Sistemas de regulacin de la presin arterial a nivel global

Sistema renina-angiotensina-aldosterona: Cuando las clulas yuxtaglomerulares del rin detectan una disminucin del flujo sanguneo secretan renina, que transforma el angiotensinogeno en angiotensina I que es convertida en angiotensina II por la ECA (enzima convertidora de angiotensina), la angiotensina II es un potente vasoconstrictor adems promueve la secrecin de aldosteronaque disminuye la prdida de agua por la orina. Tambin acta sobre el rgano subfornical para inducir sed. Vasopresina: Cuando las clulas del hipotlamo detectan un aumento de la osmolaridad del lquido cefalorraqudeo secretan vasopresina (tambin conocida como ADH u hormona antidiurtica) que promueve la reabsorcin de agua por parte del rin y a su vez en un potente vasoconstrictor, este sistema es el causante de que la sal aumente la presin sangunea, debido a que aumenta la osmolaridad del lquido cefalorraquideo. Adrenalina-Noradrenalina: En situaciones de estrs las cpsulas suprarrenales del rin secretan estas dos hormonas que modifican el ritmo y la fuerza de contraccin del corazn, adems de provocar vasodilatacin o vaso constriccin segn que zonas de la red capilar. Factores nerviosos: en casos de estrs o de peligro se activa el sistema nervioso simptico que hace aumentar el ritmo del corazn mediante una disminucin en la permeabilidad al potasio y un aumento en la del calcio de las clulas del marcapasos del corazn. Esto permite que el voltaje umbral necesario para que se genere un potencial de accin pueda alcanzarse antes(en las clulas marcapasos cardacas el sodio entra constantemente y cuando la membrana alcanza un potencial umbral se produce la apertura de canales de calcio, cuyo flujo provoca una mayor despolarizacin, lo que permite una excitacin ms rpida al resto del tejido cardaco y la consiguiente contraccin. Este movimiento elctrico es lo que se observa en el electrocardiograma). En cambio, la disminucin del estrs provoca una activacin parasimptica, que se traduce en un descenso de la permeabilidad al calcio, aumento en la de potasio y consecuente descenso de la frecuencia cardaca.

Cmo controlan la presin arterial Una de las principales funciones de los riones es la de regular la presin arterial. Los riones sanos producen hormonas como renina y angiotensina. Estas hormonas regulan la cantidad de sodio (sal) y lquidos que mantiene el cuerpo, y qu tanto se extienden y contraen los vasos sanguneos. Esto, a su vez, ayuda a controlar la presin arterial. Hacen esto regulando:

La cantidad de agua en el cuerpo. Si hay demasiada agua en el cuerpo (sobrecarga de lquidos) la presin arterial se eleva. Si hay muy poca agua en el cuerpo (deshidratacin) baj la presin arterial. La amplitud de las arterias. El ancho de las arterias cambia constantemente a medida que la sangre fluye a travs de ellas. Cuanto ms estrechas sean las arterias, mayor sera la presin arterial. La renina ayuda a controlar la estrechez de las arterias. La falla renal muchas veces produce demasiada renina. Esto eleva la presin arterial. Si la presin arterial es alta, el corazn trabaja ms de lo normal para bombear la sangre a todo el cuerpo.

La presin arterial alta (tambin conocida como hipertensin) provocada por una falla en estas funciones es comn en personas con insuficiencia renal. Tambin es una complicacin, un estado secundario causado por la insuficiencia renal. Cmo ayudan a elaborar clulas sanguneas rojas Los riones sanos producen una hormona conocida como eritropoyetina (EPO), la cual es transportada en la sangre a la mdula donde estimula la produccin de clulas sanguneas rojas. Estas clulas llevan oxgeno a todo el cuerpo. Sin clulas sanguneas rojas sanas, usted presentar anemia, un estado que lo hara sentirse dbil, con fro, cansado y con dificultad para respirar.

Cmo mantienen los huesos fuertes y saludables

Los riones sanos mantienen a los huesos fuertes al producir la vitamina D. La vitamina D mantiene los niveles correctos de calcio y fosfato en la sangre y huesos. Es importante el balance de calcio y fosfato para mantener los huesos sanos. Cuando los riones fallan ya no pueden producir suficiente vitamina D. Esto conduce a niveles anormales de fosfato, calcio y vitamina D, provocando osteodistrofia renal. Insuficiencia renal a insuficiencia renal es poco comn. Se presenta en casi una de cada 2,000 personas. Insuficiencia renal significa que los riones ya no estn haciendo las funciones de: eliminar los desechos y agua de la sangre balancear los elementos qumicos en la sangre controlar la presin arterial ayudar a producir las clulas sanguneas rojas producir vitamina D que ayuda a mantener los huesos fuertes y saludables .

