de edad con tumores paratesticulares. En el primer caso, si se trata de tumores en la extremidad inferior, deber realizarse muestreo quirrgico de los ganglios linfticos localizados detrs de la rodilla o en la ingle; si el tumor se localiza en la extremidad superior, el muestreo se realizar en los ganglios situados detrs del codo o en la axila (Ref. 15). El papel de la linfoescintigrafa como tcnica de identificacin del ganglio centinela est siendo an investigado. El escner con PET puede ser de ayuda en la identificacin de ganglios sospechosos que no se visualizan con claridad mediante tcnicas de imagen convencionales como el TAC o la RMN. En los casos de nios con tumores paratesticulares, y preferiblemente de forma simultnea a la extirpacin del tumor primario (que se realiza mediante una incisin en la ingle similar a la practicada en la ciruga de una hernia, resecando y extrayendo del saco escrotal al mismo tiempo el tumor y el testculo contiguo), debe realizarse evaluacin quirrgica de los ganglios linfticos retroperitoneales ipsilaterales (es decir, de los localizados en el mismo lado que el tumor). Este ltimo procedimiento se est realizando cada vez con ms frecuencia mediante laparoscopia, acelerando la recuperacin post-operatoria y, en consecuencia, acortando el tiempo necesario para poder iniciar el tratamiento quimioterpico (Ref. 16). Es importante recordar que la ciruga por s sola no es nunca curativa en los nios con RMS. Tambin es importante tener presente que el papel de la ciruga depende estrechamente de la localizacin del tumor. Aunque la extirpacin quirrgica completa de un tumor originado en una extremidad o en la pelvis puede inicialmente mejorar las posibilidades de curacin, la reseccin completa de un tumor en la rbita o en la vagina casi nunca es necesaria (siendo adems casi siempre desaconsejable) para conseguir una muy

alta tasa de curacin. A pesar de que la mayora de las familias de nios con sospecha de rabdomiosarcoma desean que el tumor les sea extirpado tan pronto como sea posible, la ciruga inicial casi nunca es una emergencia vital; en todos los casos en los que exista un posible RMS es imprescindible realizar un estudio exhaustivo y completo del tumor mediante tcnicas de imagen antes de realizar una biopsia. La incorrecta visualizacin del tumor de forma previa a la toma bipsica puede desembocar en la prdida irreversible de la posibilidad de planificar adecuadamente un tratamiento radioterpico de importancia crtica (Ref. 17). As mismo, es importante asegurarse de que la biopsia ser estudiada de forma adecuada por un patlogo experimentado, que la procesar de la manera idnea para asegurarse de que todos los estudios complementarios requeridos sean realizados en el tiempo y la forma requeridos.

ANATOMA PATOLGICA DEL RABDOMIOSARCOMA

Una vez biopsiado, el tumor es examinado al microscopio en el laboratorio. La caracterstica definitoria del RMS es la evidencia demostrable de su estirpe muscular esqueltica, ya sea por su aspecto microscpico o por el patrn de tincin inmunohistoqumica (inmunotincin). Hay dos clases bsicas de RMS: el embrionario y el alveolar. Aproximadamente dos tercios de los nios con RMS tienen el tipo embrionario, ms frecuente (o sus variantes fusiforme o botrioide). Estos tumores son ms comunes en nios pequeos, particularmente en aqullos que desarrollan tumores en cabeza y cuello (incluyendo la localizacin paramenngea) y en el sistema genitourinario (incluyendo vejiga y prstata). Las clulas tumorales tienden a ser ms elongadas y el tumor muestra una apariencia menos celular.

<img src="figures/rhabdo6.jpg" alt="Microscopic appearance of Embryonal Rhabdomyosarcoma (pathology slide)" border="0"/>

Figura 6: Aspecto microscpico de un RMS embrionario. El RMS embrionario es de forma caracterstica menos denso y ms fusiforme. La diferenciacin muscular estriada de esta variante puede ser evidente o no en el examen histolgico rutinario. La confirmacin de la naturaleza muscular esqueltica del tumor mediante tcnicas inmunohistoqumicas, con el uso de anticuerpos especficos para desmina, vimentina, actina y miogenina, apoyan el diagnstico de RMS.

Alrededor de un 20-25% de los nios con RMS tienen la variante alveolar, menos frecuente (tambin denominada variante alveolar slida). Estos tumores son mucho ms frecuentes en adolescentes y asientan de forma habitual en las extremidades. Las clulas tumorales tienden a ser ms pequeas y redondas, ofreciendo un aspecto densamente celular, y deben su denominacin a la similitud que muestran con los pequeos espacios areos saculares del pulmn (los alveolos pulmonares). Los tumores alveolares son considerados con frecuencia ms agresivos o de ms alto riesgo que las formas embrionarias, especialmente aqullas que se originan en alguna de las localizaciones consideradas favorables.

