Les statistiques pour les Nuls en 2008

Professeur Sylvie Naveau Hpital Antoine Bclre Clamart

Lauteur dclare navoir aucun conflit dintrt

Chen MS Ann Surg 2006;243:321-328

Critres dinclusion

Calcul du nombre de sujets ncssaires

Formulation bilatrale Critre de jugement : taux de rcidive 2ans. : 20%. Traitement percutan: 30% ; Chirurgie: 10%. = 5%; =20%. Nombre de sujets: 60 par groupe. 10% carts au protocole 70 patients par groupe

Analyse statistique

,Test t de Student. Les courbe de survie ont t calcules par la mthode de Kaplan Meer. Les survies ont t compares avec le test de Mantel Cox. Ltude pronostique multivarie a t faite avec le modle de Cox Tests bilatraux Analyse en intention de traiter

Calcul du nombre de sujets ncessaires dpend du critre de jugement

Fait intervenir deux quantits dfinies par le problme clinique Le bnfice escompt mesur par la diffrence plausible entre le rsultat moyen avec le nouveau traitement et celui du traitement de rfrence:. La variabilit de la rponse au traitement, mesure par la variance de la rponse entre sujets:. Deux quantits dfinies par les statisticiens: Risque Risque

Les risques

Risque : risque de mettre en vidence une diffrence qui nexiste pas. Risque : risque de ne pas mettre en vidence une diffrence qui, en ralit existe. La quantit (1-): la puissance (la probabilit de mettre en vidence la diffrence si elle existe.)

Calcul du nombre de sujets ncessaires

La connaissance de 1- est trs importante quand on dit quune diffrence est non significative. Ne pas mettre en vidence de diffrence significative entre deux traitements ne prouve nullement que les traitements sont quivalents.

Test bilatral et test unilatral

Formulation bilatrale:On cherche une diffrence sans lui donner de sens priori. Formulation unilatrale: On cherche une diffrence en lui donnant un sens a priori. La moyenne du groupe 1 > celle du groupe 2 ou linverse.

Calcul du nombre de sujets ncessaires

Exemple pour une variable quantitative: Situation unilatrale Groupes gaux n=2 / x [Z(1- ) +Z(1- )] Z(1- ) = 1.65; Situation bilatrale:Z(1- /2) = 1.96

Tests statistiques les plus frquents

Variables qualitatives: Test du : analyse des tableaux de contingence l lignes et c colonnes:pour chaque case leffectif calcul est le produit du total de sa ligne par le total de sa colonne divis par le total gnral. =(o-c)/c ; ddl=(l-1)(c-1) Conditions dapplication:effectifs calculs5 sinon corrig de Yates ou test de Fisher exact.

Tests statistiques les plus frquents

Variables quantitatives: Comparaison de 2 moyennes: Test t de Student. t=ma-mb/s/na +s/n b ddl=na +n b-2 Comparaison de plusieurs moyennes:Analyse de variance Condition dapplication: distribution normale et galit des variances.

Tests statistiques les plus frquents

Tests non paramtriques: Pas de contrainte de normalit de distribution;Ils sappliquent quelque soit la distribution de la variable dans la population. Ces tests reposent sur la notion de rangs. Le principe est de comparer la distribution observe avec celle que le hasard aurait donn.

Tests statistiques les plus frquents

Comparaison de 2 moyennes: Test de Mann et Whitney ou de Wilcoxon ranksum test. Comparaison de plusieurs moyennes: Test de Kruskall et Wallis.

Tests statistiques les plus frquents

Variables quantitatives: Correction pour comparaisons multiples. Augmentation du risque de conclure par erreur une diffrence significative. Pour conclure avec un risque de 5% si on fait 5 comparaisons le seuil de signification de chacune des analyses doit tre diminu 0.01.

Survie globale et sans rcidive en intention de traiter

Courbe de survie

Date dorigine

Date des DN

Date de point

Temps de participation Recul

Temps

Donnes censures droite:Sujets perdus de vue et sujets exclus vivants qui sont des sujets suivis rgulirement et vivant la date de point

Courbe de survie

Mthode de Kaplan-Meer Les taux de survie sont estims par un calcul de probabilits conditionnelles. Le temps est dcoup en intervalles ingaux dbutant linstant dun dcs et sarrtant juste avant le dcs suivant.