Sistema renina angiotensina aldosterona El sistema renina-angiotensina (RAS) o sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) es un sistema hormonal que ayuda a regular a largo plazo la presin sangunea y el volumen extracelular corporal. La renina es secretada por las clulas granulares del aparato 1 yuxtaglomerular, localizado en el tbulo contorneado distal de las nefronas renales. Esta enzima cataliza la conversin del angiotensingeno (protena secretada en el hgado) en angiotensina I que, por accin de la enzima convertidora de angiotensina (ECA, secretada por las clulas endoteliales de los pulmones fundamentalmente, y de los riones), se convierte en angiotensina II. Uno de los efectos de la A-II es la liberacin de aldosterona. [editar]Activacin y efectos El sistema puede activarse cuando hay prdida de volumen sanguineo, o una cada en la presin sangunea (como en 2 una hemorragia). El sistema RAA se dispara con una disminucin en la tension arterial, detectada mediante barorreceptores presentes en el arco artico y en el seno carotdeo, que producen una activacin del sistema simptico. Las descargas del sistema simptico producen una vasoconstriccin sistmica (lo que permite aumentar la presin sangunea) y una liberacin de renina por el aparato yuxtaglomerular presente en las nefronas del rin. La renina es una proteasa que activa el angiotensingeno presente en la circulacin sangunea y producido en el hgado, generndose as angiotensina I. La angiotensina I al pasar por los pulmones se convierte en angiotensina II por accin de la ECA. La A-II tiene las siguientes funciones:

Es el vasoconstrictor ms potente del organismo despus de la endotelina; Estimula la secrecin de ADH (tambin llamada vasopresina, u hormona antidiurtica) por la neurohipfisis(aunque sintetizada en el los nucleos supraopticos del hipotalamo), la cual a su vez estimula la reabsorcin a nivel renal de agua y produce la sensacin de sed; Estimula la secrecin de la aldosterona (por las glndulas suprarrenales), hormona que aumenta la reabsorcin de sodio a nivel renal; Estimula la actividad del sistema simptico, que tiene tambin un efecto vasoconstrictor.

Las clulas musculares lisas presentes en los vasos sanguneos presentan receptores para la angiotensina II (los receptores AT1), que estimulan la produccin de inositol trifosfato (IP3) intracelular, lo cual provoca la salida de calcio del retculo sarcoplsmico, activando as la contraccin celular: por ello, la A-II tiene un potente efecto vasoconstrictor. Por su parte, el sistema simptico utiliza adrenalina y noradrenalina como neurotransmisores, que se unen a los receptores 1 presentes en las clulas musculares lisas de los vasos sanguneos. La activacin de estos receptores tambin produce un aumento de la produccin de IP3, y por tanto, vasoconstriccin. A nivel renal, la vasoconstriccin generada por efecto de la A-II y el sistema simptico, al aumentar la resistencia de la arteriola aferente y de la eferente, producir una disminucin del tasa de filtracin glomerular (GFR, por sus siglas en ingls): se filtrar menos lquido, lo cual disminuir el volumen de orina, para prevenir la prdida de fluido y mantener el volumen sanguneo. Por otro lado, la A-II va a estimular la produccin de aldosterona (hormona mineralocorticoide producida por la zona glomerular de la corteza suprarrenal) que a su vez va a activar la reabsorcin de agua y sodio por los tubulos renales (a nivel del tubo colector), que son devueltos a la sangre. La retencin de sodio y de agua producir un incremento de volumen sanguneo que tiene como resultado un aumento en la tensin arterial. Existe sin embargo un sistema renina-angiotensina local en diversos tejidos. En el parnquima renal, por ejemplo, la angiotensina es proinflamatoria y profibrtica. ]Relevancia y farmacologa asociada al sistema RAA Puesto que este sistema interviene de forma decisiva en la regulacin del volumen y la presin sanguneos, existen diversas patologas que presentan alteraciones de alguno de los elementos de este sistema, y que tiene como consecuencia la aparicin de hipertensin arterial, uno de los problemas ms importantes de salud pblica en los pases desarrollados, afectando a cerca de mil millones de personas a nivel mundial. Por esta razn, una gran parte de los tratamientos actuales para la hipertensin tienen como objetivo el sistema RAA; entre ellos podemos 3 citar los siguientes:

