LUCRARE DE LICEN

HIV

SIBIU 2012

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

CUPRINS PARTEA GENERAL .......................................................................................................... 4 I. Scurt istoric .......................................................................................................................... 4 II. Agent etiologic .................................................................................................................... 6 III.Epidemiologie .................................................................................................................. 10 IV. Patogenie ......................................................................................................................... 12 V. Tablou clinic i stadializare ............................................................................................ 14 V.1. Stadii clinice ...................................................................................................... 14 V.2. Stadializare CDC .............................................................................................. 15 V.3. Manifestrile neurologice produse de virusul HIV ....................................... 16 V.4. Miopatia din infecia HIV ................................................................................ 19 V.5. Sindromul de slbire generalizat (wasing syndrome) ................................. 19 V.6. Manifestri digestive n infecia HIV .............................................................. 19 V.7. Infeciile oportuniste ......................................................................................... 20 VI. Diagnostic pozitiv ........................................................................................................... 27 VII.Diagnostic de laborator ................................................................................................. 28 VIII. Diagnostic diferenial .................................................................................................. 29 IX. Tratament ....................................................................................................................... 32 IX.1.Obiectivele tratamentului ................................................................................ 32 IX.2. Tratament profilactic ...................................................................................... 32 IX.3. Tratamentul cu antiretrovirale ...................................................................... 34 IX.4. Tratamentul infeciilor oportuniste din stadiul SIDA ................................. 38

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

PARTEA GENERAL

I. SCURT ISTORIC Virusul imunodeficienei umane face parte din familia retrovirusurilor. Retrovirusurile sunt virusuri care au capacitatea de a sintetiza o enzim numit revers transcriptaza iar aceast enzim determin sinteza unui lan de ADN pornind de la o matri ARN. Acest fapt confer acestor virusuri abilitatea de a-i integra informaia genetic n genomul celulei gazd. Primele retrovirusuri au fost identificate la animale ca fiind ageni etiologici pentru diferite forme de cancer. Doi cercettori, D. Ellerman i Bang, au reuit n 1908 s induc leucemia la gin administrnd un extract filtrat bacteriologic de celule leucemice determinate de prezena unui retrovirus. P. Rous a obinut premiul Nobel n medicin n anul 1966 pentru descoperirea pe care o fcuse n anul 1911. El a reuit s induc apariia unui sarcom prin adminstrarea unui extract de celule infectate cu un retrovirus la psri sntoase. Bittner, Gross, Bernhardt, Temin i ali cercettori au efectuat experimente legate de retrovirusuri i au contribuit la nelegerea mai clar a acestora. n ceea ce privete retrovirusurile la om, la nceputul deceniului al VIII-lea al secolului trecut s-a demonstrat c acestea determin sindromul de imunodeficien dobndit, leucemia cu celule T i apariia anumitor cancere. Agenia federal de epidemiologie sau CDC (Center for Diseases Control) din Atlanta Georgia public n 15 iunie 1981 prima comunicare oficial a manifestrilor clinice determinate de HIV (human immunodeficiency virus) n care sunt prezentate cinci cazuri, brbai homosexuali cu vrste ntre 29 i 36 de ani care sufereau de pneumonie cu Pneumocystis carinii.Cteva luni mai trziu s-au mai descpoerit alte cazuri care prezentau infceii neobinuite i tumori (n special sarcomul Kaposi). Cercetrile imunologice artau c aceti pacieni prezentau un defect al limfocitelor T (erau afectate limfocitele T-helper), rezultnd un deficit al imunitii mediate celular. Acest fapt explic de ce aceti pacieni sufereau de boli determinate de ageni infecioi mpotriva crora organismul n mod normal se poate apara fr a fi afectat.

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

n anul 1982 apare denumirea de sindrom imunodeficitar uman dobndit sau SIDA (aceasta prescurtare provine din limba francez: syndrome d'immunodeficitaire acquis). [1,3,13.19] Luc Montagnier i echipa lui de cercettori reuesc s izoleze pentru prima dat virusul imunodeficienei umane n 1983 n cadrul institutului Pasteur din Paris. Tot n acelai an Barre-Sinoussi i colegii ei de la acelai institut izoleaz pentru prima dat virusul limfadenopatiei asociate iar n 1984 Robert Gallo mpreun cu ali cercettori declar c au descoperit virusul numit HTLV III (human T-cell lymphotropic virus type III).[3,13] n anul 1986 este izolat HIV-2, aceast tulpin este mai puin agresiv dect HIV-1, are un timp de laten mai mare i este mai frecvent ntlnit n trile din vestul Africii. n acelai an a nceput testarea primului medicament anti SIDA (azidotimidin-zidovudin sau retrovir).[3] Primul caz (pacient adult) din Romnia a fost raprotat n anul 1986, iar n anul 1989 a fost raportat primul copil infectat cu HIV.[6]

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

II. AGENT ETIOLOGIC Agentul etiologic al sindromului imunodeficienei umane dobndite este virusul HIV (vezi figura 1). Acesta este un ribovirus care face parte din familia Retroviridae (sau retrovirusuri), subfamilia lentiviridae.[6] n ce privete structura toate retrovirusurile sunt similare. Acestea au un diametru cuprins ntre 70 i 130 nm i au o anvelop lipidic, mai la interior o capsid icosaedric cu un miez intern dens. Miezul conine dou lanuri de ARN identice. Molecu lele de ARN au o lungime de 8 pana la 10 kb (kilobaze) i sunt complexate cu reverstranscriptaza i ARNt. Particula virionic conine alte proteine virale, cum ar fi integraza i proteazele virale. ARNul are trsturi pe care le gsim n mod obinuit la ARNm: un situs la captul 5' al moleculelei, care este important n iniierea translaiei ARN-ului mesager i un situs de poliadenilare la capatul 3', aceast trasatur influeneaz turnoverul ARN-ului mesager. Cu toate acestea, ARN-ul retroviral nu este translatat; n schimb el este transcris n ADN (aceast form a genomului viral mai este numit i provirus).[11,8,15]

Figura 1 Imagine schematic a virusului HIV I (imagine preluat de pe [20])

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

Din punct de vedere antigenic virusul HIV se mparte n dou tipuri: HIV 1 i HIV 2. Din punct de vedere al genomului exist multe asemnri ntre virusul HIV 2 i virusului imunodeficienei simiene (SIV- simian immunodefiency virus), acesta din urm determinnd o boal asemntoare cu SIDA la maimua verde. Virusul HIV 1 este cel mai rspndit i virulent retrovirus uman. Principala caracteristic a acestuia este c prezint o variaie genetic foarte mare, dou izolate de HIV 1 nu sunt identice chiar dac acestea provin de la acelai pacient. n urma unor analiz e filogenetice s-a permis identificarea a cel puin zece subtipuri. GRUPUL M (major) cu subtipurile A, B, C, D, E, F, G, H, I, J i GRUPUL O (outlier -deviat), care s-a identificat n Camerun. Subtipul B este cel mai rspndit n Europa de Vest i Statele Unite ale Americii, n Romania cel mai rspndit este subtipul F, iar n Asia suptipul E este predominant.[19] Virusul HIV 1 prezint trei gene structurale ale ARN-ului, foarte importante n alctuirea, replicarea i aderarea virusului de celulele gazd (aceste gene se gsesc i la celelalte retrovirusuri): gena gag (antigen de grup)- responsabil de sinteza proteinelor capsidei i gena pol (polimeraza)- responsabil de sinteza proteinelor de replicare: p66 miezului: p17- proteina matrice (MA), p24- capsida (CA) i p7- nucleocapsida (NC). reverstranscriptaza (RT), p32 integraza i p11 proteaza (PR) (acestea mai sunt denumite i enzime virale). gena env (viral envelope)- codific proteinele ce intr n alctuirea nveliului viral: gp160-glicoproteina precursor, gp120-glicoproteina de suprafa i gp41glicoproteina transmembranar; aceste proteine au rol important n aderarea virusului de celulele gazd. S-au mai identificat i alte gene cum ar fi: gena rev-activatoare a produciei de virus gena nef-reglatoare negativ a produciei de virus gena tat-transactivatoare, implicat n relaia cu factorii de transcriere celulari gena vif-promoveaz infectivitatea virionilor; gena vpu-crete producia particulelor virale extracelulare. Celulele int ale virusului HIV au pe suprafaa lor receptori de tip CD4; glicoproteina 120 (aceasta glicoprotein este sintetizat datorit genei env) are o mare afinitate fa de aceti receptori. Principalele celule pe care virusul HIV se ataeaz sunt: monocitele, macrofagele, limfocitul B, limfocitele T (mai ales limfocitele T-helper, care au mare 7