Courbe de survie

Pour chaque intervalle la probabilit de survie conditionnelle est gale la probabilit de survivre jusqu la fin de lintervalle sachant quon tait vivant au dbut . Elle est estime comme le rapport du nombre de sujets vivants la fin de lintervalle (nombre de sujets risque au dbut de lintervalle le nombre de dcs dans lintervalle) sur le nombre de sujets exposs au risque au dbut de lintervalle.

Courbe de survie

La probabilit cumule de survie un temps donn est gale au produit des taux de survie conditionnelle dans les intervalles prcdant le dernier dcs. La probabilit cumule de survie doit tre exprime avec son intervalle de confiance

Intervalle de confiance

lIC estime, la fourchette dans laquelle la probabilit cumule de survie a 95% de chance de se situer, lorsque le risque derreur est fix 5%.

Interprtation dun intervalle de confiance

Un IC trop large est peu utile car si il a de grandes chances dinclure la valeur du paramtre, les valeurs limites seront trop loignes pour reprsenter une information utilisable dans le contexte clinique et/ou biologique.

Courbes de survie

La comparaison des courbes de survie se fait avec le test du logrank qui ressemble dans sa formulation mathmatique au sans en avoir les conditions dapplication (pas deffectifs minimaux ncessaires) Ce test ne sinterprte de faon simple que si les diffrences entre les probabilits de survie des groupes sont toujours de mme signe , cest-- dire lorsque les courbes ne se croisent pas.

Survie globale et sans rcidive en fonction de la taille de la tumeur A<3cm; B>3cm et <5cm

Ajustement

La mthode dajustement permet de prendre en compte dans le test de comparaison les facteurs que lon sait tre li au critre de jugement

Ajustement

Les analyses unidimensionnelles ne tiennent pas compte de liens qui peuvent exister entre deux variables expliquantes. Elles ne permettent pas , lorsque plusieurs covariables sont statistiquement lies au pronostic,didentifier celle qui le sont indpendamment des autres.

Ajustement

Exemple: La relation entre lobsit llvation des GT. En analyse unidimensionnelle les sujets qui ont une augmentation des GT>100ui/l sont plus souvent obses mais ils ont galement une consommation dalcool plus souvent>50g/j.

Ajustement

Exemple:Consommation dalcool,variable de confusion.

Obsit:BMI30

Augmentation des GT>100

Consommation dalcool 50g/j

Ajustement

Lobsit est-elle un facteur prdictif dune lvation des GT100u/l indpendant de la consommation dalcool

Ajustement

Mthode de Mantel Haenszel: critre de jugement et variable dajustement sont des variables qualitatives. Principe du test:combiner linformation provenant de plusieurs tableaux 2x2.Chaque tableau correspondant un niveau de la variable dajustement. Variable dajustement: consommation dalcool.(variable qualitative en deux classes).Niveau 1: Consommation dalcool50g/j, niveau 2:consommation dalcool<50g/j. Pour chaque niveau on a un tableau donnant la rpartition de llvation des GT100 , (critre de jugement qualitatif en 2 classes) entre les patients obses et les non obses.

Ajustement

Conditions dapplication Absence dinteraction entre le facteur tudi (obsit) et le facteur dajustement (consommation dalcool), cest--dire que les diffrences de frquence dans chaque classe ne soit pas diffrentes dune classe lautre Interaction qualitative : diffrence de frquence de sens inverse dune classe lautre:ajustement impossible Interaction quantitative:les diffrences vont dans le mme sens mais leur importance est diffrente dune classe lautre, calcule par un test dhtrognit, et doit tre discute.

AJUSTEMENT

Si la liaison entre GT et obsit disparat aprs ajustement sur la consommation dalcool cela signifie que la liaison entre obsit et GT en unidimensionnel ntait quapparente. Elle tait due au fait que les patients obses avaient une consommation dalcool suprieure aux patients non obses.

Analyses multidimensionnelles

lanalyse multidimensionnelle peut faire disparatre des liaisons apparentes en analyse unidimensionnelle avec des covariables dnommes facteurs de confusion. Rciproquement, des analyses multidimensionnelles peuvent faire apparatre des liens entre deux variables qui nont pas t dmontrs de faon significative en unidimensionnelle. Les analyses multidimensionnelles permettent dlaborer des scores prdictifs

Type danalyses multidimensionnelles prdictives

Type danalyse Rgression multiple Rgression logistique Analyse discriminante Modle de Cox

Variable explique Quantitative Qualitative Qualitative Censure

Variables expliquantes Quantitatives Quantitatives et Qualitatives Quantitatives et qualitatives Qualitatives et quantitatives

Modle de Cox ou de hasard proportionnel

Il est utilis lorsque la variable explique est une variable censure (binaire) traduisant la survenue dun vnement. Le modle de Cox tient compte des sujets nayant pas la totalit du suivi. Modle non paramtrique sans contraintes de distribution.

