Sunteți pe pagina 1din 13

1.

MICROANGIOPATIILE TROMBOTICE

Sindromul de microangiopatie trombotic (MAT) se definete histologic prin prezena de trombi n vasele mici (artere mici, arteriole i capilare) de la nivelul diverselor esuturi i organe. Clinic, se manifest prin trombocitopenie periferic, anemie hemolitic mecanic i multiple afectri viscerale, n special renal i cerebral. Exist dou forme clasice de MAT: purpura trombocitopenic trombotic (PTT) i sindromul hemolitic i uremic (SHU). n afara acestora, sindroame de MAT se pot ntlni i n alte situaii, precum: criza renal sclerodermic, hemoglobinuria paroxistic nocturn, sindromul anticorpilor antifosfolipidici (SAPL), tumori maligne cu metastaze, medicamente (mitomicina, ciclosporina), grefa de celule-su hematopoietice, infecia cu HIV, sindromul HELLP (la femeia gravid sau post-partum), HTA malign, unele forme de CIVD, rejetul acut vascular al transplantului renal, hemangioame gigante i hemangio-endotelioame. Mecanismul fiziopatologic comun tuturor formelor de MAT este lezarea endoteliului vascular. Leziunile endoteliale induc aderarea i agregarea plachetar, cu formarea de trombi plachetari ocluzivi n microcirculaie. n plus, n PTT i n SHU se asociaz ngroarea peretelui vascular, cu tumefierea endoteliului i detaarea celulelor endoteliale de pe membrana bazal. Rezult trombocitopenie de consum, anemie hemolitic mecanic (prin liza hematiilor n reeaua de trombi din microcirculaie) i leziuni viscerale ischemice. Avnd n vedere manifestrile foarte similare, unii autori consider c PTT i SHU ar trebui s fie privite ca o entitate unic, dar, pe de alt parte, mecanismele lor patogenice sunt diferite.

1.1. PURPURA TROMBOCITOPENIC TROMBOTIC


A fost descris pentru prima dat de Moschowitz, n 1924. Este o form foarte grav de MAT, care se poate asocia cu multiple insuficiene de organe. Poate fi congenital sau, mult mai frecvent, dobndit. Din punct de vedere evolutiv, PTT se clasific n: sporadic (episod unic, urmat de vindecare), recidivant (cu recderi frecvente i regulate) i intermitent (recderi neregulate). 1.1.1. Fiziopatologie Deficitul proteazei ADAMTS 13 a factorului von Willebrand este implicat n cel puin 80% din cazurile de PTT. Factorul von Willebrand (FvW) este o glicoprotein multimeric, sintetizat de megakariocite i de celulele endoteliale, ce are ca funcie principal declanarea formrii trombusului plachetar. Odat eliberai n plasm, megamultimerii FvW (MMW) se leag de glicoproteina Ib i de complexul glicoproteic IIb/IIIa, pentru a induce agregarea plachetelor. Ulterior, MMW sunt clivai n multimeri i monomeri cu greutate molecular mic, sub aciunea unei metaloproteaze, sintetizate n principal de ficat: ADAMTS 13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with ThromboSpondin type 1 repeats - 13) . Purpura trombocitopenic trombotic se caracterizeaz printr-un deficit sever al acestei proteaze (< 1

5% fa de normal). Deficitul este fie constituional (rar, asociat cu PTT recidivant la copil), fie dobndit (mai frecvent), datorat unui auto-anticorp de tip IgG, care poate fi tranzitoriu (determinnd un episod izolat de PTT) sau persistent (determinnd PTT intermitent). Acumularea n circulaie a MMW favorizeaz agregarea plachetar excesiv, asociat cu trombocitopenie de consum i formare de microtrombi, ce obstrueaz capilarele. Rezult ischemie tisular i fragmentarea hematiilor n aceti trombi, cu generarea de schizocite (anemie hemolitic microangiopatic, cu test Coombs negativ). 1.1.1.1. PTT congenital (sindromul Upshaw-Schulman) Este o boal rar, datorat unui deficit genetic de ADAMTS 13. Au fost descrise pn n prezent circa 55 de mutaii diferite ale genei acestei enzime, care se exprim printr-un deficit de sintez sau de secreie ori prin producia unei enzime nefuncionale. Modul de transmitere este autosomal recesiv, iar copiii afectai de PTT sunt, de regul, dubli heterozigoi (sunt purttori a dou alele mutante diferite, motenite de la ambii prini) i au un deficit sever de ADAMTS 13. 1.1.1.2. PTT la adult Este de 15 ori mai frecvent dect PTT congenital. n majoritatea cazurilor, este o boal autoimun idiopatic, datorat unor auto-Ac inhibitori ai ADAMTS 13. Aceti auto-Ac pot avea un efect neutralizant sau, mai rar, opsonizant (scurtnd durata de via a enzimei) ori de mpiedicare a legrii enzimei de endoteliu. La unii pacieni, se asociaz cu alte maladii autoimune (poliartrit reumatoid, sindrom Sjgren, LES, tiroidit), infecii, sarcin, medicamente (ticlopidin, clopidogrel), transplante de celule stem sau de organe solide. n rare cazuri, PTT la adult poate fi expresia tardiv a unui deficit genetic de ADAMTS 13.
Rolul infeciilor n declanarea bolii este sugerat de observaia c numeroase episoade de PTT se asociaz cu diverse microorganisme, ca: Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, Rickettsia mooseri, Borrelia burgdorferi, Bartonella, Ehrlichia, Leptospira, Herpesviridae sau Cryptococcus neoformans. n cursul infeciilor, anumite Ag microbiene (precum lipopolizaharidele) i mediatori ai inflamaiei (IL-6, IFN, TNF-) pot leza celulele endoteliale vasculare, inducnd degranularea acestora, expresia unor molecule de adeziune pe suprafaa lor i producia de chemokine, ce stimuleaz migrarea, aderarea i activarea PMN, care, la rndul lor, vor contribui la agravarea leziunilor endoteliale. Celulele endoteliale lezate/activate elibereaz n plasm diferite substane proagregante, n special MMW i factorul de activare plachetar (PAF).