Inhibidor de la Renina: como Aliskiren (antihipertensin). Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA): como Enalapril (antihipertensin). Antagonista de los receptores de angiotensina II o Bloqueadores AT1 (ARA2): por ejemplo, Losartn (antihipertensin). Antagonista de la aldosterona: como Espironolactona, con efecto diurtico. Amilorida: bloquea el canal para el sodio que es regulado por la aldosterona; efecto diurtico.

Eje renina angiotensina aldosterona El sistema renina angiotensina es el regulador ms importante de la secrecin de aldosterona; la aldosterona tambin responde a la secrecin de ACTH pero el sistema renina angiotensina predomina en la regulacin de la presin arterial y retencin de sal. La renina es una enzima proteoltica que se secreta en las clulas de la regin yuxtaglomerular de los nefrones en el rin. La liberacin de la renina al plasma se produce cuando la regin yuxtaglomerular detecta hipotensin arterial o isquemia renal. La renina ejerce su accin proteoltica sobre el angiotensingeno; este es una alfa 2 globulina producida en el hgado. La renina rompe el angiotensingeno conviertindolo en angiotensina I que es biolgicamente inactivo pero que a su vez es convertido en diferentes tejidos en angiotensina II; este ltimo es la sustancia presora ms potente conocida. La angiotensina II produce un incremento en la presin sistlica y diastlica. El principal lugar de conversin de angiotensina I a angiotensina II son las clulas endoteliales pulmonares. En condiciones normales la etapa limitante para la produccin de angiotensina II es la cantidad de renina disponible. Adems de su rol vasoconstrictor, la angiotensina II acta directamente en la zona glomrulos de la corteza suprarrenal estimulando la secrecin de aldosterona. Lo que ocurre con especial intensidad cuando existe deplecin de sal. Regulacin de la produccin de renina: 1. 2. 3. Estmulos simpticos que llegan al aparato yuxtaglomerular Flujo de sodio a travs de la mcula densa del tbulo distal: cuando el flujo de sodio es alto, la secrecin de renina se suprime. Presin transmural: cuando la presin est elevada la secrecin de renina se suprime.

La concentracin de potasio plasmtico tambin tiene un efecto dbil en la produccin de renina. La hipokalemia tiende a aumentar su secrecin, pero paradojalmente la hipokalemia disminuye la secrecin de aldosterona. En los estados de gasto cardaco bajo se activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona que, de concierto con el sistema nervioso adrenrgico activado y la mdula suprarrenal, mantienen la presin arterial y retienen sodio y agua. Estos dos sistemas estn claramente acoplados. La mayor activacin adrenrgica estimula los receptores beta1 del aparato yuxtaglomerular del rin. Este proceso constituye un mecanismo fundamental para la liberacin de renina en la insuficiencia cardaca aguda. La activacin de los barorreceptores del lecho

vascular renal, por el descenso del flujo sanguneo renal, responde asimismo de la liberacin de renina; en los pacientes con insuficinecia cardaca crnica grave sometidos a restriccin salina y tratamiento diurtico, el descenso del sodio en la mcula densa contribuye a la liberacin de renina. Es frecuente la elevacin de la actividad plasmtica de renina, aunque no constituya un hallazgo universal en la insuficiencia cardaca. En los estudios sobre disfuncin ventricular izquierda (SOLVD) en la insuficiencia cardaca, la angiotensina II del plasma se elev significativamente, incluso en los pacientes asintomticos y de manera especial en aquellos con insuficiencia cardaca sintomtica.