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

importan n coordonarea rspunsului imun), limfocitele NK (natural killer), fibroblatii, promielocitele i celulele microgliale cerebrale.[6,8,15,19] Ciclul de replicare al virusul HIV prezint mai multe etape (Figura 2): 1. Atasarea si penetrarea celular Proteinele de suprafa ale virusului se ataeaz de receptorii CD4 ai limfocitului T sau de alta celul int. Ptrunderea n celul se face prin endocitoz, anvelopa fuzioneaz cu membrana celular. Tropismul celular al virusului HIV variaz n funcie de stadiul bolii. n infecia primar sunt majoritare tulpinile macrofagotrope (aceste izolate utilizeaz coreceptorul pentru beta-chemokine) iar n infecia tardiv predomin cele cu tropism pentru limfocite (aceste izolate nu sunt influenate de beta-chemokine ci folosesc, pentru a iniia endocitoza, coreceptorul fuzinei). 2. Reverstranscrierea Acest proces are loc sub aciunea reverstranscriptazei, rezultnd ADN-ul proviral care este circular. Iniial reverstranscriptaza sintetizeaz un lan ADN, apoi este sintetizeat un al doilea lan ADN care este complementar cu primul. Pentru sinteza acestor lanuri ADN este folosit matria ARN viral. 3. Integrarea ADN proviral Molecula de ADN dublu catenar rezultat n urma reverstranscrierii este translocat n nucleu iar aici, sub aciunea integrazei (enzim viral), ADN-ul viral este integrat n genomul celulei gazd; poate persista mult timp fr s se exprime i poate fi transmis n urma diviziunii la celulele fiice. 4. Transcriptia, translaia ADN-ul viral este activat sub aciunea unor cofactori (mitogeni, alte infecii virale simultane, interleukine). Analiza secvenelor genomice de la capetele genomului viral numite LTR (long terminal repeats) a demonstrat c exist secvene capabile s lege cofactori celulari activatori ai transcrierii. Acest lucru demonstreaz c aceste LTR au un rol important asupra reglrii replicrii virale. Exist o serie de virusuri care activeaz H IV latent, dintre acestea menionm: virusul citomegalic, virusul herpes 6, 7 i 8, virusurile HTLV (human T lymphotropic virus). ADN-ul viral este transcris n ARN-mesager (sub aciunea ARNpolimerazei) care odat ajuns n citoplasm, la nivel ribozomal, va determina sinteza proteinelor virale.

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

5. Sinteza proteinelor virale Proteinele virale se sintetizeaz nti sub form de poliproteine (la nivelul ribozomilor celulei gazd) care apoi sunt clivate de proteazele virale. Sinteza de proteine virale este reglat prin mecanisme de feed back complicate, ns un rol deosebit l au proteinele rev i tat care blochez efectul unor elemente care opresc replicarea. Acest proces este specific lentivirusurilor i poate explica de ce proteinele virale sunt sintetizate pe tot parcursul infeciei. 6. Asamblarea virionilor i nmugurirea: aceste dou fenomene au loc concomitent.[6,9,19] Ansamblarea are loc la nivelul membranei celulei gazd, unde este format miezul viral (core) ce conine proteine virale, enzime virale i ARN-ul viral. nmugurirea const exocitoza miezului viral, care va prelua o parte din membrana celulei gazd, iar apoi particula viral nou aprut se va maturiza pentru a ptrunde n alt celul int. [2,14]

Figura 2 Ciclul de replicare al virusului HIV (imagine preluata de pe [20]) 9

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

III. EPIDEMIOLOGIE Sursa de infecie este persoana infectat cu HIV, aceasta transmite infecia att n perioada de primoinfecie ct i n stadiile ulerioare de boal. Cile de transmitere a virusului sunt: calea sexual (sexul anal, vaginal, oral) calea parenteral (contact direct cu reziduuri de snge infectat); calea vertical (nainte sau n timpul naterii i prin alptare). Transmiterea sexual Factorii de risc legai de aceast transmitere sunt: raporturi sexuale neprotejate homosexuale dar i heterosexuale, sexul oral, parteneri multipli, sau anonimi, prostituie, prezena altor infecii cu transmitere sexual (gonoree, sifilis, Chlamydia trachomatis, condilomatoz, etc.), acestea cresc riscul de infecie HIV prin leziunile pe care le determin n sfera genital. Transmiterea parenteral Transmiterea pe aceast cale a fost posibil pan la identificarea virusului HIV, prin intermediul transfuziilor de snge sau derivate de snge, la grupele de risc ce au necesitat transfuzii repetate (pacieni hemofilici, persoane hemodializate, victime ale accidentelor de circulaie, transplante de organe de la pacienii infectai). Tot parenteral poate fi transmis virusul HIV dac se folosesc instrumente tietoare, neptoare (care i-au contact cu direct cu sngele) care au fost folosite pentru tratarea pacienilor infectai HIV i nu au fost sterilizate corespunztor. Virusul HIV nu se transmite prin administrarea intravenoas de albumin uman, imunoglobuline sau prin administrare de vaccinuri. Consumatorii de droguri intravenoase sunt expui riscului de a avea coinfecii HIV cu virusuri hepatitice cu transmitere parenteral (B, C), acelai risc il au i persoanele aflate n detenie (prin practici homosexuale i consum de droguri cu administrare intravenoas). Alte modaliti de contaminare parenteral, non-medical sunt: tatuaje, piercing, manichiur, pedichiur cu instrumentar nesterilizat corespunztor.

10

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

Transmiterea vertical Aceasta poate avea loc n viaa intrauterin, n timpul naterii dar i postpartum prin alptare (colostrul fiind cu cea mai mare cantitate de virus HIV). Exist mai muli factori care pot favoriza transmiterea virusului, acetia sunt: dobndirea infeciei HIV n timpul sarcinii, sau stadiu avansat al infeciei (viremie crescut a mamei), prematuritatea, naterea natural cu membrane rupte spontan, travaliu prelungit, tipul de virus cu care este infectat mama. Riscul de transmitere pe aceast cale poate fi redus prin iniierea terapiei antiretrovirale ncepnd cu sptmna a 16-a de gestaie, naterea programat, prin cezarian, pe membrane intacte i alimentaie artificial a copilului de la natere. Virusul HIV nu se transmite prin: cohabitare cu cei infectai, relaii colare, joc n comun, mbriare, utilizarea de vesel, tacmuri, bazine de not, grupuri sanitare n comun, bi publice, expunere la urin, fecale, vrsturi (exceptnd hematemeza), nepturi de insecte.[6] HIV/SIDA n lume n fiecare zi a anului 2003 au avut loc aproximativ 14000 de noi infectri pe glob, dintre care 95% n rile n curs de dezvoltare, iar n anul 2004 au avut loc aproximativ 17000 de noi infectri n fiecare zi. n anul 2007 s-au nregistrat aproximativ 2,7 milioane de cazuri noi de infecie cu HIV i 2,1 milioane de decese determinate de stadiul SIDA al infeciei cu HIV. n decembrie 2009 numrul de persoane care triau cu HIV/SIDA (la nivel global) era cuprins ntre 31,4 i 35,3 milioane. n acelai an s-au produs 2,6 milioane infectri cu HIV i au decedat 1,8 milioane de persoane din cauza SIDA. HIV/SIDA n Romnia Statisticile arat c n data de 31 decembrie 2005 existau n ara noastr un numr de 9825 de cazuri de SIDA dintre care 7263 erau copii iar 2562 erau aduli. Totalul cazurilor luate n evideni cu infecie HIV la sfritul anului 2005 era de 11187. n data de 30 iunie 2007 totalul cazurilor de SIDA din ara noastr era de 10447, dintre care 7411 cazuri de copii cu SIDA i 3036 de cazuri de aduli cu SIDA. La data de 30 iunie 2011 triau aproximativ 10642 de persoane infectate cu HIV/SIDA. Din anul 1985 (nceputul epidemiei) pn n anul 2011 au fost nregistrate n Romnia 17038 de cazuri cu HIV/SIDA, tot n aceast perioad au fost nregistrate 5801 decese cauzate de SIDA. [10,23] 11

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

IV. PATOGENIE Dup infecia primar virusul se rspndete n ganglionii limfatici. Organismul reacioneaz i inhib viremia primar dar anumite particule virale reuesc s scape prin fenomenul de reverstranscriere (i inser informaia genetic n genomul limfocitelor T cu receptori CD4), virusul devenind astfel nedetectabil pentru sistemul imun. Virusul rmne n aceast stare o perioad foarte lung de timp, pacientul fiind asimptomatic. Dup aceast perioad, sub aciunea unor factori, rencepe replicarea viral. Aceasta este foarte productiv n ganglionii limfatici: n fiecare zi sunt produi 1010 virioni, 99% dintre acetia sunt produi de limfocitele CD4 n timpul unei infecii citolitice. Sistemul imun compeseaz efectu l citolitic al virusului prin stimularea diviziunii precursorilor limfocitari. Datorit acestui mecanism numrul limfocitelor CD4 din periferie se menine constant (1000 cel/mmc) o anumit perioad. Dup aceast perioad apare o faz de declin, faz n care apar i simptomele bolii. Criteriile de baz pentru iniierea tratamentului antiviral sunt: -un numr de 500/mm3 limfocite CD4 sau mai mic -i o ncrctur viral de aproximativ 10 000 copii ARN/ml. [16,19] Coreceptorii infeciei HIV n anul 1996 a fost dovedit faptul c virusul HIV-1 are nevoie pentru ptrunderea n celulele int (pe lng prezena receptorul CD4) de nite coreceptori: fuzina (denumit i CXCR4) i CCR5. a) Fuzina face parte din familia receptorilor proteinei G-domeniu 7 transmembranar. Complexul fuzin-CD4-GP120 permite moleculei gp41 s realizeze fuzionarea membranei lipidice virale cu membrana celulei int, acest proces este valabil doar pentru stadiul avansat al infeciei HIV, atunci cnd exist tulpini virale limfotrope. Fuzina are un ligand natural care este factorul derivat din celulele stromale (SDF)-1. Acest ligand poate bloca penetrarea i infectarea celulelor int. b) CCR5 este un receptor de chemokine beta ce favorizeaz infectarea macrofagelor de ctre tulpinile virale cu tropism pentru aceste celule (aceste tulpini virale sunt prezente n general n faza asimptomatic). Liganzii naturali ai acestui receptor sunt reprezentai de toate cele trei chemokine beta (RANTES, MIP-1alfa i MIP-1beta). Exist persoane care au modificri determinate genetic ale receptorilor CCR5 iar acest lucru le confer o rezisten la transmiterea sexual a virusului HIV -1 i dac sunt deja infectai acetia au un fenotip nonprogresiv (sunt supravieuitorii de lung durat). [16] 12