1.1.2. Manifestri clinice 1.1.2.1. PTT a adultului survine cu predilecie la femei (raport F/B = 1,53/1) i la rasa neagr (90% din cazuri), n a patra decad de via. Incidena anual este de 0,4/100.000, dar n cretere net n ultimii ani. Debutul bolii este brutal, adesea precedat de un prodrom de tip infecios (astenie, artralgii, mialgii, dureri abdominale). Tipic, PTT se caracterizeaz prin pentada: febr, manifestri neurologice, insuficien renal, anemie hemolitic mecanic i trombocitopenie periferic. Febra este prezent n 60-100% din cazuri. Poate fi legat de eliberarea unor substane pirogene n cursul ischemiei tisulare sau de un proces infecios. Afectarea neurologic se constat n circa 90% din cazuri. Se caracterizeaz prin apariia brusc i caracterul adesea rapid progresiv. Manifestrile clinice cuprind: cefalee, confuzie, obnubilare pn la com, hemipareze, dizartrie, afazie, ROT vii, convulsii. 2

Afectarea renal se ntlnete n 20-30% din cazuri i se exprim prin proteinurie (subnefrotic), hematurie i insuficien renal uoar sau moderat (cazurile ce necesit dializ sunt cu totul excepionale) Alte manifestri pot fi: digestive (dureri abdominale, vrsturi, pancreatit), cardiace (dureri anginoase, tulburri de repolarizare), pulmonare (insuficien respiratorie), oculare. Diagnosticul diferenial trebuie fcut cu un sepsis sever, HTA malign sau metastaze canceroase. Uneori, semnele de suferin visceral lipsesc, iar PTT se exprim doar prin tulburri hematologice: hemoragii (purpur, echimoze, hematoame, hemoragii digestive sau cerebrale) i sindrom anemic. Rata mortalitii n PTT la adult s-a redus dramatic dup introducerea terapiei plasmatice n anii 1970, de la aproape 100% la circa 10-20%. 1.1.2.2. PTT congenital apare la copii, de obicei naintea vrstei de 10 ani, uneori chiar de la natere, cu anemie hemolitic, trombocitopenie, afectare renal i manifestri neurologice. Evolund iniial n pusee intermitente, aceste anomalii tind s se cronicizeze cu timpul. Afectarea renal este sever, evolund de regul ctre BCR terminal. Anamneza poate releva cazuri familiale similare. 1.1.3. Explorri paraclinice Anemia este sever, de tip regenerativ (reticulocite > 120.000/mm 3), iar frotiul sangvin evideniaz schizocite, ce demonstreaz caracterul mecanic al hemolizei. Testul Coombs este negativ. Bilirubina neconjugat i LDH sunt crescute, iar haptoglobina este foarte sczut. Trombocitopenia este constant, adesea < 20.000/mm 3. Testele de coagulare i fibrinoliz sunt normale, cu excepia D-dimerilor, care pot fi uor crescui. Cutarea unui proces infecios, care poate fi la originea episodului de PTT, trebuie s fie fcut sistematic. Unoeori pot fi prezeni Ac anti-nucleari, sugernd patogeneza autoimun a bolii. Studiul activitii ADAMTS 13 este obligatoriu la toi copiii cu MAT sau cu trombocitopenie, pentru diagnosticul diferenial al PTT cu SHU i cu purpura trombocitopenic idiopatic. Determinarea nivelului activitii ADAMTS 13 n cursul perioadelor de remisiune permite aprecierea riscului de recidiv a bolii. La adult, studiul enzimei este facultativ, utilizat de obicei n scop de cercetare, mai puin n practica clinic. Examenul histologic al pieselor bioptice (piele, rinichi, tub digestiv etc) evideniaz leziuni de MAT: ocluzia capilarelor i a arteriolelor terminale prin trombi plachetari, asociai cu hialinoz endotelial i subendotelial, fr necroze sau infiltrate inflamatorii. Trombii sunt bogai n FvW (spre deosebire de SHU, unde predomin fibrina). n practic, documentarea histologic este rareori necesar pentru diagnosticul de PTT. 1.1.4. Tratament Tratamentul PTT este o urgen. Se recomand spitalizarea pacienilor n servicii de terapie intensiv, atta timp ct trombocitele sunt < 50.000/mm3.