<img src="figures/rhabdo7.jpg" alt="Microscopic appearance of Alveolar Rhabdomyosarcoma (pathology slide)" border="0"/>

Figura 7: Aspecto microscpico del RMS alveolar. Las clulas del RMS alveolar son tpicamente ms pequeas y redondas y dan una apariencia ms densamente celular al tumor. Arquitecturalmente se distribuyen revistiendo pseudoespacios que remedan los pequeos espacios areos saculares distales del pulmn (alveolos).

Un 5-10% de los nios con RMS presenta tumores que no pueden ser tipificados o categorizados de manera definitiva y que son considerados bien rabdomiosarcomas indiferenciados, bien rabdomiosarcomas, no especficos. Cuando un tumor ha sido biopsiado y el patlogo (el mdico que estudia la neoplasia en el laboratorio) sospecha que se trata de un RMS, ste solicitar habitualmente tests de confirmacin denominados inmunotinciones (tcnicas de inmunohistoqumica). Se trata de reacciones qumicas que tien diferentes estructuras en las clulas tumorales. El RMS habitualmente se tie (es decir, es positivo) con cierto nmero de marcadores entre los que se incluyen la desmina y la miogenina. La demostracin de positividad para la miogenina es virtualmente diagnstica de RMS. En ocasiones se realiza en las clulas tumorales del RMS un ltimo test, de nivel ms avanzado. Se denomina test de diagnstico molecular. Aunque no se sabe demasiado sobre las causas por las que una clula muscular esqueltica se transforma en clula

cancerosa, hay un amplio conocimiento de los cambios genticos que tienen lugar en una clula una vez que se convierte en clula tumoral. En la prctica totalidad de los casos de RMS embrionario puede encontrarse en las clulas tumorales (y slo en las clulas tumorales, luego no es una alteracin hereditaria!) una anomala que provoca una sobredosis de un gen de gran trascendencia en el crecimiento de las clulas musculares normales.

<img src="figures/rhabdo8.jpg" alt="Rhabdomyosarcoma, Figure 8" border="0"/>

Figura 8: Sobreexpresin del factor de Crecimiento anlogo a la Insulina tipo II (IGFII) por prdida de heterocigosidad en 11p15.

Los casos de RMS embrionario muestran de forma caracterstica evidencia de sobreexpresin del gen IGF-II localizado en el brazo corto del cromosoma 11. Se cree que sta es el resultado de la prdida del alelo materno y de la duplicacin de alelo paterno. Parece ser que la expresin de las dos copias de este gen llevara a un efecto de sobredosis en la que el exceso de IGF-II producira una seal constante de induccin a la proliferacin que permitira a las clulas musculares preneoplsicas (o ya con transformacin tumoral) crecer de forma incontrolada, sin morir tras exponerse a condiciones ambientales de stress que en otra circunstancia seran letales. Este proceso es conocido como prdida de heterocigosidad. El fenmeno resulta en una sobredosificacin de un gen promotor del crecimiento denominado factor de crecimiento anlogo a la insulina tipo II (IGF-II), que se localiza en el cromosoma 11. Normalmente solo una copia de este gen (habitualmente la del gen heredado del padre) es activo, mientras que el otro permanece silente (se cree que una modificacin qumica de la estructura del DNA prxima al gen, denominada metilacin, es la responsable de activar

un gen y de desactivar otro gen supresor del crecimiento [H19] situado en su proximidad). En la mayora de los RMS embrionarios, cualquiera de los dos genes est activado o bien se pierde la copia del gen materno y el paterno se duplica, siendo mabas copias activas. Se cree que ello lleva a una seal de estmulo a la proliferacin constante, que induce a la clula a continuar creciendo y que evita su muerte en respuesta al stress ambiental al que en condiciones normales ha de enfrentarse.

<img src="figures/rhabdo9.jpg" alt="Rhabdomyosarcoma, Figure 9" border="0"/>

Figura 9: La translocacin recproca entre PAX y FKHR crea un oncogn hbrido.