Analyses multidimensionnelles

Lanalyse comporte dabord une tude unidimensionnelle pour slectionner [en gnral en retenant un p (entre 0.10 et 0,25)] les covariables utilises dans lanalyse multidimensionnelle. Le modle ne devrait inclure au maximum quune covariable par dix vnements, 2 pour 20, 3 pour 30 etc.

Conclusion

Le traitement percutan est aussi efficace que la rsection chirurgicale pour le traitement des petits CHC unique de moins de 5 cm mais risque =20% de conclure tort labsence de diffrence

Le but de cette tude tait de valider la valeur prdictive du Fibrotest (FT) pour le diagnostic du stade de fibrose dans la MAF.

Lancet 2001; 357:1069-1075

Regression logistique

Le risque de la maladie en fonction de X1,X2,X3Xi : R = exp(+ixi)/ [1+ exp(+ixi)] Cette fonction de risque qui exprime une probabilit varie entre 0 et 1. dpend de la frquence de la maladie les sont des paramtres qui mesurent la relation entre le facteur et la maladie Exp (i) est une estimation de lodds-ratio li Xi aprs ajustement sur les facteurs pris en compte dans la fonction logistique

Patients

Critres dinclusion :
buveurs excessifs:consommation dalcool > 50 g /jour dans lanne prcdente. sans hpatopathies non alcooliques. Anticorps anti-HCV, anti-HIV et Ag HBs-. Anomalies biologiques hpatiques justifiant la BH.

Mthodes (1)

Gold standard :Score de fibrose histologique.

Classification Mtavir
5 stades : Stade 0 : pas de fibrose Stade 1 : fibrose non septale Stade 2 : quelques septa Stade 3 : Nombreux septa Stade 4 : Cirrhose

Dtermination prospective des constituants du FT sauf, Haptoglobine et acide hyaluronique

(srothque).

Mthodes (2)

Analyse statistiques :
Analyse unidimensionnelle: Test Fisher exact,,Test t de student,Mann-Whitney, analyse de variance avec test de Bonferroni pour les comparaisons multiples Analyse multidimensionnelle: rgression logistique. Analyse diagnostique Indices informationnelles : Se, Sp VPP, VPN Aire sous la courbe ROC

Caractristiques des patients n = 221

Age (ans) (m esm) Sexe masculin (%) Alcool (g/jour) Dure dalcoolisation (ans) Dlai entre PBH et FT (mdiane:j) 47 0,7 170 (77) 146 7 17 1 9

Caractristiques histologiques

Taille de la biopsie (mm) Espaces porte (n) Fragments (n)

15 0,5 14,4 0,7 2,2 0,1

Score de fibrose:

Pas de fibrose, F0: Fibrose non septale, F1 Quelques septa, F2: Nombreux septa, F3: Cirrhose, F4: HAA (%):

16 (7%) 65 (29%) 48 (22%) 24 (11%) 68 (31%) 64 (29 %)

Variable explique : fibrose septale

F0-F1/F2-F3-F4

Analyse unidimensionnelle :
F0 F1 F2 F3 F4
140 48,80,9 1,2 0,05 1,2 0,07 2,2 0,05 391 32 60 7 0,66 0,02 455 31

n Age la biopsie Apo A1 (g/l) Haptoglobine (g/l) 2 macro (g/l) GGT (UI/l) Bilirubinmie (nmol/l) Fibrotest Acide hyaluronique (g/l)

81 44,11 1,70 0,06 1,60 0,09 1,71 0,07 224 43 17 9 0,29 0,02 64 42

<0,002 <0,002 <0,002 <0,002 <0,002 <0,002 <0,002

<0,002

Valeurs du FT selon le score de fibrose

1.00

0.67

0.33

0.00
0 1 2 3 4

Fibrosis

Valeurs de lacide hyaluronique selon le score de fibrose

2000.0

1333.3

Hyalu
666.7 0.0
0 1 2 3 4

Fibrosis

Variable explique:fibrose septale (F0-F1/F2-F3-F4) prevalence :63% Comparaison de la valeur diagnostique du Fibrotest et de lAcide hyaluronique

Fibrotest
AUROC: 0,84 0,03

Ac.hyaluronique
0,79 0,03

Roc curves du fibrotest et de lacide hyaluronique pour le diagnostic dune fibroseF2

1 .0 0

H y a lu F ib ro te s t
0 .7 5

Sensitivity

0 .5 0

0 .2 5

0 .0 0 0 .0 0

0 .2 5

0 .5 0

0 .7 5

1 .0 0

1 -S p e c ific ity

Courbes ROC (Receiver Operating Characteristic)

Permet de guider le choix du seuil dune variable quantitative Chaque point sur la courbe reprsente une valeur seuil. Laxe des ordonnes correspond la sensibilit et laxe des abscisses (1spcificit)(faux positifs:probabilit davoir le signe quand on nest pas malade). Une valeur seuil optimale est celle qui correspond au point dinflexion de la courbe.