1.1.4.1. Schimburile plasmatice reprezint tratamentul esenial al PTT la adult, pe de o parte epurnd din circulaie MMW i auto-Ac anti-ADAMTS 13 i, pe de alt parte, realiznd un aport exogen de ADAMTS 13. Instituite prompt, schimburile plasmatice (volum 40-60 ml/kg) dau rezultate excelente n 80% din cazuri, dei unii pacieni pot rmne cu sechele neurologice. Dac aceste schimburi nu sunt posibile n urgen, se poate recurge iniial la transfuzii de plasm (30 ml/kg), dar acestea comport risc de hiperhidratare i hiperprotidemie, cu sindrom de hipervscozitate. Tratamentul trebuie administrat zilnic, pn la atingerea i meninerea unui nivel normal al trombocitelor (> 150.000/mm3) timp de cel puin 48 ore. Se urmresc, de asemenea, normalizarea concentraiei LDH, a reticulocitelor i a haptoglobinei. Uneori sunt necesare zeci de schimburi plasmatice. Dup obinerea remisiunii, scderea ritmului schimburilor trebuie s fie progresiv, urmrind cu atenie orice semn de recidiv, care impune reluarea schimburilor zilnice. Monitorizarea titrului Ac anti-ADAMTS 13 ar putea deveni, n viitor, instrumentul cel mai util pentru adaptarea tratamentului n faza de reducere i pentru predicia recidivelor. La copiii cu PTT cronic, este necesar o plasmaterapie regulat (de obicei, dou edine pe lun, cu volume relativ mici, 10-15 ml/kg), cu rol curativ i preventiv, folosind transfuzii de plasm sau schimburi plasmatice. Transfuziile au o bun eficacitate, deoarece aici nu exist auto-Ac ce trebuie epurai, ca n PTT dobndit. 1.1.4.2. Agenii imunosupresori sunt indicai la cazurile cu PTT autoimun, n continuarea plasmaterapiei. Se utilizeaz corticoterapie n doze mari (de ex. prednison 1 mg/kg/zi, timp de 3 sptmni, cu scdere progresiv ulterioar), dar eficacitatea sa este n prezent incert. La cazurile refractare sau recidivante, s-a ncercat asocierea altor ageni, precum ciclofosfamida, vincristina, ciclosporina, Ig I.V. sau rituximabul, cu rezultate variabile (ultimul prnd a fi cel mai promitor). 1.1.4.3. Splenectomia s-a practicat, cu rezultate destul de bune (rate de remisiune de 50%), ncepnd nc din 1927. Raiunea sa este aceea de a elimina un rezervor important de limfocite B. Este nc recomandat la cazurile refractare la plasmaterapie sau cu recidive frecvente, dei terapia imunosupresoare a nlocuit, n mare msur, aceast metod terapeutic invaziv. 1.1.4.4. Terapia antiagregant plachetar este logic, dar crete riscul hemoragic i nu se indic dect dac trombocitele sunt > 50.000/mm 3. Alte tratamente, precum heparina, fibrinoliticele, prostaciclina i vitamina E s-au dovedir inutile i chiar periculoase. 1.1.4.5. Tratamentul simptomatic cuprinde: ageni antihipertensivi (IECA), suplimente de folai, transfuzii de concentrat eritrocitar. Cu excepia hemoragiilor grave, transfuziile de concentrat plachetar sunt contraindicate, deoarece acestea pot majora generarea de microtrombi. Tratamentul unui eventual factor declanator (infecie) este indispensabil. Convulsiile necesit tratament profilactic specific, insuficiena renal sever impune adesea hemodializ, iar insuficiena respiratorie grav poate motiva o ventilaie asistat, de preferin non-invaziv (intubarea oro-traheal fiind grevat de risc infecios i hemoragic). Recidivele pot surveni n 30% din cazurile de PTT la adult. Fazele acute se trateaz la fel ca i episodul iniial. n situaiile cu recidive frecvente, se recomand imunosupresoare sau splenectomie. n viitorul apropiat, un tratament de substituie cu ADAMTS 13 purificat sau recombinant va deveni disponibil, nlocuind probabil terapia plasmatic.

1.2. SINDROMUL HEMOLITIC I UREMIC (SHU)


Aceast afeciune, descris iniial de Gasser et al n 1955, se caracterizeaz printr-un sindrom de MAT localizat n special la nivelul microcirculaiei renale. Este cea mai frecvent cauz de insuficien renal acut la copii. 1.2.1. Clasificare 1.2.1.1. SHU tipic (90-95% din cazuri), numit i SHU post-diareic sau epidemic, este declanat de ageni infecioi precum E. coli (n special, serotipul O157:H7), Shigella dysenteriae (serotipul 1) sau Salmonella typhi, care secret toxine Shiga sau Shiga-like (Stx sau verotoxine). Acest tip de SHU se ntlnete mai frecvent la sugar i la copilul mare. Evoluia este de obicei favorabil odat ce infecia a fost eradicat. 1.2.1.2. SHU atipic (5-10%) survine fr legtur cu un episod diareic, poate fi genetic (>50%), dobndit sau idiopatic. Poate debuta la orice vrst, de la viaa intrauterin pn la vrsta adult. Cazurile de SHU genetic evolueaz adesea cu recderi, iar aproximativ 60% progreseaz spre BCR terminal. 1.2.2. Manifestri clinice Tipic, boala debuteaz cu manifestri generale, ca: astenie, febr, purpur, hemoragii, icter, dureri abdominale, artralgii, mialgii. Afectarea renal este constant i se exprim prin hematurie (de obicei microscopic), proteinurie (n general, moderat, 1-3 g/zi, dar uneori poate fi i de rang nefrotic), insuficien renal acut, adesea cu oligo-/anurie, i HTA sever. Afectarea neurologic este mai rar dect n PTT i este atribuit, de obicei, complicaiilor HTA sau tulburrilor metabolice, dar uneori poate fi implicat i MAT cerebral, cu ischemie i infarcte. Rar, se pot ntlni i alte manifestri clinice, precum: rabdomioliz, afectare ocular (edem papilar, hemoragii retiniene i vitreene, dezlipire de retin), cardiac (aritmii, insuficien cardiac), pulmonar (hemoragii alveolare) i pancreatic. 1.2.3. Explorri paraclinice Anemia hemolitic microangiopatic este, de regul, sever, cu Hb < 10 g/dl n 99% i < 6,5 g/dl n 40% din cazuri. Nivelul LDH seric este crescut, uneori la valori foarte mari (acesta fiind expresia nu numai a hemolizei, dar i a leziunilor tisulare ischemice). Se asociaz i celelalte semne de hemoliz: creterea bilirubinemiei (predominant cea neconjugat), reticulocitoz, prezena Hb circulante libere, scderea marcat a haptoglobinei serice i hemoglobinurie. Prezena schizocitelor i testul Coombs negativ (cu excepia SHU asociat infeciei pneumococice) confirm caracterul microangiopatic al anemiei hemolitice. Trombocitopenia (< 150.000/mm3) este constant i, de asemenea, sever, de obicei < 60.000/mm3 (adesea chiar < 10.000/mm3). Durata de via a plachetelor este redus. Uneori, pe frotiul de snge periferic se pot observa trombocite gigante, care indic activarea secundar a trombocitopoiezei.