Muchos de los casos de cncer en nios estn asociados a translocaciones especficas en las que parte de un gen normal y un fragmento de otro gen tambin normal se separan e intercambian. En aproximadamente el 90% de los casos de RMS alveolar, parte de uno de los genes PAX (con mayor frecuencia el gen PAX3 localizado en el cromosoma 2 y menos frecuentemente el gen PAX 7 situado en el cromosoma 1) se fusiona con una porcin del gen FKHR (localizado en el cromosoma 13) creando un nuevo gen hbrido (PAX-FKHR) que activa genes de estimulacin del crecimiento que en otras circunstancias permaneceran silentes e inactiva genes de inhibicin del crecimiento habitualmente activos. Dado que este gen hbrido anormal se detecta nicamente en casos de RMS alveolar, su identificacin es de gran utilidad en el diagnstico, pudiendo ser adems utilizado en el futuro como diana potencial en inmunoterapia. Esta anomala cromosmica puede ser detectada mediante alguna de las distintas tcnicas especializadas que estudian el contenido cromosmico de las clulas tumorales.

Cerca del 90% de casos de RMS alveolar tendr una traslocacin caracterstica que involucra uno de los genes PAX (ms comnmente el gen PAX 3, localizado en el cromosoma 2, con menos frecuencia el gen PAX 7, situado en el cromosoma 1) y el gen "forkhead" (FKHR) localizado en el cromosoma 13. La traslocacin es un evento bastante comn en los tumores peditricos en la que parte de un gen normal se fragmenta y separa de su localizacin habitual unindose a parte de otro gen normal. De manera especfica, mediante la fusin de PB y HD (dominio de unin) de las regiones de unin del DNA del gen PAX 3 con el "dominio de activacin de la transcripcin" (TAD) del gen FKHR, se crea un nuevo gen hbrido" que parece desempear un papel crtico en el proceso mediante el que, a travs de dos vas, las clulas del RMS se vuelven cancergenas. En primer lugar, inactiva otros genes que son normalmete activos y que funcionan como frenos del crecimiento celular; en segundo lugar, activa otros genes que son normalmente incativos y que actan como estimuladores del crecimiento, supervivencia y diseminacin celular. Esta anomala no se observa en el tipo embrionario de RMS, de modo que si existe alguna duda sobre el tipo de RMS que presenta un paciente por su aspecto histolgico, la deteccin de la traslocacin demuestra de forma concluyente que se trata de un RMS alveolar. Esta alteracin se estudia habitualmente mediante una tcnica denominada RT-PCR (transcriptasa inversa de la reaccin en cadena de la polimerasa). No obstante, esta prueba puede estar disponible nicamente en laboratorios especializados de referencia en grandes hospitales peditricos o centros oncolgicos.

Los dos principales subtipos histolgicos de RMS, sto es el embrionario y el alveolar, parecen tener alteraciones genticas caractersticas, diferentes entre s, que presumiblemente jueguen un papel en la patognesis de estos tumores. El RMS alveolar ha demostrado poseer una traslocacin caracterstica entre el brazo largo del cromosoma 2 y el brazo largo del cromosoma 13, que de forma abreviada se refiere como t(2;13)(q35;q14) (refs. 18-19) Esta traslocacin ha sido clonada molecularmente, demostrando que involucra la zona de yuxtaposicin del gen PAX3 (o bien, ms raramente, el gen PAX7 localizado en 1p36), considerado un regulador de la transcripcin durante el desarrollo muscular precoz, y el gen FKHR, tambin conocido como FOXO1a, un miembro de la familia de factores de transcripcin (refs. 20-21). Presumiblemente, el resultado de la fusin de esos factores de transcripcin es la activacin anormal de la transcripcin de uno o varios genes que contribuyen a la transformacin fenotpica. Aunque la consecuencia precisa de esta traslocacin, especfica de este tumor, ha de ser an dilucidada, utilizando tcnicas de anlisis de microarrays de cDNA es ha demostrado que la fusin PAX-FKHR expresada en fibroblastos activa especficamente un conjunto de factores miognicos (ref.22). Ms an, se ha observado que PAX-3-FKHR incrementa la expresin de c-MET, un receptor tirosnkinasa implicado en la transformacin tumoral (ref. 23). La tcnica de PCR (reaccin en cadena de la polimerasa), basada en el estudio de los genes, tender a utilizarse de forma progresivamente ms amplia en un futuro prximo para la confirmacin fidedigna del diagnstico del RMS. Recientemente se ha identificado, en aproximadamente el 20% de los casos de RMS alveolar, una nueva amplificacin en 13q31; este hecho sugiere que uno o ms genes de este locus contribuiran a la patogenia de esta neoplasia (ref. 24).