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

Factorii inductori i supresori ai replicrii virale Factori inductori exogeni Activarea sistemului imun de diferii germeni, prin activarea limfocitelor T (care au n componena lor genomul viral), poate determina o cretere a viremiei. Din aceast cauz sunt contraindicate vaccinrile la pacienii seropozitivi HIV. Factori inductori endogeni Acetia sunt de fapt citokinele proinflamatorii: TNF alfa (cel mai puternic inductor), IL-6, IL-1 beta. Factori supresori endogeni Se postuleaz c limfocitele CD8 i macrofagele sunt sursa unor factori supresori. Posibilii inhibitori sunt beta-chemokinele, aceste substane au rol chemotactic n cursul inflamaiei. Un rol important n patogenia virusului HIV l are i variabilitatea pe care o are virusul HIV att din punct de vedere antigenic ct i al proprietilor biologice care conduce la abolirea rspunsului imun (imunospuresia din evoluia infeciei n stadiul SIDA). Glicoproteinele anvelopei au o imunogenitate redus, acest lucru avnd i el contribuie att la evoluia cronic a infeciei ct i la potenialul contagios al subiecilor infectai (indiferent dac acetia au simptome sau nu).[19] Efectul neuropat al virusului HIV La 10-20% din pacientii infectai cu HIV primele manifestri clinice sunt legate de afectarea neuorologic pe care o d virusul HIV; la pacienii in stadii avansate manifestrile neuorologice apar ntr-un procent i mai mare (la 60 % din pacieni). Virusul HIV strbate bariera hematoencefalic n primele etape ale infeciei. Acest lucru este dovedit prin faptul c virusul a putut fi identificat n creier, n nervi i n lichidul cefalorahidian la pacieni n toate stadiile de infecie HIV indiferent dac acetia aveau sau nu simptome neurologice. Prezena virusului la nivelul sistemului nervos central poate fi asimptomatic sau se poate manifesta sub forma unei encefalite, a unei meningite acute aseptice sau sub forma unei polineuropatii inflamatorii. Efectul patogenetic al virusului HIV nu este unul direct, acesta afecteaz esutul nervos prin intermediul macrofagelor care activate de virus ncep s produc factori neurotoxici (radicali liberi, dereglri ale citokinelor i ale chemokinelor).[21]

13

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

V. TABLOU CLINIC. STADIALIZARE V. 1. STADII CLINICE 1. PRIMOINFECIA Dup ptrunderea virusului n organism, majoritatea subiecilor prezint o simptomatologie care poate induce o alt supoziie diagnostic. Astfel pot s apar urmtoarele manifestri: -sindrom mononucleozic acut: febr, adenopatii, mialgii, artralgii, disfagie, erupie tegumentar i ulceraii la nivelul mucoaselor (mucoasa genital, bucal, esofagian). -manifestri neurologice: meningit acut limfocitar, encefalit acut, paralizie facial, mielopatie, sindrom Guillan Barre, neuropatie. -tulburri psihice: apar psihoze acute care dispar dup cateva sptmni.[6]

2. STADIUL ASIMPTOMATIC Acest stadiu clinic este unul variabil n ceea ce privete durata. Dei nu exist simptome n aceast perioad, virusul este ns activ (att din punct de vedere replicativ ct i din punct de vedere al efectului citopat). Din punct de vedere al examenului obiectiv al pacientului se deceleaz la 50 % din cazuri o adenopatie generalizat persistent. [6]

3. STADIUL SINDROMULUI SIMPTOMATIC TIMPURIU (SIMPTOMATIC MINOR) n acest stadiu apar anumite manifestri clinice care nu sunt caracteristice bolii de baz dar sunt cauzate de scderea lent a numrului de limfocite T i implicit a sistemului imunitar. Astfel pacienii pot prezenta infecii fungice sau virale cutanate cum ar fi: - dermatit seboreic a feei, a pielii proase, - prurigo cronic, foliculite, - herpes zoster, veruci, - condiloame, - candidoz genital, - candidoz bucal de diferite tipuri, - ulceraii aftoase, - leucoplazia proas a limbii (determinat de virusul Ebstein-Barr). [6]

14

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

4. STADIUL SIDA Caracteristic pentru acest stadiu este apariia infeciilor oportuniste sau a tumorilor maligne. [6]

IV. 2. STADIALIZAREA CDC n anul 1993 CDC a fcut o clasificare a infeciei HIV pornind de la valorile limfocitelor CD4+ circulante.

1. STADIUL A Acest stadiu se submparte n A1 (numr de limfocite CD4 circulante peste 500 elemente /mm3), A2 (numr de limfocite CD4 circulante ntre 200 elemente/mm3 i 499 elemente /mm3) i A3 (numr de limfocite CD4 circulante sub 200 elemente/mm3). Din punct de vedere clinic acesta corespunde primoinfeciei, strii asimptomatice i limfadenopatiei generalizate persistente.

2. STADIUL B Acest stadiu se submparte i el n B1 (numr de limfocite CD4 circulante peste 500 elemente /mm3), B2 (numr de limfocite CD4 circulante ntre 200 elemente/mm3 i 499 elemente /mm3) i B3 (numr de limfocite CD4 circulante sub 200 elemente/mm3). n acest stadiu apar primele manifestri clinice determinate de imunodepresie dar care nu sunt incluse n stadiul C. Exemple: -neuropatia periferic - angiomatoza bacilar, - candidoza orofaringian, - candidoza vaginal persistent (rezistent la tratament), - displazia de col uterin, - febr peste 38 grade C sau - diaree cu durat peste o lun, - leucoplazia proas a limbii, - apariia leziunilor caracteristice de zona zoster (specific la aceti pacieni este faptul ca dermatoamele n care apar leziunile ncep s varieze, spre deosebire de pacienii fr infecie HIV unde leziunile intereseaz mereu acelai dermatomer), - purpur trombocitopenic idiopatic, - salpingite. 15

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

3. STADIUL C Exist de asemenea trei substadii: C1 (numr de limfocite CD4 circulante peste 500 elemente /mm3), C2 (numr de limfocite CD4 circulante ntre 200 elemente/mm3 i 499 elemente /mm3) i C3 (numr de limfocite CD4 circulante sub 200 elemente/mm3). n ceea ce SIDA.[6] IV. 3. MANIFESTRILE NEUROLOGICE PRODUSE DE VIRUSUL HIV A. Meningita aseptic Meningita aseptic poate fi observat n toate stadiile bolii, mai puin n formele avansate. n cazul seroconversiei acute pacienii pot manifesta cefalee, fotofobie i, n unele cazuri, encefalit. Examinarea LCR arat pleiocitoz limfocitar, proteinorahie crescut i glicorahie normal. Se poate observa i afectarea nervilor cranieni. Afectarea neurologic se rezolv n general spontan n 2-4 sptmni; totui la unii pacieni semnele i simptomele pot persista cronic. Asemenea episoade pot aparea oricnd pe parcursul infeciei HIV, dar devin din ce n ce mai rare dup dezvoltarea SIDA, demonstrnd c meningita aseptic aparut in contextul infectiei HIV este o boal mediat imun. [11,16] privete simptomatologia, acest stadiu se suprapune peste stadiul de

B. Encefalopatia HIV Aceasta se manifest printr-un sindrom demenial progresiv subcortical i evolueaz cu atrofie cortical i dilatare ventricular secundar. Principalele semne constau in scaderea capacitii de concentrare, scderea memoriei, dificulti la citit i dificultate n ndeplinirea sarcinilor complexe. Iniial aceste semne nu pot fi difereniate de cele ale unei depresii sau astenii. Pe lang dement pot s apar deficitul motor i tulburri de comportament. Printre problemele motorii sunt mers nesigur, tulburri de echilibru, tremorul i dificultatea n alternarea rapid a micrilor. Diagnosticul acestor modificri se pune pe baza simptomelor (vezi tatelul 1) i prin intermediul investigaiilor imagistice, cea mai fidel fiind rezonana magnetic nuclear.[6,11]