EFECTOS ADVERSOS DE LA ACTIVACIN DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA La angiotensina II es un vasoconstrictor perifrico potente y contribuye, junto con la hiperactividad adrenrgica, a una elevacin exagerada de las resistencias vasculares sistmicas y al crculo vicioso ya sealado (vase Hiperactividad vasoconstrictora ms arriba) de los pacientes con insuficiencia cardaca. La angiotensina II tambin potencia la liberacin de noradrenalina por el sistema nervioso adrenrgico y la liberacin de aldosterona por la corteza suprarrenal. La aldosterona ejerce propiedades poderosas de retencin de sodio y favorece la aparicin del edema. Por eso, no debe extraar que el bloqueo del eje reninaangiotensina-aldosterona, a travs de la inhibicin de la ECA, reduzca las resistencias vasculares generales y la poscarga y eleve, con ello, el gasto cardaco en la insuficiencia cardaca. Los IECA tambin inducen una accin diurtica leve en algunos casos, posiblemente al disminuir la produccin de aldosterona estimulada por la angiotensina II. La angiotensina II quiz intervenga tambin directamente, modificando la estructura y la funcin del miocardio. Se ha comprobado que la angiotensina II produce hipertrofia celular, induce los programas gnicos fetales y provoca apoptosis en miocardiocitos cultivados. La angiotensina II media, asimismo, en el efecto apopttico de la deformacin mecnica sobre el miocardio y es un potente estimulador de diversas vas sealizadoras, incluidas las del estrs oxidativo, inflamacin y regulacin de la matriz extracelular. ldosterona Adems de su accin favorecedora de la retencin renal de sodio, la aldosterona puede ejercer efectos adversos directos sobre los vasos sanguneos y el miocardio, produciendo hipertrofia y fibrosis y contribuyendo, en ltima instancia, a la menor distensibilidad vascular y a la disfuncin diastlica del ventrculo. Estos efectos directos sobre el aparato cardiovascular dependen, en principio, de la inflamacin y del estrs oxidativo de los tejidos diana. Los ratones transgnicos con un incremento selectivo en la activacin de los recpetores aldosternicos de los miocardiocitos presnetan una hipertrofia miocrdica y fibrosis intersticial que da origen a una dilatacin progresiva del ventrculo izquierdo, insuficiencia cardaca y muerte: todos estos acontecimientos se evitan aplicando tratamiento con la eplerenona, antagonista de los receptores aldosternicos. La Aldosterona tiene importancia independientemente de angiotensina II. Las dosis bajas de espironolactona mejoran la supervivencia en la insuficiencia cardaca crnica por disfuncin sistlica. Este efecto no se puede atribuir a cambios en el volumen o en los electrlitos. La administracin precoz de un antagonista selectivo del receptor de aldosterona, eplerenona, mejora la supervivencia tras el infarto de miocardio.

ipertensin arterial sistmica: Fisiopatologa

INTRODUCCIN La hipertensin arterial sistmica (HTA) es uno de los problemas de salud ms importantes en los pases industrializados por su alta prevalencia (alrededor del 25% de la poblacin) y su protagonismo en el desarrollo de enfermedad cardiovascular, primera causa de muerte en el mundo occidental. La presin arterial (PA) es un parmetro biolgico con marcada variabilidad, de ah la dificultad en establecer los lmites normales. De cualquier forma, el riesgo cardiovascular aumenta progresivamente desde la cifra ms baja. La definicin de la HTA es arbitraria y se la considera a partir de la cifra en que el riesgo cardiovascular se dobla y/o disminuye con el tratamiento mdico(1). Aunque multitud de causas pueden producir HTA, la etiologa es desconocida (HTA primaria o esencial) en ms del 90% de los casos (Tabla 1)(1). Por otra parte, la HTA secundaria y primaria, pueden compartir mecanismos fisiopatolgicos, de forma que no es raro la persistencia de HTA una vez eliminada la causa. La HTA mantenida se asocia con elevada morbi-mortalidad por lesin de los rganos "diana": arterias, corazn, cerebro y rin.