Nu exist semne de coagulare intravascular diseminat: timpul Quick i timpul de cefalin activat sunt normali, concentraiile serice ale fibrinogenului i ale altor factori de coagulare sunt, de asemenea, normali n peste 90% din cazuri, iar semnele de activare a fibrinolizei creterea concentraiei produilor de degradare a fibrinei (PDF), a activatorului tisular al plasminogenului i a inhibitorului acestuia (PAI) sunt minime. Biopsia renal nu se indic sistematic, ci doar cnd diagnosticul de SHU este incert. n prezena trombocitopeniei, dat fiind riscul hemoragic, se recomand a se realiza pe cale transjugular. Leziunile renale pot interesa glomerulii, arteriolele preglomerulare i arterele intrarenale. Leziunile glomerulare tipice constau n tumefierea celulelor endoteliale i lrgirea spaiului subendotelial, care reduc diametrul lumenului capilar. Capilarele sunt obstruate cu trombi, constituii din plachete aglutinate i granule de fibrin. Depozitele clare subendoteliale creeaz un aspect de fals dedublare a MBG; aceste depozite sunt formate fie din proteine plasmatice ce se acumuleaz la acest nivel ca urmare a creterii permeabilitii barierei endoteliale, fie din prelungiri ale trombilor intraluminali. Rareori, au fost descrise i alte leziuni, precum: expansiune mezangial, necroz inflamatorie, proliferare extracapilar, depozite de Ig i complement. Leziunile arteriolare i arteriale sunt discontinui i constituite din trombi fibrino-plachetari, asociai cu o proliferare celular intimal. Spre deosebire de vasculitele necrozante, n SHU nu exist reacie inflamatorie n interiorul sau n jurul peretelui vascular. Ocluziile vasculare antreneaz o retracie ischemic a glomerulilor din aval, care poate merge pn la necroz cortical. Formele cu leziuni arteriolare i arteriale au un prognostic mai rezervat dect cele cu afectare predominant sau exclusiv glomerular. Leziuni similare ale microcirculaiei au fost descrise i la nivelul altor organe. 1.2.4. Diagnostic diferenial Se face n primul rnd cu PTT. n SHU leziunile i simptomatologia sunt localizate esenialmente la nivel renal, n timp ce n PTT modificrile anatomopatologice sunt mai extinse, iar manifestrile clinice principale sunt cele neurologice. Nivelul seric al ADAMTS13 este sczut n peste 80% din cazurile de PTT, dar este, de regul, normal n SHU. De asemenea, SHU trebuie difereniat de GNMP tip II (boala depozitelor dense), care survine la copii ntre 5-15 ani i se prezint cu sindrom glomerular (nefritic, nefrotic sau anomalii urinare asimptomatice). GNMP tip II este asociat cu activarea cii alterne a complementului, de obicei cauzat de factorul C3 nefritic (un autoanticorp de tip IgG, ce stabilizeaz convertaza C3bBb). Diagnosticul bolii se bazeaz pe biopsia renal, cu examen n microscopie electronic sau imunofluorescen, care relev depozite de C3 n MBG, fr Ig. Se poate asocia cu tulburri vizuale, lipodistrofie parial dobndit i alte boli autoimune, precum diabet zaharat tip 1 sau boal celiac. n patogeneza GNMP tip II au fost implicate mutaii ale genelor CFH, FHR5, C3 i LMNA. Cazurile cu mutaii ale CFH pot fi confundate cu SHU genetic (vezi mai jos), dar n n timp ce n boala depozitelor dense aceste mutaii sunt de obicei homozigote, n SHU ele sunt, de regul, heterozigote. 1.2.5. Tratament Tratamentul general al SHU include: Prevenirea i tratarea hiperhidratrii la pacienii cu oligo-/anurie, pentru a se evita apariia edemului pulmonar acut i pentru controlul HTA. n acest scop, se indic