16

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

Tabelul 1 Stadializarea clinic a encefalopatiei HIV (complexul de demen asociat SIDA) Stadiul 0 Funcii motorii i mentale normale (normal) Stadiul 0,5 Lipsa simptomelor sau acestea sunt minime, echivoce, fr afectarea (subclinic) capacitii de munc sau de a efectua activitile zilnice. Pot fi prezente semne uoare (rspunsuri cu greutate, lentoare n micrile oculare sau ale extremitilor). Fora muscular i mersul sunt normale Stadiul (uor) 1 Poate s efectueze munca i activitile zilnice (efectueaz mai greu aciunile mai complicate) dar exist dovezi clare ale nrautirii activitilor funcionale, motorii sau intelectuale (semne i simptome ce pot include performane la testrile neuropsihice). Poate sa se deplaseze neasistat. Stadiul 2 Poate s efectueze activitile de baz de autointreinere, dar nu poate s (moderat) mearg sau s realizeze activiti mai solocitante. Poate fi tratat n ambulator, dar poate necesita un ajutor. Stadiul (sever) 3 Incapacitate intelecutal major (nu poate urmri tirile sau evenimentele personale, nu poate susine o conversaie complex, lentoare considerabil n toate micrile) sau incapacitate motorie (nu se poate deplasa neasistat, adesea cu lentoare i stngcii ale braelor). Stadiul 4 Aproape vegetativ. ntelegerea i manifestrile intelectuale i sociale sunt la (terminal) un nivel rudimentar. Mut sau aproape mut. Paraparetic sau paraplegic cu incontinen urinar i fecal. Tabel 1 (preluat din manualul MERK) C. Afectarea maduvei spinrii (mielopatia) Mduva spinrii este afectat la aproximativ 20% din pacienii cu SIDA, adesea ca parte a encefalopatiei HIV. De fapt 90% din pacienii cu mielopatie asociat infeciei HIV au manifestri de dement, sugernd c un proces patologic similar este responsabil de ambele situaii. La pacienii cu SIDA se observ trei tipuri principale de afectare medular. a) Mielopatia vacuolar Aceasta este patologic similar degenerarii combinate subacute a maduvei, precum celei din anemia pernicioas. Mielopatia vacuolar este caracterizat printr-un debut subacut 17

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

i adesea se prezint cu tulburri de mers, predominant ataxie i spasticitate. Aceasta poate s progreseze cu afectarea vezicii urinare i afectare intestinal. La examenul obiectiv se poate observa o accentuare a reflexelor osteotendinoase i prezena semnului Babinski.

b) Mielopatia prin afectarea cordoanelor posterioare Manifestrile din acest tip de mielopatie se caracterizeaz prin dispariia sensibilitii proprioceptive contiente, a sensibilitii vibratorii i prin ataxie senzorial.

c) Mielopatia prin afectarea tracturilor spinotalamice Aceast form de mielopatie se manifest prin parestezii i disestezii la nivelul membrelor inferioare. Din nefericire aceste simptome nu raspund la terapia antiretroviral i tratamentul e n primul rnd de susinere. [6,11] D. Neuropatia periferic Neuropatiile periferice sunt obinuite la pacienii cu infecie HIV; acestea apar n toate stadiile bolii i mbrac o varietate de forme. In fazele timpurii ale infeciei HIV, poate s apar o polineuropatie demielinizant inflamatorie acut, asemanatoare cu sindromul Guillain-Barre. Obinuit, pacienii se prezint cu oboseala progresiv, dispariia reflexelor i modificri senzoriale minimale. La biopsia de nerv periferic se observ un infiltrat prerivascular, sugernd o etiopatogenie autoimun. Dei este, n general, o boal autolimitat, n cazuri severe se poate efectua plasmaferez, se pot administra pe cale sistemic imunoglobuline sau glucocorticoizi (acetia au efect imuno supresiv i se administreaz doar n situaii refractare la alt tratament), aceste msuri avnd efect benefic ntr-o oarecare msur.. Un alt tip de neuropatie periferic autoimun observata la pacienii cu SIDA este mononevrita multiplex. Aceast arterit necrotizant a nervilor periferici apare, n general, la pacienii cu grade moderate de imunosupresie. Neuropatia periferic cea mai frecvent la pacienii cu HIV apare n general la membrele inferioare, este progresiv ascendent i este predominant senzitiv. Dei este clinic prezent la 30-40% din pacieni, 2/3 din pacienii cu SIDA pot avea semne de boal a nervilor periferici demonstrat electrofiziologic. Aceast polineuropatie se prezint cel mai adesea ca senzaii de arsur dureroas simetric, bilateral, n membrele inferioare. [6,11]

18

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

IV. 4. MIOPATIA DIN INFECTIA HIV Aceasta este cauzat de urmtorii factori: virusul insui, zidovudina i sindromul de slbire generalizat- wasting syndrome. Miopatia HIV-asociat poate avea mai multe grade de severitate, de la o cretere asimptomatic a creatinkinazei, pan la un sindrom subacut caracterizat prin pareza musculaturii proximale i mialgii. Astenia muscular profund se poate ntlni dup tratamentul prelungit cu zidovudin. Efectul secundar toxic al medicamentului pare sa fie n legatur cu capacitatea acestuia de a interfera cu funcionarea polimerazei mitocondriale i dispare dup ntreruperea tratamentului. Histologic, trstura caracteristic o reprezint fibrele roii zdrenuite.[11] IV. 5. SINDROMUL DE SLBIRE GENERALIZAT (WASTING SYNDROME) Acest sindrom este caracterizat prin scderea n greutate; involuntar; cu peste 10% din greutatea iniial, aceasta fiind asociat cu febr intermitent sau constant, cu diaree cronic sau oboseal mai mult de 30 de zile, n absena unei cauze definitorii (exceptnd infecia HIV). Sindromul acesta poate fi definitoriu pentru stadiul SIDA la unii pacieni infectai HIV. Caracteristic sindromului de slbire este hipotrofia muscular important, cu degenerscena miofibrilelor i ocazional pot s apar i elemente de miozit. [11] IV. 6. MANIFESTRI DIGESTIVE N INFECIA HIV Candidoza orofaringian nsoete frecvent esofagita candidozic. Pentru a dovedi aceast etiologie trebuie fcut un examen histologic. Pot aprea dureri retrosternale care pot fi urmarea unor ulceraii aprute la nivel esofagian, determinate de citomegalovirus (CMV), de virusul herpes simplex tip I sau de angeite de natur neprecizat. Diareea cronic poate s apar n peste 50% din cazuri. Agenii etiologici cel mai frecvent incriminai sunt Crysptosporidium i Microsporidium. Colitele localizate sau difuze sunt n general diagnosticate prin colonoscopie i pot avea uneori manifestri asemntoare colitei ulcero-hemoragice. Acestea sunt cel mai frecvent determinate de CMV. Micobacteriile atipice (localizate la nivel digestiv) pot s determine scdere n greutate, febr, diaree i malabsorbie. Din punct de vedere hepatobiliar pot s apar manifestri de tip colecistit, colangit sclerozant (determinate cel mai frecvent de CMV, Cryptosoridium, Microsporidium), 19

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

sindrom de citoliz sau de colestaz (determinate cel mai adesea de micobacterii, toxoplasma, CMV, Cryptococus sau de hepatotoxicitatea anumitor antiretrovirale). [16] IV. 7. INFECIILE OPORTUNISTE Aceste afeciuni apar n stadiul de SIDA i sunt determinate de numeroi ageni etiologici. Infeciile oportuniste sunt cauza principal de morbiditate i mortalitate la pacienii infectai HIV. Cam 80% din pacienii cu SIDA mor ca rezlultat direct al unei infecii datorate agenilor oportuniti. Spectrul clinic al bolilor determinate de infeciile oportuniste este n continu schimbare, pe masur ce pacienii triesc mai mult i pentru ca s-au dezvoltat tratamente i profilaxii noi i mai eficiente. n ceea ce privete tipul etiologic putem vorbi de infecii parazitare, infecii fungice, infecii bacteriene, infecii virale i neoplazii.[6,11] A. Infecii parazitare Acestea pot fi determinate cel mai frecvent de: Pneumocystis carinii (intereseaz plmnul), Toxoplasma gondii (intereseaz sistemul nervos central, retina i plmnii), Cryptosporidium (afecteaz tubul digestiv i cile biliare), Isospora belli (intereseaz tubul digestiv), Microsporidium (intereseaz tubul digestiv i aparatul urinar).[6,11] 1) Pneumocystis Carinii determin frecvent pneumonie care are urmtoarele manifestri: tuse seac, febr, dispnee progresiv, dureri retrosternale caracteristice, care adesea sunt accentuate n inspir i care sunt descrise ca inepturi sau arsuri. Cara cteristic pentru pneumonia cu Pneumocystis Carinii din infectia HIV, fa de infecia cu acelai germen la pacientii imunodeprimai prin alt patologie, este evoluia lenta, simptomele fiind vagi timp de sptmni. n ce privete examenul obiectiv semnele sunt destul de srace, uneori semnele caracteristice pneumoniei pot lipsi. Murmurul vezicular este normal sau uor diminuat. Ocazional se pot auzi ronhusuri sau chiar wheezing, n special la pacienii cu alte afeciuni pulmonare, semnele de condensare pulmonar fiind de obicei absente. Din punct de vedere radiologic aspectul este acela de pneumonie interstiial sau alveolointerstiial difuz bilateral, predominant perihilar, fr lichid pleural sau adenopatie hilar i nu rspunde la terapia antibiotic obinuit. La 2% din cazuri se complic cu pneumotorax, mai frecvent la pacienii cu antecedente de pneumonie cu pneumocystis carinii i la cei care au primit aerosoli cu pentamidin pentru profilaxie. [6,11] In afar de pneumonie, Pneumocystis carinii mai poate determina infecie otic. Se 20