Conviene recordar brevemente la regulacin de la PA para introducirnos, si bien panormicamente, en los mecanismos fisiopatlogicos de la HTA primaria. Tabla 1. Clasificacin y causas de HTA sistmica. REGULACIN DE LA PRESIN ARTERIAL SISTMICA La presin arterial sistmica media (PAm) est determinada por el gasto cardiaco (GC) y las resistencias vasculares perifricas (RP) y responde bsicamente a la ecuacin: PAm= GCxRP. Adems del GC y RP, otros dos factores directos son la impedancia (resistencia vascular al flujo) y el volumen arterial diastlico. El GC depende del volumen sistlico y de la frecuencia cardiaca (FC). A su vez, el volumen sistlico vara segn la contractilidad cardiaca y el retorno venoso. Por su parte, las RP estn reguladas por factores nerviosos, humorales y locales(2). Sobre estos determinantes directos intervienen los denominados indirectos como: actividad nerviosa central y perifrica autonmica, la reserva corporal de sodio y lquido extracelular, el sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA) y hormonas locales como las prostaglandinas, kininas, factor natriurtico atrial (ANP) y otros pptidos. Ahora se sabe que el endotelio tiene una importante participacin en la regulacin de vasoconstriccin (VC) y vasodilatacin (VD) arterial. Muchos de estos factores estn interrelacionados en circuitos de autoregulacin consiguiendo mantener la PA en unos lmites estrechos. Los mecanismos que regulan la PA a largo plazo estn relacionados con la regulacin de sodio y lquido extracelular(3). El lquido extracelular est compartimentado en lquido intersticial y volumen plasmtico, separados por el endotelio a travs del cual se intercambian nutrientes, gases, electrolitos y agua. El lquido extracelular, particularmente el componente plasmtico, juega un importante papel hemodinmico. El lado venoso de la circulacin contiene la mayor parte del volumen sanguneo y la capacidad de los reservorios venosos determina el GC. El balance de sodio est determinado tanto por la ingesta como por la capacidad de excrecin renal. Con balance de sodio negativo, el volumen plasmtico y el lquido extracelular caen y a la inversa. El rin juega un papel importante en la regulacin de la PA y del balance hidroelectroltico. Reacciona a los cambios de PA con aumento de la resistencias vasculares renales, excrecin de sodio (fenmeno presinnatriuresis) y liberacin de renina (sistema renina-angiotensina-aldosterona). El SRAA participa en la regulacin del balance hidroelectroltico, volumen plasmtico y RP y se encuentra en la patognesis de la HTA, sin embargo no parece tener un papel importante en el control de PA en condiciones normales(4). La renina, sintetizada como proenzima en el aparato yuxtaglomerular (JG) del rin, interacciona en la circulacin perifrica con el angiotensingeno (A), producido en el hgado, para formar la angiotensina I (AI). La AI es transformada en Angiotensina II (AII) por la accin de la enzima conversora de AI (ECA) producida por el endotelio, fundamentalmente en el lecho pulmonar. La formacin de AII estara regulada por la renina, A y ECA. Por contra, la AII inhibira la renina (retrorregulacin). Los receptores de AII tipo 1 (AT1) y tipo 2 (AT2) modularan el efecto neto del sistema renina-angiotensina (SRA). En cuanto a la renina, las clulas del aparato JG responden aumentando o disminuyendo su liberacin segn el tono de la arteriola afererente, la activacin de terminaciones nerviosas propias o por catecolaminas circulantes o segn fluctuaciones de iones como el sodio, cloro y calcio. La estimulacin -adrenrgica es el principal responsable de la secrecin de renina. La parathormona y glucagn estimulan la liberacin de renina, la AII, ANP y la somatostatina, la inhiben (5). El SRAA se activa en condiciones en que se reduce el lquido extracelular como descenso de sodio, disminucin de volemia, aumento de actividad simptica y disminucin de la PA(3). La AII interviene en la PA actuando en diferentes rganos (Fig. 1)(3). Es un potente vasoconstrictor y el principal controlador de la sntesis y liberacin de aldosterona por la corteza suprarrenal. A nivel renal acta sobre las arteriolas y directamente en el tbulo produciendo reabsorcin de sodio y en el aparato JG inhibiendo la renina. Estimula la liberacin de catecolaminas en la mdula suprarrenal y en las terminaciones simpticas. En el sistema

nervioso central aumenta la secrecin de vasopresina y otras hormonas hipofisarias, la actividad simptica, la sed y el apetito(5,6). Figura 1. Mecanismos de accin de la Angiotensina II en los factores que intervienen en la presin arterial.

Actualmente sabemos que el SRA tiene un componente sistmico (circulante) y otro tisular (local) (Fig. 2)(7). Esto significa que los diferentes componentes del SRA pueden sintetizarse a nivel local, interaccionando con el sistmico(7). La AII tisular se produce por la existencia y accin de uno o ms componentes del SRA en diferentes rganos. Las mltiples acciones de la AII conducen a minimizar las prdidas de sodio y agua a nivel renal y mantener la PA. A largo plazo, la AII ejerce efecto proliferativo y lesivo vascular a travs de su interaccin con factores de crecimiento(7) como el factor de crecimiento fibroblstico-bFGF y factor de crecimiento derivado de las plaquetas-PDGF. Figura 2.Sistema renina-angiotensina sistmico y tisular. (A: angiotensingeno, AII: Angiotensina II, ECA: Enzima conversora de la angiotensina).