Se sabe que el otro subtipo histolgico principal, el RMS embrionario, muestra prdida de heterozigosidad (LOH) en el locus 11p15 (refs. 25-26). Ms an, se ha demostrado que esta LOH conlleva prdida de material gentico materno y duplicacin del paterno en el locus citado (ref. 27). Esta regin es de especial inters dado que aqu se sita el gen IGF-II, que codifica un factor de crecimiento del que se cree que juega un papel en la patogenia del RMS (ver discusin posterior). IGF II sufre un fenmeno de imprinting por el cual slo el alelo paterno es transcripcionalmente activo (refs. 28-29). Es por consiguiente concebible que en este tumor el fenmeno de LOH en asociacin a la disoma paterna conduzca a la sobreexpresin de IGF-II. No obstante, es tambin posible que LOH en 11p15 refleje quiz la prdida de actividad de un supresor tumoral an no identificado, o que tanto la activacin de IGF-II como la prdida de actividad supresora tumoral sean ambas resultado de la LOH en 11p15 en los casos de RMS embrionario (ref. 30). Varios investigadores han publicado recientemente los hallazgos obtenidos mediante el anlisis de estudios de hibridacin genmica comparada (CGH) entre las clulas del RMS y lneas celulares. Entre estos hallazgos hay tres muy destacados. Primero, las regiones con amplificacin gentica se han detectado en las variantes alveolar y embrionaria anaplsica de RMS, sugiriendo que estos subtipos comparten similares eventos genticos (ref. 31). En segundo lugar, varios estudios han evidenciado la existencia de amplificacin significativa del locus 15q25-26, lugar donde se codifica el receptor de IGF-I (refs. 24, 31), confirmndose adems mediante amplificacin especfica de IGF-I R mediante PCR y FISH (ref. 31). Esto es de especial relevancia, dado que las seales mediadas por IGF estn implicadas en la patogenia del RMS. Por ltimo, dos estudios han demostrado prdida de 9q22 en aproximadamente el 33% de los tumores. Esta regin corresponde al locus PTH, un gen supresor tumoral implicado en el desarrollo del RMS en un modelo animal (ratones) del sndrome de Gorlin (Refs. 31-32).

Una vez que se han completado todos los estudios de imagen y que se ha realizado la toma de biopsia confirmndose el diagnstico de RMS, es ya posible clasificar a los pacientes con RMS en uno de los cuatro grupos de riesgo basados en la combinacin del estadio (localizacin, tamao, afectacin ganglionar), grupo (magnitud del tumor residual tras la ciruga), edad al diagnstico, subtipo histolgico (embrionario frente a alveolar) y la presencia o ausencia de metstasis a distancia. Estos grupos de riesgo proporcionan importante informacin sobre la probabilidad de curacin en cada caso con el uso de tratamientos de mayor o menor intensidad: 1. Riesgo estandar, subgrupo A: Estos pacientes, relativamente escasos en nmero, tienen una supervivencia mayor del 85% con protocolos de quimioterapia no excesivamente intensos, de dos frmacos, con o sin radioterapia. Este grupo est constituido fundamentalmente por pacientes con tumores orbitarios (siempre y cuando no hayan metastatizado), pacientes con tumores de localizacin favorable (estadio 1) que hayan sido extirpados por completo durante la ciruga (grupo I), o resecados macroscpicamente en su totalidad dejando nicamente tumor

microscpico residual (grupo II), as como pacientes con tumores de localizacin desfavorable (estadio 2) extirpados en su totalidad (grupo I). 2. Riesgo estandar, subgrupo B: Estos pacientes, ligeramente ms numerosos, tienen una supervivencia superior al 80% pero requieren una quimioterapia ms intensiva, con el uso de 3 frmacos, complementada adems con radioterapia (con una excepcin importante, ver ms abajo). Este grupo est compuesto por: 1) todos aqullos pacientes con tumores no metastsicos de localizacin favorable no orbitaria (estadio 1) que son an visibles (grupo III) tras la ciruga inicial; 2) pacientes con tumores pequeos no metastsicos en localizaciones desfavorables, sin diseminacin a los ganglios linfticos regionales (estadio 2) que han sido macroscpicamente resecados por completo (grupo II) y 3) pacientes con tumores en localizaciones desfavorables que son de gran tamao o afectan a los ganglios linfticos regionales (estadio 3) pero que han sido resecados bien por completo bien macroscpicamente (grupos I y II). Aproximadamente un 15-10% de los RMS diagnosticados de novo sern considerados de riesgo estndar. Los pacientes con RMS alveolar nunca son considerados de bajo riesgo. 3. Riesgo intermedio: Estos pacientes constituyen la mayora de los RMS diagnosticados de novo e incluyen aqullos con tumores de localizacin desfavorable (estadios 2 y 3) que no han sido resecados por completo (grupo III), pacientes de edad inferior a 10 aos con RMS embrionario diseminado a otras partes del organismo (estadio IV, grupo IV) y todos los pacientes con RMS alveolar no metastsico. Aunque es un grupo heterogneo de pacientes, la probabilidad de curacin con 3 o ms frmacos quimioterpicos y radioterapia es habitualmente superior al 50%, llegando en determinados subgrupos incluso a porcentajes tan altos como el 70%. 4. Alto riesgo: Estos pacientes suponen aproximadamente un 10-15% de los pacientes con RMS diagnosticado de novo. La probabilidad de curacin de estos nios es en general bastante pobre, habitualmente de entre el 20% y el 35%, incluso tras quimioterapia muy agresiva, radiacin y ciruga. Este grupo incluye todos los pacientes con RMS alveolar, pacientes de 10 o ms aos de edad con RMS embrionario metastsico y probablemente dos grupos ms habitualmente considerados de riesgo intermedio: nio de menos de 1 ao de edad con RMS embrionario metastsico, para los que la tasa de supervivencia a los 5 aos es inferior al 20% (ref. 33) y nios con tumores en las extremidades que tienen diseminacin ganglionar, casi todos los cuales presentan la variante alveolar del RMS, para los que la supervivencia a los 5 aos es del 30% aproximadamente (Ref. 15).