administrarea de diuretice de ans (uneori I.V.) i dializ cu ultrafiltrare (sau ultrafiltrare izolat). Controlul riguros al TA este un element esenial al tratamentului SHU, urmrindu-se meninerea unei TA sistolice <120 mm Hg. Se recomand utilizarea, n primul rnd, de IECA sau antagoniti ai receptorului angiotensinei II, la care se pot asocia diuretice, blocante de calciu i/sau beta-blocante. Scderea TA permite ameliorarea ischemiei renale i a leziunilor endoteliale, precum i reducerea riscului de edem pulmonar acut i complicaii cerebrale. Tratamentul anemiei include administrarea de folai, transfuzii de snge sau concentrat eritrocitar. Pe de alt parte, transfuziile de plachete trebuie evitate (cu excepia cazurilor cu hemoragii importante sau la care se intenioneaz o procedur invaziv), deoarece acestea pot agrava trombozele. La pacienii cu diaree acut trebuie asigurat rehidratarea parenteral. n schimb, antibioticele sunt contraindicate, deoarece pot agrava SHU, printr-un mecanism neclar (probabil, prin liza intraintestinal a bacteriilor, cu eliberarea unor cantiti crescute de shiga-toxine). De asemenea, trebuie s se evite administrarea de ageni inhibitori ai motilitii intestinale i de derivai opioizi, care pot agrava SHU sau/i complicaiile neurologice. Se vor evita, pe ct posibil, medicamentele cu potenial nefrotoxic. Complicaiile extrarenale eventuale ale SHU trebuie ntotdeauna cutate i tratate specific.

1.2.6. SHU tipic 1.2.6.1. Etiopatogenez SHU tipic survine, de regul, la copii (de la vrsta de o lun, pn la 18 ani), dar se poate ntlni i la adult, fr a fi asociat cu vreo predispoziie genetic. Instalarea bolii este precedat cu cteva zile (2-12 zile) de un episod de diaree adesea sangvinolent, dar de obicei non-febril. Cauza cea mai frecevent este infecia cu E. coli, serotipul O157:H7. Calea de ptrundere a germenilor n intestin este prin ingestia de produse lactate, crnai sau ap contaminat. Mai rar, bacteria infecteaz iniial tractul urinar. Aproximativ 25% din cazurile de SHU tipic, secundar infeciei cu E. coli-Stx, nu prezint diaree.
Toxina secretat de Shigella dysenteriae se numete shiga, iar unele serotipuri de E. coli pot produce toxine denumite shiga-like (Stx), datorit analogiei structurale cu shiga-toxina. Aceste toxine sunt eliberate n tubul digestiv, apoi trec n circulaie i se fixeaz pe celulele endoteliale, n special de la nivel renal, prin intermediul unor receptori specifici. Dup ce ptrund n celulele-int, toxinele induc moartea acestora prin apoptoz, ca urmare a inhibrii sintezelor proteice celulare. Celulele endoteliale lezate elibereaz factori ai coagulrii, factorul de activare plachetar (PAF) i inhibitorul activatorului plasminogenului (PAI), care particip la generarea de microtrombi plachetari, bogai n fibrin, n capilarele glomerulare, determinnd o insuficien renal acut. n plus, verotoxinele sunt capabile s activeze direct plachetele (favoriznd agregarea lor) i polinuclearele (inducnd agresiunea acestora asupra celulelor endoteliale). n fine, aceste toxine pot exercita i un efect citotoxic direct asupra celulelor mezangiale i tubulare renale, contribuind astfel la agravarea leziunilor renale.

1.2.6.2. Diagnostic Se bazeaz pe determinarea prezenei n scaun a shiga-toxinei (prin testul Vero-Cell) i/sau a anticorpilor anti-Stx (prin ELISA) i/sau anti-lipopolizaharide (LPS) E. coli (O157, O26, O111 i O145 de asemenea, prin ELISA). Este posibil i detectarea E. coli