Por otra parte, se han descrito diversos enzimas no-renina capaces de generar AI y/o AII desde A, enzimas activas frente a AI diferentes a ECA (como la atepsina y cimasa), pptidos activos diferentes a AII, as como mltiples subtipos de receptores de AII(8,9). La aldosterona es el principal esteroide sal-activo. Su sntesis en la zona glomerular de la corteza suprarrenal esta controlada fundamentalmente por la AII. Afecta a la homeostasis electroltica por aumento de la reabsorcin de

sodio y excrecin de potasio (K) en el tbulo distal. Debido a su relacin con la AII, los niveles de aldosterona estn ntimamente relacionados con el SRA. Por esto hay relacin positiva entre la actividad plasmtica de renina (o niveles de AII) y niveles de aldosterona por una parte y negativa entre la excrecin urinaria de sodio y aldosterona, por otra. La aldosterona es el principal esteroide en la regulacin del K. Estos determinantes indirectos afectan al GC, RP, volumen sanguneo circulante, y probablemente, en la impedancia Ao, y estn interrelacionados. Por ejemplo, la actividad del sistema nervioso influye en la liberacin de renina, la AII resultante controla la liberacin de aldosterona la cual afecta al balance de agua y electrolitos. La AII tiene un efecto independiente en la excrecin renal de agua y sales. Las interrelaciones e interdependencias son las caractersticas de este sistema que controla la PA. FISIOPATOLOGA DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL A pesar de los esfuerzos de investigacin en este campo, en la mayora de HTA (ms del 90%)1 no se encuentra una causa concreta. La alteracin de uno (o ms) de los mltiples factores que influyen en el GC o las RP es suficiente para iniciar el aumento de la PA que se perpetuar despus como HTA mantenida. En la figura 31 se esquematizan diversos mecanismos que pueden participar en este proceso y a los que me referir a continuacin. Patrn hemodinmico El desarrollo de la enfermedad es lento y gradual. Para cuando se detecta la elevacin de PA, la alteracin inicial ha sido "normalizada" merced a mltiples interacciones compensadoras, de forma que no puede reconocerse. En cuanto a los determinantes mayores de la PA, GC y RP, es muy difcil identificar cul est alterado en las fases tempranas de la HTA en humanos. Durante muchos aos se consider que el principal factor en la HTA era el aumento de las RP. Posteriormente, diversos estudios en HTA lbil, de "bata blanca", inicial jvenes, comunicaron GC elevado con RP basales normales en reposo que aumentaban con el ejercicio manteniendo un GC inferior al normal. Ms recientemente parece confirmarse que la reactividad vascular es el trastorno ms precoz y estara en relacin con aumento de actividad simptica(10-12). Si bien, simultneamente al aumento de RP, habra ligero aumento del GC por disminucin de la capacitancia venosa debido a venoconstriccin(13). En la fase de HTA establecida, el patrn hemodinmico se caracteriza por GC normal o disminuido y RP altas. El mecanismo exacto de la excesiva VC en la HTA primaria o en otros tipos, no es bien conocido. El aumento de las RP se relaciona, generalmente, con aumento de sustancias vasoactivas que actuaran sobre el msculo liso y/o con cambios estructurales en la pared vascular con el resultado final de reduccin del calibre vascular(10). Por otra parte la rigidez de las arterias est implicada en la HTA, sobre todo en la sistlica del anciano(14). Factores genticos y ambientales La incidencia familiar de HTA se ha atribuido a factores genticos compartidos con factores ambientales o estilo de vida. Estudios realizados en gemelos, adoptados e hipertensos con asociacin familiar, confirman que los genes tienen una parte importante en el desarrollo de HTA, pero slo en un porcentaje muy pequeo se ha definido una causa gentica concreta. Se calcula que el 60-70% de la HTA esencial con agrupacin familiar puede deberse a factores genticos, siendo el 30-40% restante resultado de influencias ambientales(15,16). El rasgo de la PA no sigue las reglas mendelianas clsicas de herencia atribuibles a un solo locus de gen. La HTA es un modelo de herencia compleja. Schork(17) explica muy bien este concepto y la dificultad para identificar los mecanismos genticos involucrados, que incluiran: herencia polignica, heterogenicidad gentica, interaccin entre genes, interaccin genes-factores ambientales y expresin de los genes tiempo-dependiente. Potenciales alteraciones genticas sugeridas en estudios experimentales incluyen los que afectan a varios componentes del SRA (A, ECA) o la regulacin de su expresin en determinados tejidos(18), as como en la sntesis del ANP o NO sintetasa(19). Esta alteracin gentica estara implicada en la hipertrofia cardiaca y vascular que presentan estos pacientes. El polimorfismo explicara los diferentes comportamientos individuales. El factor ambiental puede ser tan precoz como en la edad fetal. Se ha encontrado asociacin entre el bajo peso al