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

prezint obinuit ca o mas polipoid unilateral, n canalul auditiv extern. Poate de asemenea cuprinde i urechea medie, putndu-se extinde chiar la mastoid, ceea ce determin anomalii la radiografia de craniu. Pacienii se plng de otalgii i la jumatate din cazuri s-a raportat perforarea membranei timpanice. Alte manifestri cuprind leziuni ale coroidei (acestea fiind de obicei asimptomatice), leziuni vasculare (vasculit necrozant care se aseaman cu boala Buerger), hipoplazie medular i ocluzie intestinal. Diagnosticul etiologic este susinut prin examenul microscopic al lichidului de lavaj bronhoalveolar unde, prin intermediul unor coloraii speciale (Gomori-Grocott) sau prin imunofluorescen pot fi depistate kystele sau trofozoiii de Pneumocystis Carinii.[6,11] 2) Toxoplasma gondii (agentul etiologic al toxoplasmozei) este cauza cea mai frecvent de infecie oportunist a SNC la pacientii cu SIDA, reprezentnd 38% din toate infeciile oportuniste de acest gen. Toxoplasma gondii afecteaz pacienii n stadiul SIDA care au valori ale limfocitelor T CD4 sub 100/mm3. Infecia primar cu toxoplasma gondii este n mod obinuit asimptomatic i apare timpuriu n cursul vieii. Dei n timpul infeciei primare, la un pacient imunocompromis, se poate produce o infecie diseminat letal care implic plmnul, mioacardul i creierul, acest sindrom este rar observat la pacenii cu infecie HIV. Aceti pacienti prezint clinic cefalee, febr, somnolen, dezorientare, crize convlusive, deficit motor. Aceste manifestri sunt similare cu cele care apar n encefalopatia determinat de HIV. De aceea diagnosticul trebuie confirmat imagistic i prin examen bacteriologic al lichidului cefalorahidian, la microscopie direct se observ tachyzoiii (vezi figura 5).[6,11]

Figura 5 tachyzoii aspect microscopic (imagine preluat de pe [20])

21

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

B. Infecii fungice Cryptococcus neoformans (vezi figura 6) este principala cauz de meningit la pacienii cu SIDA. Aceast ciuperc este ubicuitar, are o capsul polizaharidic i determin infecii serioase, amenintoare de via, la 6-12% din pacienii cu SIDA.[11] Cryptococoza determin un ansamblu de manifestri cu debut frust, care constau n febr (la 100 % dintre pacienti), grea, vrsturi (la 40 % din pacienti), alterarea strii psihice, cefalee, iar n 50 % din cazuri apare un sindrom meningean clinic; mai pot aparea (foarte rar) i crize comiiale sau deficite neurologice focale. Pe lang sidromul meningean aceti pacieni prezint aglomerri criptococice ce sunt vizibile la RMN ca leziuni inelare. n afar de manifestrile date de afectarea SNC, pot s apar i manifestri pulmonare (vezi figura 7) care cosntau n febr, tuse, dispnee i n unele cazuri hemoptizii. Simptomele sunt adesea prezente cu mult timp nainte de diagnosticare (cu sptmni sau chiar luni nainte), ca i n cazul multor infecii oportuniste asociate cu SIDA, de aceea e important ridicarea suspiciunii ct mai devreme pentru o diagnosticare ct mai precoce. Manifestrile rare ale infeciilor criptococice la cei cu infecie HIV, includ leziuni ale pielii, asemntoare cu molusculum contagiosum, limfadenopatie, ulcere palatine i linguale, artrit, gastroenterit, miocardit si prostatit- prostata poate servi i ca rezervor pentru infeciile latente. Pentru diagnostic este necesar a evidenia acest agent n lichidul cefalorahidian, prin examinare prin coloraie special, tu de China, germenii pot fi vizualizai la microscopie optic sau se cultiv pe medii de cultur. O metod indirecta de evideniere este prin msurarea titrului de antigene criptococice n snge sau n LCR. [6]

22

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

Figura 6 celule de Cryptococcus (imagine preluata de pe [20])

Figura 7 Nodul pulmonar determinat de Cryptococcus la Radiografie toracic simpl n inciden anteroposterioar la un pacient asimptomatic. (imagine preluat de pe [16])

23

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

C. Infecii bacteriene 1) Mycobacterium Tuberculosis Tuberculoza reprezint o infecie oportunist major, aceasta fiind un indicator fidel al imunodepresiei determinate de virusul HIV. Virusul HIV este cel mai important factor de reactivare a tuberculozei latente. n ceeea ce privete manifestrile clinice acestea depind de stadiul infeciei HIV. n primele stadii (cu valori ale limfocitelor CD4 de peste 300/mm3 ) tuberculoza are frecvent localizare pulmonar i se manifest ca la persoanele imunocompetente (febr/subfebriliti, scdere ponderal, tuse productiv, hemoptizie). La pacienii care se afl n stadii mai avansate, tuberculoza apare fie la nivel pulmonar cu aspect atipic, fie cu localizare extrapulmonar: osoas, medular, de tract urinar sau gastrointestinal, hepatic, ganglionar, splenic sau la nivelul sistemului nervos central. 2) Mycobacterium Avium Acest germen determin frecvent o infecie diseminat cu stare general alterat, febr, transpiraii nocturne, agravarea unei anemii la un pacient cu valori ale limfocitelor CD4 sub 50/mm3. Din cauza depresiei imunitii mediate celular, testul intradermic la tuberculin este pozitiv doar in 30-50 % din cazuri. Diagnosticul de certitudine este pus pe evidenierea Bacilului Koch n culturile fcute din sputa pacientului sau prin efectuarea unor teste mai rapide cum ar fi Quantiferon (tuberculosis specific interferon gamma release assays) sau PCR (Polymerase chain reactions). 3) Alte infecii bacteriene Pneumococul i Pseudomonas aeruginosa determin frecvent infecii n sfera ORL i la nivel pulmonar. Bartonella henselae i Bartonella quintana determin forme severe de infecii sistemice, ele fiind responsabile de febr prelungit, pelioz hepatic, leziuni cutanate pseudokaposiene.[6] D. Infeciile virale i neoplaziile 1) Sarcomul Kaposi reprezint o afeciune malign proliferativ vascular asociat infeciei cu virusul herpetic 8. n forma cutaneomucoas (cea mai frecventa) leziunile apar la nivelul extremitilor i au aspectul unor noduli infiltrai violacei (vezi figura 8). Cea mai grav dintre localizrile viscerale este cea pulmonar, aceasta ducnd la decesul pacientului. Diagnosticul se pune pe baza examenului anatomopatologic al formatiunilor, unde se evideniaz o proliferare angiomatoas i fibroblastic. 24

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

Figura 8 Sarcomul Kaposi (imagine preluat de pe [20]) 2) Limfoamele La pacienii infectai HIV limfoamele non-hodgkiniene sunt de 200-500 ori mai frecvente dect n populaia general. Limfomul Burkitt survine n stadii iniiale (limfocite CD4 peste 200/mm3), cu localizare ganglionar (vezi figura 10). Limfomul imunoblastic apare n stadiile avansate ale infeciei HIV i are localizare extraganglionar (digestiv, cerebral), pe fondul unui sindrom febril prelungit, nsoit de scdere ponderal important. Diagnosticul pozitiv este pus pe baza rezultatului biopsiei ganglionare, medulare sau viscerale. [6]

25

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

Figura 10 Figura reprezint etajul inferior al feei unui pacient cu limfom Burkitt care prezinta (secundar proliferrii tumorale) disrupia dinilor i obstrucia partial a cilor aeriene. imagine preluat de pe [20]

26

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

V. DIAGNOSTIC POZITIV Examenul clinic (anamneza i examenul obiectiv) nu ofer foarte multe informaii legate de infecia HIV ns poate s orienteze foarte mult gndirea clinicianului. Datele epidemiologice pot aduce un aport diagnostic deosebit de important (un exemplu este apartenena subiectului la un grup cu risc de boala). n ce priveste examenul obiectiv, semnele sunt polimorfe i nespecifice (scdere ponderal, hepatomegalie, splenomegalie, candidoz oral persistent, diaree trenant recidivant, suferin neurologic, boli maligne, .a.). n cazul n care subiectul se afl n faza de laten clinic, diagnosticul este susinut doar de datele epidemiologice i de rezultatele investigaiilor de laborator. n ce privete simptomele acestea sunt mprite n simptome majore i simptome minore. A. Simptome majore scdere ponderal cu peste 10% febr prelungit (continuu sau intermitent) diaree cronic (peste o lun) infecii repetate ale tractului respirator (la copil) B. Simptome minore limfadenopatie generalizat candidoz orofaringian dermatite generalizate infecii comune repetate herpes zoster recurent parotidit cronic (n special la copii) Pentru a suspecta c un pacient sufer de SIDA trebuie s existe cel puin dou simptome majore n asociere cu cel puin un simptom minor, n absena altor cauze cunoscute de imunodeficien. [18,22]