productoare de Stx n scaun. Determinarea Ac anti-LPS i izolarea E. coli-Stx sunt metode mai rar disponibile i necesit cteva zile pentru obinerea rezultatelor. Concentraia seric a factorilor C3 i C4 poate fi util pentru monitorizarea activrii sau a anomaliilor sistemului complement, fr a fi ns markeri specifici pentru SHU. Concentraiile factorilor H, I i B trebuie, de asemenea, evaluate, pentru a se exclude un SHU atipic. 1.2.6.3. Evoluie. Tratament SHU tipic se prezint ca o afeciune acut, care se remite complet n 80-90% din cazuri i nu recidiveaz. Rolul plasmaterapiei este ndoielnic, iar antibioticele sunt considerate inutile i chiar periculoase. Un numr mic de pacieni rmn cu sechele funcionale renale, iar circa 10% decedeaz sau ajung la BCR terminal. 1.2.7. SHU atipic 1.2.7.1. Etiopatogenez SHU atipic este o afeciune heterogen, care poate avea cauze variate. Aproximativ 50-60% din cazurile de SHU atipic la copil sunt determinate de anomalii genetice ale sistemului complement, care se asociaz cu autoactivarea permanent a cii alterne a acestui sistem. Pn n prezent, au fost descrise n SHU mutaii ale urmtoarelor gene: Gene ale unor factori reglatori ai complementului: CFH (gena factorului H) este implicat n 30% din cazurile de SHU atipic. Factorul H regleaz activarea complementului prin cel puin trei mecanisme distincte: legarea de CFI pentru a induce inactivarea C3b, inhibarea interaciunii C3b cu CFB i promovarea disocierii C3-convertazei. Boala poate debuta n copilrie (70%) sau la vrsta adult (30%). Indiferent de modul de transmitere i de locaia mutaiilor, tabloul clinic este caracterizat prin recidive frecvente i o rat mare de evoluie spre deces sau BCR terminal. CFHR 1-5 (complement factor H-related proteins) implicate n circa 6% din cazuri. CD46 (gena cofactorului proteic membranar, MCP) este responsabil de 12% din cazuri, care debuteaz n general n copilrie. Evoluia este mai uoar dect n formele asociate cu mutaii ale CFH, cu remisiune spontan n 80%. Recurenele sunt frecvente, dar rareori afecteaz prognosticul pe termen lung. Totui, un numr de cazuri pot ajunge la BCR terminal, fie n cursul primului episod, fie ca urmare a mai multor episoade de recidiv. CFI (gena factorului I) este asociat cu 5-10% din cazurile de SHU atipic. Factorul I este o serin-proteaz ce mediaz clivajul lanului al C3b, cu formarea iC3b. Debutul bolii este n copilrie la jumtate din pacieni, manifestrile clinice sunt variabile, iar evoluia spre BCR terminal survine n aproape 60% din cazuri. THBD (gena trombomodulinei) poate prezenta mutaii la 6-10% din pacienii cu SHU atipic. Trombodulina este o glicoprotein anticoagulant, care intervine n reglarea inactivrii C3b de ctre factorul I. Gene ale unor factori activatori ai complementului: CFB (gena factorului B) a fost excepional raportat n asociere cu SHU. Gene ale unor factori ai complementului: C3.

Asocieri de mutaii ale dou sau mai multe dintre aceste gene au fost, n plus, raportate la pacieni cu SHU atipic.
Astfel de mutaii genetice pot fi adesea asimptomatice, ceea ce nseamn c ele reprezint de fapt doar o predispoziie pentru SHU mai degrab dect o cauz direct a bolii. Se presupune c, pentru producerea SHU, este necesar intervenia unor factori suplimentari, posibil o a doua mutaie la nivelul alelei normale sau anumii factori exogeni activatori ai complementului (infecii, medicamente, boli sistemice). De asemenea, este neclar mecanismul prin care activarea complementului pe calea altern induce leziuni endoteliale i de ce aceste leziuni sunt localizate predominant (sau chiar exclusiv) la nivel renal.

SHU atipic dobndit (sporadic) poate fi declanat de: infecii bacteriene non-enterice, infecii virale (HIV, CMV, enterovirus), medicamente, neoplazii, transplant, sarcin, boli autoimune (sclerodermie, sindrom antifosfolipidic, LES, autoanticorpi anti-CFH). Infecia cu Streptococcus pneumoniae este responsabil de 40% din cazurile de SHU atipic i 5% din toate cazurile de SHU la copil, n SUA. Neuraminidaza pneumococic poate liza acidul sialic din membranele celulare, expunnd astfel antigenul Thomsen-Friedenreich la anticorpi de tip IgM preformai, care se leag de acest antigen i induc consecutiv agregare plachetar i leziuni endoteliale. Tabloul clinic este, de regul, sever, cu sindrom de detres respiratorie, afectare neurologic, com i mortalitate peste 12%. Medicamentele care au fost cel mai frecvent raportate n asociere cu SHU includ: a) Citostatice: mitomicina, cisplatina, bleomicina, gemcitabina; b) Imunosupresoare: ciclosporina, tacrolimus, OKT3, interferonul; c) Antiagregante plachetare: ticlopidina, clopidogrelul; d) Altele: contraceptive orale, AINS. Carcinoame metastatice dintre care cancerul gastric este cel mai adesea implicat, n aproximativ jumtate din cazuri; SHU post-transplant este ntlnit din ce n ce mai frecvent. Poate surveni de novo sau ca recidiv la persoane cu istoric de SHU drept etiologie a IRC. Cazurile de novo sunt determinate fie de terapia imunosupresoare (inhibitorii de calcineurin), fie de episoade de rejet acut umoral, fie de infecii virale (HIV, CMV). SHU post-transplant a fost descris la 515% din cazurile cu transplant renal tratate cu ciclosporin. SHU asociat sarcinii poate apare uneori, ca o complicaie a preeclampsiei. Unele din aceste cazuri pot evolua ctre o form sever, cu MAT i insuficien renal i hepatic acut (sindromul HELLP). De obicei, aceste complicaii se remit complet dup natere sau avort terapeutic. Tulburri ale metabolismului cobalaminei. Cobalamina C, cauzat de mutaii ale genei MMACHC, se caracterizeaz printr-un metabolism anormal al vitaminei B12, ce se manifest cu acidoz metabolic, acidurie metilmalonic, homocistinurie, anomalii hematologice i, uneori, SHU atipic. Diverse boli autoimune sistemice (sclerodermie, LES, sindrom antifosfolipidic) se pot complica cu SHU atipic. Un deficit dobndit de CFH, datorat unor autoanticorpi anti-CFH, a fost descris la 610% din cazurile de SHU atipic, adesea n asociere cu diverse anomalii genetice ale sistemului complement.