nacer por desnutricin y la HTA posterior. La reduccin permanente de nefronas (con progresivo dao renal y disminucin de excrecin de sodio)(20) o la alteracin en la sntesis de elastina en las paredes de la arteria aorta y grandes arterias(21) en la etapa fetal, favoreceran la HTA en la edad adulta. En estudios experimentales y humanos (poblacionales) se ha detectado la influencia de factores ambientales en el desarrollo de HTA, sobre todo en individuos predispuestos genticamente. Sera el caso de HTA relacionada con cambio en hbitos alimenticios (aumento de sal, obesidad)(19) y, menos aceptado, con estrs por factores sociales y psicolgicos adversos (por activacin del sistema nervioso central). Retencin excesiva de sodio Hay indicios de que el sodio participa en el desarrollo de la HTA (10). En diversas poblaciones, el aumento de la PA con la edad se relaciona directamente con la ingesta de sal, grupos con bajo consumo de sal tienen baja prevalencia de HTA, que aparece con el aumento de ingesta(23), animales predispuestos genticamente desarrollan HTA y algunas personas manifiestan aumento de RP e HTA con sobrecarga de sodio. El sodio intracelular facilita la entrada de calcio con el consiguiente aumento de contractilidad en el msculo liso y aumento de RP. Se ha detectado aumento de sodio en tejido vascular en muchos hipertensos. Por otra parte, la restriccin de sal reduce la PA en muchas personas y la accin antihipertensiva de los diurticos requiere natriuresis(1). La retencin de sodio podra estar en relacin con: disminucin de filtracin por reduccin, numrica o funcional, de nefronas (congenita o adquirida), inadecuada respuesta natriurtica a la elevacin de PA (secundaria a secrecin de renina por nefronas isqumicas por VC o estenosis de arteriola aferente), inhibicin de la bomba de sodio (aumento de sodio intracelular por trastorno de transporte celular)(23), y, por ltimo, inadecuada respuesta a ANP. Variaciones en la sensibilidad al sodio explicara la HTA(24) y la diferente respuesta al exceso de sodio en algunos casos. Sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA) El SRAA tiene un papel importante en el mantenimiento de la HTA y en el dao orgnico secundario. La inhibicin o bloqueo farmacolgico de sus componentes reduce la PA y disminuye el dao tisular. La renina es importante en este proceso porque inicia la cascada que acaba en la formacin de AII. La AII participa en la gnesis y mantenimiento de la HTA por mltiples mecanismos que se esquematizan en la figura 1(3). El aumento de la AII es el mecanismo en la HTA renovascular e HTA renina dependiente en la insuficiencia renal terminal, pero su importancia no ha sido determinada en otras HTA, excepto que no juega papel en el hiperaldosteronismo primario. En la HTA se induce expresin gnica de la ECA y otros componentes del SRA tisular produciendo aumento local de AII (Fig. 3)(7). Por ejemplo, la ECA se expresa ampliamente en el endotelio de todos los vasos sanguneos, lo que permite la conversin de AI en AII en el lecho vascular independientemente del SRA sistmico. El SRA tisular ejerce funcin autocrina (en las propias clulas que la producen) y paracrina (en las clulas vecinas). La sntesis local de AII est implicada en la hipertrofia e hiperplasia vascular y cardiaca(6,26), por estimulacin de factores de crecimiento (bFGF, PDGF), lo que determina el mantenimiento de la HTA y la enfermedad vascular y miocrdica secundarias (es la responsable de la hipertrofia cardiaca como respuesta a la sobrecarga de presin)(26). Figura 3. Factores fisiopatolgicos de la HTA (GC: gasto cardiaco, R-A: renina-angiotensina, RP: resistencias perifricas).

