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Jaime Gonzlez Poggio 201 0

BASES CELULARES Y MOLECULARES DEL ENVEJECIMIENTO
INTRODUCCION
El envejecimiento es la accin y el efecto de envejecer. La senescencia es la calidad del senescente y senescente es quien empieza a envejecer. Gerontologa es la ciencia que trata sobre la vejez, sus causas y caractersticas en todos los niveles de organizacin biolgica. Los organismos unicelulares o multicelulares se pueden mantener vivos solo por algn tiempo ya que se ven sometidos a los procesos del envejecimiento y esto es debido a que el metabolismo se deteriora y supera a la sntesis (catabolismo sobre anabolismo). En otras palabras el envejecimiento es el deterioro, a travs del tiempo, de las funciones fisiolgicas indispensables para la sobrevivencia y la fertilidad. Se observa a nivel de la clula y de todo el organismo. Las caractersticas del envejecimiento se dan en todos los miembros de una especie a diferencia de las enfermedades relacionadas a la vejez (cncer, enfermedades cardiovasculares y degenerativas, etc.) Hay indicios de la existencia de componentes genticos para la senescencia, en el sentido que est genticamente determinada la longevidad caracterstica de una especie y as la longevidad se puede modificar alterando los genes o la dieta. Desde el punto de vista biolgico, la expectativa de vida para el humano es de aproximadamente 121 aos1 aunque no es de esperarse que cada individuo viva ese tiempo si no que se refiere al potencial mximo de expectativa de vida que representa a los miembros de la poblacin que ms tiempo podran vivir. La expectativa de vida es el tiempo que se espera que viva una especie pero en la poblacin de la especie, en el 50% de miembros de esa poblacin. Es una caracterstica de las poblaciones de una especie. As, la expectativa de vida vara en las diferentes regiones del mundo y es muy variable de una a otra poblacin y de un momento a otro en cada una de ellas (Tabla 1). El concepto de envejecimiento es relativamente reciente ya que hasta la segunda mitad del siglo XX, diferentes poblaciones humanas empezaron a vivir ms all de los 40 aos. En los inicios del siglo pasado las personas tenan pocas probabilidades de envejecer, de morir de cncer o de un infarto cardaco ya que todo esto suele iniciarse con mayor frecuencia despus de los 50 aos de edad3.

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CAUSAS DEL ENVEJECIMIENTO
Existe un fenotipo de envejecimiento caracterstico para cada especie. A nivel celular deben revisarse cuales son los condicionantes para ese fenotipo. En este punto, hay evidencias para muchas teoras pero no hay consenso en que causa el envejecimiento. Se han publicado alrededor de unas 300 teoras para explicar el envejecimiento y con ellas se han estudiado todos los niveles de organizacin biolgica y en la actualidad a la mayora de las teoras ya no se les puede dar mucho valor por falta de apoyo experimental. Ninguna de la teoras, por si solas, pueden explicar las causas y efectos del envejecimiento de las formas de vida complejas (organismos multicelulares) en relacin a las formas de vida simples (organismos unicelulares) que se pueden considerar inmortales. En el desarrollo de un organismo, el envejecimiento se puede considerar como la etapa final del proceso de la vida misma, desencadenado por varios factores a nivel celular, los cuales suelen estar entrelazados: A. Excitotoxicidad: desencadenada por diferentes factores y siguiendo la secuencia de excitotoxicidad aguda excitotoxicidad retardada (Figura 4) B. Deficiencias en el suministro energtico: necesidad de suministrar abundante ATP para mantener funcionando la Na +/K+ATPasa en las neuronas, las que consumen cerca del 40% de la produccin mitocondrial de ATP. C. Factores de crecimiento: la apoptosis relacionada a la senescencia es desencadenada por insuficiencia en ciertos factores de crecimiento celular. D. Perdida de la homeodinamia del calcio: aumento de la concentracin citoslica de Ca++ por influjo anormal o la deficiente acumulacin mitocondrial por su transportador dependiente del potencial de su membrana, con la consiguiente sobre activacin de diferentes enzimas citoslicas con efectos celulares deletreos. De estas consideraciones y enumeracin de factores, se hace evidente que el envejecimiento es multifactorial, de tal manera que de las teoras con mayor sustento experimental debe verse sobre todo los aspectos de interrelacin y complementacin entre ellas. Esto con la posibilidad de una teora multifactorial ya que el efecto final del proceso de desarrollo de un organismo multicelular, el envejecimiento, es evidente; lo que no es del todo claro, son los mecanismos exactos de cmo se llega a ese efecto final. Las consecuencias siempre son los cambios fenotpicos del deterioro estructural y funcional para mantener la homeodinamia del organismo y responder adecuadamente a las demandas fisiolgicas adaptativas. La sobrevivencia se reduce progresivamente despus de alcanzar la madurez de los organismos, de tal manera que el patrn de sobrevivencia relacionado a la edad es similar a travs de las especies.