1.2.7.2. Diagnostic O criz de SHU asociat cu anomalii ale sistemului complement trebuie avut n vedere ca posibilitate de diagnostic n oricare din urmtoarele situaii: vrsta pacientului < 6 luni debut insidios episoade anterioare de SHU anemie neexplicat n antecedente istoric familial asincron de SHU SHU aprut dup un transplant de organ Atunci cnd se suspecteaz un SHU atipic, investigaiile de laborator trebuie s cuprind: determinarea nivelelor serice ale C3 (de regul, sczut, dar poate fi i normal!), C4, CFH, anticorpi anti-CFH, CFI i CFB i expresia CD46 pe suprafaa leucocitelor mononucleare. n cazul depistrii unui deficit al unuia sau a mai multora dintre aceti factori, este necesar analiza mutaiilor genei/genelor implicate. SHU atipic este considerat genetic, dac: sunt afectai cel puin doi membri ai familiei, la intervale de cel puin 6 luni unul de altul i n absena expunerii la un agent infecios, sau este identificat o mutaie caracteristic a uneia dintre cele patru gene cunoscute ca fiind asociate cu SHU atipic, indiferent de istoricul familial. Astfel, SHU genetic poate fi multiplex (familial cel puin doi membri ai familiei sunt afectai) sau simplex (caz unic n cadrul familiei). Formele familiale pot fi cu transmitere autosomal recesiv (caz n care debutul bolii este, de obicei, n copilrie) sau autosomal dominant (cu debut la vrsta adult). Testele genetice includ secvenierea genelor codante sau/i analize de deleie sau duplicare. Aceste teste sunt indicate n urmtoarele situaii: 1) n scop diagnostic la un pacient cu SHU atipic; 2) pentru estimarea prognosticului nainte de transplantul renal (avnd n vedere riscul de recidiv pe rinichiul transplantat); 3) pentru estimarea riscului de SHU la membrii de familie asimptomatici; 4) pentru diagnosticul prenatal la o sarcin cu risc. SHU atipic este considerat dobndit atunci cnd poate fi identificat un factor declanator, precum medicamente, boli sistemice sau infecii virale ori bacteriene non-Stx. SHU atipic este considerat idiopatic atunci cnd nici un factor declanator, genetic sau din mediu, nu poate fi identificat. 1.2.7.3. Evoluie. Tratament SHU atipic evolueaz frecvent ctre BCR terminal (50-60% din cazuri), necesitnd dializ cronic. Tratamentul actual al SHU atipic se bazeaz, n primul rnd, pe terapia de substituie plasmatic. Terapia de substituie plasmatic (sub form fie de transfuzii de plasm, fie de schimburi plasmatice) permite corectarea deficitului de factori ai complementului. Trebuie iniiat de urgen atunci cnd exist suspiciunea de MAT cerebral. Introducerea n practic a acestei terapii a permis scderea mortalitii pacienilor cu SHU atipic de la 50% la 25%. Teoretic, schimburile plasmatice (plasmafereza) ar fi mai eficace dect transfuziile, deoarece permit n plus epurarea factorilor mutani i/sau a autoanticorpilor, dar practic aceast

10

superioritate nu a fost clar demonstrat. n orice caz, schimburile plasmatice sunt de elecie la pacienii hiperhidratai (de ex., cu insuficien renal sau cardiac), la care volumele de plasm ce pot fi transfuzate sunt limitate. n cazul plasmaferezei, se schimb de regul un singur volum plasmatic (40 ml/kg) per edin. Se recomand iniial 5 edine zilnice, apoi 5 edine/sptmn, 2 sptmni, apoi 3 edine/sptmn, urmtoarele 2 sptmni. n cazul transfuziilor de plasm, se administreaz iniial 30-40 ml plasm/kg, apoi cte 10-20 ml/kg/zi. Transfuziile de plasm sunt folosite att pentru tratamentul, ct i pentru prevenirea recurenei SHU. Numrul de trombocite (Tr) i LDH seric sunt considerai cei mai buni indicatori pentru monitorizarea rspunsului la tratament. De asemenea, se urmresc zilnic Hb, electroliii, creatinina, schizocitele, haptoglobina i C3. Plasmaterapia se continu pn cnd Tr i LDH se normalizeaz. ntreruperea plasmaterapiei este singura metod de a verifica obinerea remisiunii complete, care este considerat atunci cnd Tr se menin >150.000/mm 3 i nu exist semne de hemoliz timp de cel puin 2 sptmni dup oprirea terapiei plasmatice. Exacerbarea imediat a SHU poate surveni la 30-80% din cazuri i se manifest prin scderea Tr i reapariia semnelor de hemoliz, iar n aceste cazuri este indicat reluarea terapiei. Astfel, pot fi necesare mai multe cicluri de ntrerupere i de reluare a plasmaterapiei. Terapia plasmatic este indicat n primul rnd la pacienii cu SHU genetic, viznd compensarea deficitului de factor CFH sau CFI circulani. Justificarea i eficacitatea acestei metode sunt ns ndoielnice n cazul SHU asociat cu mutaii ale CD46, care nu este o protein plasmatic, ci membranar. Plasmaterapia este contraindicat la pacienii cu SHU indus de S. pneumoniae, deoarece plasma administrat conine anticorpi anti-antigen Thomsen-Friedenreich, ce pot s determine agravarea bolii. La pacienii rezisteni la sau dependeni de terapia plasmatic, s-au mai ncercat diverse alte metode de tratament, precum splenectomia, antiagregante plachetare, prostaciclin, heparin, fibrinolitice, steroizi i Ig I.V, cu rezultate variabile. Nefrectomia bilateral este rareori indicat, la pacieni cu forme extensive de MAT evideniate la biopsia renal sau cu HTA sever, refractar, complicat cu encefalopatie hipertensiv, la care terapiile convenionale, inclusiv plasmaterapia, sunt ineficiente. Monitorizarea pe termen lung a pacienilor cu SHU atipic presupune determinarea Hb, Tr, LDH, haptoglobinei, creatininei, C3 i C4 la intervale lunare n primul an dup SHU i la 3-6 luni n anii urmtori. Aceast monitorizare nu este necesar la pacienii cu BCR terminal, care fac dializ. Pacienii/pacientele cu SHU atipic trebuie s evite expunerea la factori cunoscui ca potenial precipitani (medicamente, sarcin), mai ales dac un astfel de factor a fost implicat n patogeneza unui episod precedent. Transplantul renal nu este recomandabil, de regul, pentru pacienii cu SHU atipic, spre deosebire de cei cu SHU tipic, din cauza riscului de recidiv extrem de ridicat (30-100% din cazuri, n funcie de defectul genetic implicat). Rata cea mai mare de recuren este descris n cazul deficitului CFH (80-100%). Recidivele survin precoce (n medie la 30 zile de la transplant) i nu au nici un tratament eficace, determinnd invariabil pierderea grefonului renal.
Perspective terapeutice