El conocimiento de las dos vas de SRA ha sido definitivo para explicar la existencia de HTA con renina normal o baja y para la orientar investigacin teraputica, ltimamente dirigida a la accin sobre los receptores de AII, punto comn ltimo de ambos sistemas. La importancia de la aldosterona en la HTA es obvia en el aldosteronismo primario. En esa condicin, el aumento de la hormona se asocia con aumento del volumen extracelular, volumen plasmtico y sodio total. La aldosterona en s misma no es presora pero causa un balance de sodio positivo e HTA sal-dependiente. En la HTA vasculorenal severa hay hiperaldosteronismo causado por hiperreninemia y es el responsable de la hipokalemia frecuentemente asociada. En la HTA primaria, la produccin de aldosterona es exagerada en respuesta a la AII, sin embargo, no parece que esta alteracin tenga relevancia en ese tipo de HTA. Hipertrofia vascular Las alteraciones hemodinmicas en la HTA inician un proceso de adaptacin en los vasos de resistencia que se caracteriza por hipertrofia o hiperplasia de la capa muscular, aumento de la matriz extracelular, reduccin de la compliance y aumento de resistencia. Estos cambios magnifican la VC y perpetan la HTA(24). Diversos mediadores hormonales que participan en el inicio de HTA, como insulina, catecolaminas, o AII, podran producir simultneamente VC e hipertrofia. El mantenimiento de la HTA implica hipertrofia. En muchas formas de HTA secundaria, probablemente participen dos mecanismos: una causa concreta iniciara la HTA y, en un segundo proceso se mantendra, una vez resuelta la causa, por hipertrofia vascular secundaria a aqulla. Tambin en la HTA esencial podra diferenciarse dos fases, la inicial en la infancia con facilitacin de hipertrofia vascular y el perpetuamiento en la edad adulta(1). No se ha detectado aumento excesivo de ninguna de las hormonas presoras conocidas, sin embargo, pequeas elevaciones de alguna de ellas podran iniciar el proceso, mantenido ms tarde. De cualquiera de las formas, la hipertrofia vascular perpeta la HTA y determina las complicaciones cardiovasculares de la HTA. CONSECUENCIAS DE LA HIPERTENSIN ARTERIAL La HTA se asocia con alta morbilidad y mortalidad relacionadas con la afectacin de los rganos diana: arterias, corazn, cerebro y rin. En las arterias, se produce disfuncin endotelial, proliferacin de msculo liso e intersticio. Estas alteraciones precipitan la aterosclerosis, ms evidente si se asocian otros factores como diabetes hiperlipidemia. La afectacin arterial puede ser generalizada con distintas manifestaciones y repercusin segn la localizacin. A nivel artico puede dar lugar a aneurismas y diseccin. La afectacin cardiaca en la HTA es secundaria a hipertrofia ventricular y anomalas del flujo coronario (aterosclerosis coronaria y enfermedad de pequeo vaso). La hipertrofia se asocia con alto riesgo de mortalidad y morbilidad cardiovascular(13). Se desencadena por la sobrecarga de presin y su mantenimiento acaba produciendo insuficiencia cardiaca por disfuncin sistlica y/o diastlica, isquemia por la combinacin de aumento de consumo de O2 y enfermedad coronaria, arritmias y muerte sbita. La mayor parte de las muertes en

HTA son por insuficiencia cardiaca o infarto de miocardio. La disfuncin diastlica cardiaca est relacionada con rigidez por la hipertrofia pero tambin por fibrosis y alteracin de la cintica del calcio(10). A nivel neurolgico, la HTA produce retinopata y cambios en el sistema nervioso central (SNC)(41). El examen de la retina permite evaluar la afectacin vascular de la HTA. Las alteraciones ms importantes en el SNC son hemorragia, infarto y encefalopata. La hemorragia cerebral se relaciona con la elevada PA y la formacin de microaneurismas. El infarto cerebral es secundario a aterosclerosis. No se conoce la patognesis de la encefalopata; en algunos casos puede ser debida a infartos o hemorragias. Por ltimo, la complicacin renal ms importante en la HTA es la insuficiencia renal. El aumento de la resistencia a nivel arteriolar produce aumento de la presin de filtracin y proteinuria, dando lugar a glomeruloesclerosis y, finalmente fallo renal.

El sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona, es el mecanismo de control de la presin arterial. En los casos de hipertensin el Feedback negativo puede no funcionar, llevando a una excesiva produccin de Angiotensina II, creando as una creciente vasoconstriccin, secrecin de aldosterona, retencin de sodio y agua, dando como resultado la persistencia de una presin elevada.