27

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

VI. DIAGNOSTIC DE LABORATOR 1. Deficitului imunologic poate fi demonstrat prin urmtorii parametri: -limfocite T CD4+ -limfocite T CD8+ -raport CD4/CD8 -teste cutanate pentru diverse antigene (urlian, candida, trychophyoton, PPD) -imunoglobulinele serice (mai ales IgG i IgA) Dup cum se observ n cele de mai sus numrul de limfocite T CD4 este folosit pentru ncadrarea pacientului intr-un anumit stadiu de evoluie i tot n funcie de acest parametru se ia n considerare instituirea tratamenului cu antiretrovirale. 2. Examene de laborator pentru confirmarea infeciei cu HIV A. Teste serologice orientative Prin metode imunoenzimatice se detecteaz prezena anticorpilor anti -HIV1 i/sau anti-HIV2. Acest test are o sensibilitate i o specificitate de peste 99% ins are o valoare predictiv pozitiv mai scazut n populaiile cu inciden redus a infeciei cu HIV, caz n care trebuie fcut un test de confirmare: Western Blot, imunofluorescen indirect, radioimunoprecipitare. Testul Western Blot este mai specific dect ELISA (dar este mai puin sensibil). Principiul acestui test const n detectarea anticorpilor serici folosind proteine HIV separate prin electroforez i blocate pe benzi de nitroceluloz. Criterii de interpretare pentru testul Western Blot: -Conform CDC, pentru pozitivarea testului este necesar prezenta a cel puin dou benzi corespunznd proteinelor virale p24, gp41 i gp 120/160. -Conform OMS, pentru pozitivarea testului este necesar prezena a cel puin dou benzi corespunznd proteinelor de inveli gp40, gp120 i gp160. Astfel din punct de vedere serologic avem trei situatii: seropozitiv seronegativ examen serologic indeterminat

Criteriile unui rezultat serologic pozitiv sunt: un test ELISA repetat pozitiv i un test Western Blot pozitiv. 28

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

Rezultatele fals pozitive (test ELISA pozitiv si test Western Blot pozitiv n absena infeciei cu HIV) sunt ntlnite foarte rar i sunt explicate prin prezena unor boli autoimune sau prin vaccinare experimental anti-HIV. Aceast situatie poate fi intalnit n populaii cu prevalena redus a infeciei (sub 0,0007%) i la nou-nscuii neinfectai ai mamelor infectate HIV i se explic prin transferul transplacentar de anticorpi de la mam la ft. Din aceast cauz testele serologice de screening nu se folosesc n diagnosticul infeciei HIV la nou nascut. Rezultatele fals negative apar n perioada de fereastr imunologic, la cei cu agamaglobulinemie, la cei infectai cu tulpini cu omologie genetic redus cu HIV-1 (tulpini din grupul O) sau la cei cu raspuns imunologic atipic. Examenul serologic indeterminat const n pozitivarea tesului ELISA i n prezena doar a unei singure benzi a testulul Western Blot (de obicei p24). Situaiile n care apare examenul serologic indeterminat sunt: seroconversie n curs de desfurare, infecie cu HIV avansat insoit de scderea titrului p24, prezena unor alloanticorpi incruciai n sarcin, transfuzii de snge, transplante de organ, prezena unor autoanticorpi n boli autoimune, de colagen sau procese maligne, persoane infectate HIV-2 (dac trusa de testare nu conine antigene corespunzatoare HIV-2). Pentru elucidarea examenului serologic indeterminat se repet testele. Conform OMS la persoanele cu semne clinice sugestive de infecie HIV se recomand efectuarea a dou teste ELISA, iar dac acestea sunt pozitive se mai efectueaz un test ELISA care trebuie s fie i el de asemenea pozitiv (toate cele trei teste trebuie efectuate cu truse care folosesc alt principiu).[18]

B. Diagnosticul direct Acesta const n detectarea direct a proteinelor virale (antigenul p24), a acizilor nucleici virali sau n cultivarea virusului pe medii specifice de cultur. Acest diagnostic intr n discuie atunci cnd pacienii se afl n fereastra imunologic (n primele 3-6 luni de la infectare). Antigenul p24 se dozeaz prin metode imunoenzimatice (ELISA). Specificitatea acestui test este foarte nalt ns numai 20-30% din persoanele infectate cu HIV au antigen decelabil. Sensibilitatea testului poate creste mult dup disocierea antigenului din complexele antigen-anticorp. Acest test este util la persoanele suspecte de infecie acut sau cu debut recent. 29

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

Cultura virala reprezint un test prin care se preleveaza mononucleare din sngele periferic al unui pacient infectat HIV, apoi acestea sunt co-cultivate cu limfocite stimulate cu PHA (phytohaemagglutinin) de la un subiect sntos. Rezultatul pozitiv const n determinarea antigenului p24 n supernatantul culturii. Sensibilitatea testului variaz ntre 10 i 100% dar specificitatea lui este de aproape 100%. Acest test se efectueaz doar n laboratoare supraspecializate. Detectarea acizilor nucleici virali se bazeaz pe metode de amplificare genic (prin tehnica PCR-polymerase chain reaction). Acest test este foarte util n diagnosticul infeciei acute, fiind mai sensibil dect detectarea antigenului p24 ns pentru efectuarea lui sunt necesare echipamente mult mai sofisticate i este mai costisitor. Testul PCR cantitativ pentru ARN-HIV (numrul de copii ARN din plasm, sau ncrctura viral) este foarte important pentru monitorizarea evoluiei bolii, formularea prognosticului i urmrirea rezultatelor medicaiei. Unitatea de masur folosit este de copii per ml. Testele obinuite detecteaz viremie de cel puin 400 de copii/ml, iar cele ultra sensibile pot ajunge la 20-50 de copii/ml. Ritmul determinrilor: iniial se fac dou determinri la interval de dou sptmni pentru a se stabili nivelul bazal al viremiei. Apoi se repet periodic testul la 3-4 luni. n cazul pacienilor tratai cu antiretrovirale prima retestare se face la 2-11 sptmni i apoi la 4-6 luni. Creterea ncrcturii virale poate avea urmtoarele semnificaii: progresia infeciei, eec terapeutic, infecii acute, dup imunizri. ncrctura viral nu ofer informaii legate de deficitul sistemului imun, de aceea va fi analizat mpreun cu nivelul limfocitelor T CD4. Dup infecie exist trei posibiliti de identificare a replicrii virale. 1. Izolarea virusului; 2. Evidenierea i dozarea antigenului p 24; 3. Detectarea unor secvene genomice prin amplificare genic cu amorse (primeri) specifici (gag sau env). [18]

30

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

VII. DIAGNOSTIC DIFERENIAL n ceeea ce privete diagnosticul diferenial trebuie s se in cont de stadiul bolii. Astfel n cazul primoinfeciei trebuie excluse urmatorele entiti: sindroame mononucleozice de alte etiologii, boli cu exantem maculopapulos, angine de diverse etilogii, viroze respiratorii, hepatita acut viral, meningite cu lichid clar. n stadiul SIDA trebuie fcut diagnosticul diferenial cu sindroame de imunodeficien de alte etiologii: imunodeficiena congenital (aplazia sau hipoplazia timic sau sindromul DiGeorge, imunodeficiena primar sau sindromul Wiskott-Aldrich, boala granulomatoas cronic etc.), imunodeficiena dobandit (boala Hodgkin i alte limfoame, sarcoidoza, candidoza mucocutanat, metastazele carcinomatoase, tuberculoza avansat, citomegaloviroza, gripa, limfangiectazia intestinal, malnutritie, radioterapie, corticoterapie, chimioterapie, sarcina i limfocitopenia CD4 idiopatic. [18]

31

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

IX. TRATAMENT

IX.1. Obiectivele tratamentului sunt urmatoarele: -prelungirea duratei de via n condiii optime -incetinirea progresiei infeciei la asimptomatici -stabilizare pe termen lung a bolnavilor simptomatici -prevenirea i tratamentul complicaiilor HIV asociate -asigurarea unui sprijin realist, compasional, pe masura apropierii de momentul final -reducerea costurilor tratamentului -reducerea infeciozittii bolnavilor [18]

IX.2. Tratament profilactic A. Prevenirea transmiterii pe cale sexual Aceasta poate fi realizata prin mijloace educaionale, care constau n informarea populaiei (mai ales grupurile de risc) i prin mijloace tehnologice care se limiteaz la folosirea unor bariere mecanice de protecie fa de HIV i fa de ali ageni etiologici care se transmit pe cale sexual.[22] B. Msuri de reducere sau limitare a tranmiterii verticale a HIV sunt: -prevenirea infeciei cu HIV a femeilor; -prevenirea sarcinii la femeile infectate cu HIV (prin metode de contracepie); -prin avort, dar numai la cerere; -consiliere asupra modului de via (evitarea contactelor sexuale neprotejate n timpul sarcinii, reducerea numrului partenerilor sexuali pe durata gestaiei); -medicaie: chimioprofilaxie cu antiretrovirale (administrarea de AZT sau NVP), supliment nutriional de vitamina + beta caroten la femeia gravid HIV-pozitiv, imunoterapie (n curs de cercetare, const n administrarea imunoglobulinelor HIV specifice); -msuri obstetricale: renunarea la investigaii invazive, dezinfecia canalului pelviperitoneal cu clorhexidin soluie 0,25%, natere cezarian de elecie; -evitarea alptrii la sn a sugarului cu mam HIV-pozitiv, dac exist posibiliti de alimentaie artificial corect.[22]