TRATAMIENTO DEL RABDOMIOSARCOMA

El tratamiento de los pacientes con RMS es multidisciplinar y comienza incluso antes del inicio real del mismo con la disponibilidad y participacin de radilogos expertos capaces de interpretar con rigor y exactitud los resultados de las pruebas de imagen, patlogos bien entrenados y familiarizados con el muestreo y la evaluacin de los tumores peditricos de clulas pequeas redondas y azules y cirujanos hbiles que comprendan el papel de la

ciruga inicial en el manejo global de los pacientes con RMS. Incluye tambin la participacin de onclogos radioterapeutas y onclogos peditricos familiarizados con las guas de tratamiento nacionales o institucionales, tambin conocidas como protocolos, para tratar esta rara forma de cncer. De modo ptimo el tratamiento se llevar a cabo en centros donde de forma peridica se lleven a cabo reuniones de especialistas en todas estas materias (denominadas Comits de Tumores), de manera que todos los profesionales de la salud implicados en el cuidado del nio tengan acceso a las pruebas de imagen, resultados de las biopsias y evaluaciones durante el tratamiento necesarias para proporcionar una atencin ptima. Dada la corta edad de estos pacientes el equipo de tratamiento debe de incluir tambin anestesistas para sedar a los nios durante la realizacin del escaner u otros procedimientos (incluyendo en ocasiones las 5-6 semanas completas que dura el tratamiento con radioterapia), y personal de enfermera familiarizado con las necesidades mdicas y complicaciones de los nios con cncer. Por ltimo, se ha de incluir personal de trabajo social, de apoyo religioso y de ayuda a la infancia para apoyar a la familia (y al nio), cuyo mundo se ha visto por completo trastocado por las palabras su hijo tiene cncer. El tratamiento de los nios con RMS se centra en conseguir un control local y un control sistmico. El control local hace referencia a la erradicacin permanente del tumor primario. Esto se lleva a cabo habitualmente mediante extirpacin quirrgica o irradiacin del tumor (o ambos) y de cualquier rea cercana afecta, aadiendo adems tratamiento quimioterpico. El control sistmico implica la eliminacin permanente de las micrometstasis invisibles o de las metstasis visibles, generalmente mediante quimioterapia (a veces con ciruga o radioterapia aadida). El riesgo de que el tratamiento no consiga la curacin vara segn el grupo de riesgo. En la mayora de los nios con tumores no metastsicos (es decir, grupos de riesgo estandar e intermedio), el mayor riesgo estriba en que el tumor primario no pueda ser controlado de manera permanente. Ms de la mitad de los fracasos del tratamiento en estos grupos son de tipo loco-regional (es decir, en la localizacin primaria del tumor o cerca de ella). El fracaso en el control del tumor primario se asocia a un notable incremento del riesgo de recada en otros lugares del organismo; sto es probablemente un reflejo de la adquisicin precoz de resistencia intrnseca a la quimio y radioterapia. En la mayora de los nios con tumores metastsicos (es decir, de alto riesgo) el riesgo ms destacable de fallo del tratamiento estriba en que la metstasis no puedan ser controladas, incluso aunque el tumor primario lo sea. Dado que la supervivencia post-recada es escasa en la gran mayora de los nios con RMS recidivante (menos del 20% de los pacientes que recaen se curarn), y aunque existen excepciones, el suministro de un tratamiento ptimo desde el momento del diagnstico es de importancia crtica.