11

Eculizumab este un anticorp monoclonal umanizat anti-C5, care blocheaz clivarea C5 la C5a i C5b, mpiedicnd astfel formarea complexului de atac membranar al complementului. A fost utilizat cu succes n tratamentul unor boli precum hemoglobinuria paroxistic nocturn, poliartrita reumatoid, lupusul eritematos sistemic, nefropatia membranoas i infarctul miocardic acut. Recent, a fost ncercat i n tratamentul SHU atipic rezistent la plasmaterapie, la civa pacieni, cu rezultate promitoare. Eficacitatea sa este evaluat n prezent n cteva studii aflate n desfurare. Efectul advers cel mai important este creterea riscului de meningit meningococic. Un concentrat de CFH plasmatic uman purificat este n curs de elaborare n Frana i se sper c acesta va putea, n viitor, s nlocuiasc, cel puin parial, terapia plasmatic la pacienii cu deficit de CFH. Transplantul combinat rinichi-ficat a fost recent ncercat n cteva centre din lume, la pacieni cu deficit de CFH i CFI (factori ce sunt sintetizai de ficat), dar experiena cu acest tip de tratament este deocamdat foarte limitat. n prezent, se fac cercetri n scopul gsirii unor terapii mai specifice, care s se adreseze cauzei primare a SHU. Astfel, pentru SHU atipic asociat cu mutaii ale CFH, un tratament de substituie cu CFH recombinant ar putea deveni n viitor o alternativ la plasmaterapie. De asemenea, se studiaz posibilitatea introducerii n practic a unor inhibitori ai complementului, care blocheaz activarea C3. n fine, se sper c terapia genic ar putea deveni o alt soluie terapeutic promitoare.

Bibliografie selectiv Amirlak I, Amirlak B. Haemolytic uraemic syndrome: an overview. Nephrology 2006; 11:213-218 Benz K, Amann K. Pathological aspects of membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN) and haemolytic uraemic syndrome (HUS) / thrombocytic thrombopenic purpura (TTP). Thromb Haemost 2009; 101(2):265-70 Bolton-Maggs PH. Recent advances in diagnosis and treatment of atypical haemolytic uraemic syndrome. F1000 Med Rep 2010; Oct 12;2. pii: 73 Bouw MC, Dors N, van Ommen H, Ramakers-van Woerden NL. Thrombotic thrombocytopenic purpura in childhood. Pediatr Blood Cancer 2009; 53(4):537-42 Coppo P, Vernant JP, Veyradier A et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathy syndromes. EMC Hematol 2005; 2:14-34 De Serres SA, Isenring P. Renal thrombotic microangiopathy revisited: when a lesion is not a clinical finding. Saudi J Kidney Dis Transpl 2010; 21(3):411-6 Hertig A, Ridel C, Rondeau E. Hemolytic uremic syndrome in adults. Nephrol Ther 2010; 6(4):258-71 Moake J. Thrombotic thrombocytopenia purpura (TTP) and other thrombotic microangiopathies. Best Pract Res Clin Haematol 2009; 22(4):567-76 Noris M, Bresin E, Mele C, Remuzzi G, Caprioli J. Atypical hemolytic-uremic syndrome. Gene Reviews, 2008. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1367/ Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2009; 361(17):1676-87 Noris M, Remuzzi G. Hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2005; 16:10351050 Taylor CM, Machin S, Wigmore SJ, Goodship TH; working party from the Renal Association, the British Committee for Standards in Haematology and the British Transplantation Society. Clinical practice guidelines for the management of atypical haemolytic uraemic syndrome in the United Kingdom. Br J Haematol 2010; 148(1):37-47 Waters AM, Licht C. aHUS caused by complement dysregulation: new therapies on the horizon. Pediatr Nephrol 2011; 26(1):41-57

12

Zoja C, Buelli S, Morigi M. Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: pathophysiology of endothelial dysfunction. Pediatr Nephrol 2010; 25(11):2231-40

13