32

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

C. Msuri de prevenire a transmiterii parenterale: -testarea donatorilor de snge; -limitarea transfuziilor la indicaii medicale stricte; -ncurajarea autotransfuziei; -folosirea acelor i a seringilor de unic folosin; -sterilizarea corect a instrumentarului medico-chirurgical; -combaterea consumului de droguri [22] D. Prevenirea infeciei profesionale -folosirea sistematic a mnuilor de latex i n funcie de situaie a ochelarilor i a altor echipamente de protecie, cnd exista riscul contactului cu snge, materiale ptate cu snge sau exist riscul stropirii cu snge, indiferent de statusul serologic al persoanei de la care provin materialele sau creia i se acord asisten; -manipulare cu atenie a materialelor medico-chirurgicale tietoare-neptoare (acele de sering nu se detaeaz manual de sering sau vacutainer, nu se recapioneaz dup folosire, se colecteaz n recipiente rezistente); -n caz de expunere accidental la snge, se recomand splarea imediat cu spun i ap din abunden, urmat de irigare cu soluie salin sau dezinfectante. Dup expunere transcutanat profesional se face chimioprofilaxie cu: AZT (250300mg x 2/zi)+ 3TC (150mg x 2/zi) cu sau fr IDV (800mg x /zi). n asfel de situaii este de preferat iniierea profilaxiei n primele 2-4 ore dup accident, dar poate fi util chiar dac se ncepe n prima sptmn sau n a doua sptmn. n cazul accidentelor profesionale, titrul anticorpilor anti-HIV trebuie determinat imediat dup expunere, apoi la 6 sptmni, 3 luni si la 6 luni, iar n cadrul consilierii se vor face recomandri privind prevenirea transmiterii (sex protejat, abinerea de la donarea de sange) pe durata supravegherii serologice. [22]

E. Vaccinul anti-HIV Un vaccin anti-HIV este greu de realizat din cauza anumitor particulariti ale virusului. Principalele obstacole n dezvoltarea unui vaccin sunt: -marea diversitate a genomului viral (prin erori de reverstranscriere i prin recombinri ntre tulpini diferite); -specificitatea rspunsului imun i informaii incomplete privind tipul de rspuns imun 33

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

protector; -existena anumitor esuturi n care virusul rmne mult timp n stare latent (creier, gonade, ganglioni limfatici), virusul cantonat n aceste locuri poate fi oricnd activat; -transmiterea HIV sub form de particule libere sau prin celule infectate; -existena mai multor ci de transmitere; -absena unor modele animale perfecte pentru infecia HIV; -studii clinice care s dovedeasc eficacitatea. Principalele candidate de vaccinuri HIV-1 aflate n studiu, n stadiul de evaluare a imunogenitii i a toleranei: -proteine sau peptide solubile: gp160, p24, pl7, gp120; -vaccinuri vii recombinate: gp 160 Canarypox; -vectori retrovirali; -vaccinuri din pseudovirioni; -HIV n totalitate inactivat. [22]

IX.3. Tratamentul cu antiretrovirale Principalele mecanisme de aciune al antiretroviralelor sunt legate de blocarea anumitor verigi ale ciclului de via al virusului. Astfel prin intermediul anumitor molecule se poate aciona pe: inhibarea reverstranscriptazei, inhibarea proteazei virale i inhibarea fuziunii virusului cu celula gazd.[14] Scopul principal al terapiei este de a suprima replicarea HIV la niveluri nedetectabile i s o menin aa o perioad ct mai lung. Multe studii au demonstrat c HIV incomplet supresat are rate foarte rapide de replicare, mutaie i diversificare, cu apariia de tulpini rezistente sau foarte virulente, ca raspuns la presiunea de selecie exercitat de medicamente sau de sistemul imun. Acesta este motivul pentru care se apeleaz la asocieri de antiretrovirale i nu la monoterapie. Terapia cu antiretrovirale este iniiat n urmatoarele situaii: primoinfecia cu HIV, infecia simptomatic, scderea important a limfocitelor T CD4+ i incrctur viral mare. Exist dubii n ce privete eficiena acestei terapii n infecia asimptomatic sau n ncrcturi virale detectabile dar cu valori foarte mici. Astfel de situaii impun o decizie individualizat. Unii autori ns recomand instituirea unei terapii antiretrovirale n faa oricarei incrcturi virale detectabile, indiferent de stadiul infeciei cu HIV. Exist argumente care vin mpotriva unui tratament timpuriu: necunoaterea efectelor 34

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

adverse pe termen lung ale terapiei antiretrovirale i a duratei reale a supresiei virale sub tratament, apariia unor efecte adverse serioase, selecia de tulpini de HIV multirezistente, limitarea opiunilor ulterioare n cazul instlrii rezisentei, scderea aderenei bolnavilor la un tratament complex i de durat i costurile ridicate.[18] Pacienii care ncep HAART (highly active antiretroviral treatment) nregistreaz uneori o agravare a strii clinice, n ciuda faptului c limfocitele CD4 cresc, acest lucru se intampl din cauza unei reacii imune fa de infectiile oportuniste subclinice sau fa de antigenii microbieni reziduali dup tratamentul de succes al infeciilor oportuniste. Aceste reacii, uneori serioase, sunt denumite sindroame inflamatorii de reconstrucie imun (IRIS, immune reconstitution inflammatory syndrome).[14] Succesul HAART este confirmat prin determinarea nivelelor virale din plasma (ARN) la 4-8 sptmni n primele luni i la 3-4 luni dup aceea. n cazul unei terapii de succes, ARN-HIV devine nedetectabil (adic sub 50 de copii/mL) n interval de 3-6 luni. Creterile concentraiilor sunt indiciile cele mai precoce ale tratamentului. Dac tratamentul eueaz, analizele pentru susceptibilitate medicamentoas (rezisten) pot determina susceptibilitatea tulpinii de HIV fa de toate medicamentele disponibile, importante ca orientare pentru o terapie revizuit. Meninerea pacienilor pe scheme de tratament care au euat contribuie la dezvoltarea mutaiilor HIV care sunt mai rezistente la medicamente dar, comparativ cu tipul slbatic de HIV, par a avea o capacitate mai mic de a reduce numrul de limfocite CD4.[14] Principalele clase de medicamente antiretrovirale a) Inhibitorii nucleozidici ai reverstranscriptazei (NRTI) sunt fosforilai la metabolii activi care intr n competiie pentru incorporarea n ADN viral. Ei inhib competitiv enzima reverstranscriptaza HIV i finalizeaz sinteza lanurilor ADN. (vezi tabelele 2a i 2b)[14] Tabelul 2a Inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptaz( Doza uzual la Reacii adverse adult (orala) Abacavir ABC 300 mg de 2 ori/zi Reacii severe de hipersensibilitate (mai ales la reintroducere), anorexie, grea, vrsturi Emtricitabina FTC 200 mg o dat/zi Minime Lamivudina 3TC 150 mg de 2 ori/zi Neuropatie periferic (reversibil la sau 300 mg o ntreuperea tratamentului), rareori dat/zi pancreatit Zidovudina ZDV, AZT 300 mg de 2 ori/zi Anemie i leucopenie, rareori pancreatit, miozit (Tabel preluat din manualul Merck) Nume generic Abv. 35

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

Tabelul 2b Inhibitorii nucleozidici de reverstranscriptaz Nume generic Didanozina Abv. ddI Doza uzual la adult (orala) 400 mg o data/zi dac greutatea corporal este peste 60 kg; 250 mg o data/zi dac greutatea corporal este sub 60 kg 40 mg de doua ori/zi dac greutatea corporal este peste 60 kg; 30 mg de dou ori/zi dac greutatea corporal este sub 60 kg 0,75 mg de 3 ori/zi Reacii adverse Neuropatie periferic (reversibil la intreruperea tratamentului), rareori pancreatit (trebuie intrerupt tratamentul dac apar simptome de pancreatit, pn cnd se confirm sau se exclude pancreatita), acidoza lactic, diaree Neuropatie periferic (reversibil la ntreruperea tratamentului), rareori pancreatit, acidoz lactic, redistribuia grsimii cu atrofie lipidic a feei i a extremitilor Neuropatie periferic (reversibil la ntreruperea tratamentului), rareori pancreatit, ulcere orale (nRTI) inhib enzima

Stavudina

d4T

Zalcitabina

ddC

(Tabel preluat din manualul Merck) b) Inhibitorii nucleotidici ai reverstranscriptazei reverstranscriptaza ca i NRTI, dar nu necesit fosforilare iniial (vezi tabelul).[14] Tabelul 3 Inhibitorii nucleotidici ai reverstranscriptazei Nume generic Tenofovir Abv. TDF Doza uzual la (oral) 300 mg o dat/zi adult Reacii adverse Crete nivelele de ddI, n rest reacii adverse minime

(Tabel preluat din manualul Merck) c) Inhibitorii non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (NNRTI) se leag direct de enzima reverstranscriptaz (vezi tabelul 4). [14] Tabelul 4 Inhibitorii non-nucleozidici ai reverstranscriptazei Doza uzual la Reacii adverse adult (oral) DLV 400 mg la 8 h Erupii, inhib metabolismul citocromului P-450 al indinavirului; reacii adverse serioase pot aprea dac se administreaz n asociere cu anumite antihistaminice nesedative, cu sedative hipnotice, antiaritmice, blocani de canale de Ca, preparate din alcaloidul ergotamina, amfetamine sau cisaprid Efavirenz EFV 600 mg la Rash i simptome SNC, test canabinoid fals culcare pozitiv, nivele sanguine excesive daca se administreaz dup mese bogate n grsimi (tabel preluat din manualul Merck) Nume generic Delavirdina Abv.