COURBE ROC DU TP POUR LE DIAGNOSTIC DE CIRRHOSE (n=1026) prvalence de la cirrhose 28,5%

100 90 80
80 75 72 68 64 94 88 90 92 83 86 97 100

SENSIBILITE

70 60 50 40 30 20 10 0 0

59 55 52 46 43 24

20

40

60

80

100

1-SPECIFICITE
S.Naveau et al Gastroenterol Clin Biol 1999;23:1215-1224

Valeur diagnostique du TP (n:1026)

TP Sensibilit Spcificit VPP VPN < 80 % 84 % 92 % 81 % 94 %

Prvalence de la cirrhose : 28,5 %

S.Naveau et al Gastroenterol Clin Biol 1999;23:1215-1224

Courbes ROC (Receiver Operating Characteristic)

Laire sous la courbe ROC correspond la valeur diagnostique du test. Plus laire sous la courbe ROC est importante meilleur est le test, pour prdire une maladie. La ligne diagonale est une ligne de rfrence puisque cest la courbe ROC dun examen sans valeur diagnostique

Courbes ROC (Receiver Operating Characteristic)

Les valeurs de laire sous la courbe vont de 0 1. Laire sous la courbe est la probabilit que la valeur dun examen dun sujet tir au sort partir de la population de malades soit plus levs que celle dun autre sujet tir au sort partir dune population de non malades On peut comparer les aires sous les courbes ROC.

Variable explique:fibrose septale:

F0-F1/F2 F3 F4

prvalence : 63 %

Valeur diagnostique du Fibrotest

Sensibilit 0,84 0,55 Spcificit 0,66 0,93 VPP 0,82 0,93 VPN 0,70 0,53

Seuil du FT 0,30 0,70

Evaluation diagnostique
M+ S+ Vrais Positifs VP Faux Ngatifs FN VP + FN MFaux Positifs FP Vrais Ngatifs VN FP + VN

S-

* Sensibilit d un examen : probabilit pour un sujet malade de prsenter un rsultat positif l examen : P (S+/M+). * Spcificit : probabilit pour un sujet non malade de prsenter un rsultat ngatif l examen : P (S-/M-).

* La valeur prdictive positive : probabilit d tre malade chez les sujets dont le rsultat de de l examen est + : P (M+/S+). * La valeur prdictive ngative : probabilit d tre non malade chez les sujets dont le rsultat de l examen est ngatif: P (M-/S-).

Evaluation diagnostique

Les VPP et VPN dpendent de la prvalence Lorsque la prvalence diminue la VPP diminue et la VPN augmente

Critre de jugement : cirrhose , F0-F3/F4 , prvalence : 31%

Comparaison de la valeur diagnostique du Fibrotest et de lAcide hyaluronique
Fibrotest AUROC: 0,950,01 Acide hyaluronique 0,930,03

Roc curves du fibrotest et de lacide hyaluronique pour le diagnostic de F4

1 .0 0

H y a lu F ib ro te s t
0 .7 5

Sensitivity

0 .5 0

0 .2 5

0 .0 0 0 .0 0

0 .2 5

0 .5 0

0 .7 5

1 .0 0

1 -S p e c ific ity

Critre de jugement :Cirrhose, F0-F3/ F4 prvalence : 31%

Valeur diagnostique du Fibrotest

Sensibilit 1,00 0,91 Spcificit 0,50 0,87 VPP 0,47 0,76 VPN 1,00 0,96

Seuil du FT 0,30 0,70

Conclusion

Chez le buveur excessif le Fibrotest est un estimateur quantitatif simple et non invasif de la fibrose hpatique. Sa sensibilit est meilleure que celle de lacide hyaluronique pour le diagnostic des formes modres. Lutilisation du Fibrotest devrait aider mieux poser lindication de la BH chez les patients ayant une maladie alcoolique du foie.