36

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

d) Inhibitorii de proteaz (PI) inhib enzima proteaz viral care este crucial pentru maturarea variantelor de HIV consecutive nmuguririi din celulele gazd (vezi tabelele 5 ). [14] Tabelul 5 Inhibitorii de proteaz Nume generic Amprenavir Atazanavir Fosamprenovi r Indinavir Abv. APV ATV Nu are IND Doz uzual la adult (oral) 1200 mg de ori/zi, cu mncare 400 mg o dat/zi 1400 mg de 2ori/zi 800 mg de 3 ori/zi pe stomacul gol (600 mg la pacienii care primesc DLV; nu trebuie asociat cu ddI) 400 mg la 12 h (n asocieri fixe cu 100 mg ritonavir) cu mncare 1250 mg de 2 ori/zi, cu mncare 600 mg de 2 ori/zi, cu mncare Reacii adverse Diaree, greaa, erupii Hiperbilirubinemie Diaree, vrsturi, erupii Litiaza renal, ocazional obstructiv (pacienii trebuie s ingere 1300 mL de lichid zilnic); reactivitate incruciat cu ali inhibitori de proteaz, mai ales cu ritonavir Diaree

Lopinavir

LPV

Nelfinavir Ritonavir

NLF RIT

Diaree

Diaree, grea, dureri abdominale, modificri de gust, parestezii circumorale; reducerea dozei poate scadea indicenta i severitatea reaciilor adverse Saquinavir SQV 1200 mg de 3 ori/zi, cu Grea, vrsturi, diaree 2 h inainte de mas; asocierea cu RIT poate crete nivelele de SQV i eficiena sa Tipronavir TPV 500 mg cu ritonavir 100 Hepatit mg de 2 ori/zi (Tabel preluat din manualul Merck) e) Inhibitorii de fuziune (FI) blocheaz legarea virusului HIV de receptorii limfocitelor CD4, necesar pentru intrarea virusului n celule (vezi tabelul 6).[14] Tabelul 6 Inhibitorii de fuziune Inhibitorii de fuziune Nume generic Enfuviritid Abv. T-20 Doza uzual la adult (oral) 90 mg s.c. de 2 ori/zi Reacii adverse Hipersensibilitate, reacii la locul de injectare

(Tabel preluat din manualul Merck)

37

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

Terapia poate fi amnat dac exist suficiente dovezi c starea bolnavului va rmne stabil n urmtorii 4 ani (sau mai mult), cu CD4+ peste 500/ml i o incrctur viral redus (sub 10000-20000 copii/ml). Aceti bolnavi trebuie supravegheai clinic, virusologic i imunologic la fiecare 4 luni i li se va recomanda tratament imediat ce apar semne de nrutire a situaiei.[18] IX.4. Tratamentul infeciilor oportuniste din stadiul SIDA A. Infeciile parazitare a. Pneumocistoza Pentru orice individ infectat HIV cu antecedente de pneumonie cu pneumocystis carinii trebuie avut n vedere pevenirea recidivelor, mai ales dac pacientul are mai puin de 200 celule T/mm3 sau dac are febr neexplicat (>37,8 0C). Tratementrul profilactic cuprinde trimetoprim-sulfametoxazol, administrat c tablet unic cu doz dubl, de la 3 ori pe saptmn, pan la de 2 ori pe zi. Tratamentul de elecie este cu Biseptol forte, 12 comprimate pe zi, 3 saptamani n doza de atac, atovaquone 2x750 mg/zi, clindamicina 3x900 mg/zi n asociere cu primaquinona 1 530 mg/zi sau sub form de aerosoli.[6,11] b. Toxoplasmoza cerebral Tratamentul se face cu pirimetamina 50 mg/zi asociat cu sulfadiazin 4-6 g/zi 6 sptmni i cu acid folinic 25 mg/zi (acesta este prescris pentru a preveni efectul de depresie al hematopoezei pe care l are piremetamina). n situaii de hipersensibilitate la sulfamide se asociaz pirimetamina (n aceeai doz) cu clindamicina 2,4 g/zi. Pentru profilaxia toxoplasmozei la pacieni cu limfocite T helper CD4 sub valoarea de 200 elemente/mm 3 se administreaz pirimetamina 25 mg/zi cu clindamicina 1,2 mg/zi.[6] B. Infectii fungice Cryptococoza Tratamentul folosit n Cryptococoza este reprezentat de asocierea Amfotericina B cu 5fluorocitozina sau de fluconazol 400 mg/zi (acesta are rezultate similare ca asocierea dintre Amfotericina B si 5-fluorocitozina dar are efecte toxice mai reduse).[6]

38

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

C. Infectii bacteriene Tuberculoza n tuberculoz se prefer o quadrupl terapie, aceasta const n: rifampicin, isoniazid, pirazinamid i ethambutol. Pentru MAC (mycobacterium avium complex) terapia obinuit este o asociere dintre claritromicin, rifabutin i ethambutol.[6] Tratamentul standard al tuberculozei este, n general, la fel de eficient la pacientul infectat cu HIV i la cel neinfectat HIV. ns problema la aceti pacieni este c pot avea diverse probleme gastrointestinale i trebuie avut n vedere o eventual malabsorbie atunci cnd infecia tuberculoas nu se remite chiar dac terapia este efectuat corect.[14] D. Neoplaziile i infeciile virale a) Tratamentul tumorilor 1. Sarcomul Kaposi Tratamentul este unul paliativ i nu duce la o mbuntire a supravieuirii pacientului. Se opteaz pentru terapie atunci cnd exist o leziune izolat sau un numr limitat de leziuni ce determin disconfort semnificativ sau probleme cosmetice, de exemplu leziuni faciale proeminente, leziuni articulare (la nivelul articulaiei temporomandibulare) sau orofaringe care perturb deglutiia. Asftel de situaii pot beneficia de tratament prin iradiere, vinblastin n tumor sau crioterapie.[11] 2. Limfoamele Tratamentul limfoamelor la pacienii infectai HIV este constituit n principal din chimioterapie, aceasta avnd rezultate mai bune la pacienii cu un numr de limfocite T CD4 mai ridicat. ns n limfomul cerebral primar tratamentul chimioterapic nu este eficace i se prefer astfel o terapie mai mult simptomatic cu radioterapie i glucocorticoizi.[11]

39

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

BIBLIOGRAFIE I WEBBOGRAFIE

1) Vilarasau S, A multidisciplinary approach to dealing with AIDS. Barcelona (Spania): La Caixa Foundation; 2002. 2) Jean-Michel Lebrun, AIDS Prevention. Eurobarometer; 2006. 3) Youle M, AIDS therapeutics in HIV Disease. Londra (Anglia): Churchill Livingstone; 1988. 4) Mircea Chiotan, Boli infecioase. Bucureti (Romnia): Editura Naional Bucureti; 2006. 5) ulescu Doina, Boli infecioase. Cluj-Napoca (Romnia): Editura Medical Universitar Iuliu Haieganu; 2002. 6) Conf. Dr. Brluiu V, Boli infecioase. Sibiu (Romnia): Editura Universitii Lucian Blaga Sibiu; 2008. 7) Augustin Cupa, Boli Infecioase Transmisibile. Craiova (Romnia): Editura Medical Universitar Craiova; 2007. 8) Prof. Dr. Doina Stnescu, Curs de boli infecioase partea a-II-a. Timioara (Romnia): Universitatea de Medicina si Farmacie; 1999. 9) Licker M; Moldovan R; Dragomirescu L, Curs de microbiologie special vol II micologie virusologie. Timioara (Romnia): Eurostampa Timioara; 2008. 10) Raspop D, Flagelul HIV-SIDA, o batalie pierduta?. Iai (Romnia): Lumen; 2009. 11) Fauci A S; Harrison-Principiile medicinei interne vol. 1. Bucuresti (Romnia): Teora; 2001. 12) Hoffmann C; Rockstroh J K; Kamps B S; HIV Medicine 2007. Flying Publisher; 2007. 13) Doctor n medicin Sbora C D; Infecia cu virusul imunodeficienei umane. Constana (Romnia): Editura Fundaiei Andrei aguna Constana; 1998. 14) BEERS M H; Manualul Merck. Editia a VIII-a. Bucuresti (Romnia): All; 2009. 15) ilea B; Patologie infecioas Fundamente de licen n medicin. Trgu Mure (Romnia): University Press-Trgu Mure; 2009. 16) Mandell L G; Bennett J E; Principles and Practice of Infecous Diseases Vol I i Vol II. editia a VII-a. Philadelphia (U.S.): Churchill Livingstone; 2010.

40

Infeciile oportuniste la pacienii seropozitivi HIV

17) Coffin J M, Hughes S H, Varmus H E; Retroviruses. Cold Spring Harbor Laboratory Press; 1997 18) Rebedea I; Boli Infecioase. Bucuresti (Romnia): Editura Medical Bucureti; 2000. 19) Cernescu C; Virusologie medical. Bucuresti (Romnia): Editura medicala Bucureti; 1998. 20) http://en.wikipedia.org/ site accesat la data: 29.03.2012 21) http://hivinsite.ucsf.edu/InSite?page=kb-04-01-02#S1X site accesat la data: 09.05.2012 22) http://www.scribd.com/ site accesat la data: 24.02.2012 23) http://sida_info.tripod.com/id1.html site accesat la data: 28.03.2012

41