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LA TEORA DEL DAO OXIDATIVO A finales del siglo XIX se hizo la observacin que los animales que posean una velocidad metablica alta, tenan una menor expectativa de vida y a partir de ello se cre la teora que dice la velocidad del metabolismo determina en ltima instancia la expectativa de vida de una especie 4. A mediados del siglo XX se cre la teora del envejecimiento por la alta produccin de radicales libres (La teora de los Radicales Libres). No existe una correlacin estricta en todas las especies, como lo es en aves y primates que viven ms de lo que podra esperarse por su velocidad metablica. Se considera que el metabolismo cuando est funcionando de manera normal, genera Especies de Oxgeno Reactivo: in superoxido, radical hidroxilo y perxido de hidrgeno (ROS por sus siglas en ingles) Cuadro 1 y 2. Por ejemplo, aproximadamente 2%-3% del O2 que metaboliza la mitocondria es reducido insuficientemente y a partir de ello se producen ROS. Los ROS se consideran como molculas de sealizacin en condiciones fisiolgicas pero en condiciones fisiopatolgicas pueden daar las membranas celulares (peroxidacin de lpidos), las protenas y los cidos nuclicos. Si bien se conoce que la molcula de oxgeno se reduce gradualmente, ganando electrones de uno en uno y as se forman fragmentos moleculares con un electrn no apareado y por esto muy reactivos que potencialmente llevan a reacciones no programadas7, la generacin de los ROS se debe ver como algo esencial para mantener la homeodinamia del organismo; por ejemplo, los ROS producidos por los Fagocitos Profesionales, el denominado estallido respiratorio, que contribuyen a los mecanismos de defensa para combatir infecciones. Los ROS, pequeos y muy difusibles, se han tenido como productos indeseables y txicos del hecho de vivir en un ambiente aerbico. Las clulas han desarrollado diferentes mecanismos para su regulacin y utilizacin beneficiosa y por ello se deben tener como productos metablicos inocuos (condiciones fisiolgicas). Diferentes clulas producen ROS en diferentes cantidades y con diferentes propsitos. Las clulas fagocticas producen NO en altas cantidades que superan a lo producido por las clulas endoteliales (Figura 1). De esta cuenta, los ROS resultan en funciones mediadas por su accin inmunolgica o por su accin de seal de transduccin, en condiciones normales. Los ROS y su dao potencial a molculas y estructuras celulares (estrs oxidativo), se cree que ocurrir cuando los mecanismos celulares que regulan la produccin y el mantenimiento en niveles adecuados de ROS (defensas antioxidantes), no funcionan como debiera y fallan dichas defensas o hay un exceso de produccin de ROS. De esta manera el estrs oxidativo puede afectar a varias clulas blanco y la lesin de estas puede originar nuevas lesiones en otras clulas9-10 (Figuras 2 y 3) (Cuadro 3)

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LA TEORIA DE INESTABILIDAD GENTICA DEBIDO AL DAO POR EL USO (USAR Y ROMPER) Esta es la hiptesis ms antigua que se haya propuesto (1891). Presupone que conforme se envejece existen pequeos traumas que alteran el organismo, que aparecen mutaciones puntuales que van en aumento, que las enzimas dejan de funcionar con eficiencia, que las mutaciones pueden afectar al aparato de sntesis proteica lo cual lleva a que se sinteticen muchas protenas defectuosas. Si las mutaciones surgen en los genes de las enzimas que sintetizan ADN y/o los genes de las enzimas que reparan los daos del ADN, las mutaciones se incrementarn de manera importante, cada vez ms y ms como para que ocurra el deterioro celular y la senescencia. LA TEORIA DEL DAO AL GENOMA MITOCONDRIAL Se conoce que el ADN nuclear tiene una tasa de mutacin que es 10 a 20 veces ms lenta que la del ADN mitocondrial 11. Al daarse el ADN mitocondrial se esperaran diferentes efectos: 1. Defectos en la produccin de energa 2. Aumento de la produccin de ROS por fallas en el sistema de transporte de electrones. 3. Induccin de apoptosis. Ya es conocido que en humanos la funcin mitocondrial declina con la edad12. Tambin se conoce que existen mutaciones en el genoma mitocondrial relacionadas con la edad y que las mitocondrias mutantes presentan una mayor frecuencia de replicacin que las no mutantes y en consecuencia terminan predominando las mutantes; esto llevara a mayor produccin de ROS y por esto a ms dao al genoma mitocondrial 13. Se considera un dao bioenergtico gentico. Esta teora puede involucrarse en la teora del dao oxidativo. LA TEORIA DEL ACORTAMIENTO DE LOS TELOMEROS La telomerasa es la enzima que sintetiza el ADN de los telmeros y lo hace cada vez que la clula replica su genoma nuclear ya que estos se acortan en cada ciclo y son necesarios para continuar sucesivas replicaciones. Con el desarrollo del organismo de los mamferos el gen de la telomerasa deja de expresarse, de tal manera que desaparece la enzima y con esto termina la posibilidad de regeneracin de telmeros y de nuevos ciclos celulares. Esta hiptesis sostiene que los telmeros resultan ser una especie de reloj de envejecimiento que al desaparecer ellos y no poder ser restituidos en cada ciclo celular, se termina la posibilidad de que la clula pueda seguir dividindose y en consecuencia vendra la falta del reemplazo de nuevas clulas y as el deterioro del organismo. Induciendo la expresin del gen de la telomerasa se puede conseguir que una clula vuelva a dividirse 14 A pesar de las consideraciones anteriores, no se ha podido demostrar la correlacin entre la longitud de los telmeros y la expectativa de vida de una especie ni la correlacin de dicha longitud con la edad de una persona 15. Ratones de laboratorio con deficiencia de telomerasa tampoco muestran cambios marcados de envejecimiento16.

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LA TEORIA DEL ENVEJECIMIENTO PROGRAMADO GENETICAMENTE A partir del sndrome de Hutchinson-Gilford (Progeria) se conoce la existencia de unos genes cuyos productos de expresin poseen funciones que se suponen sirven para evitar el fenotipo de envejecimiento. La enfermedad mencionada se debe a la mutacin de esos genes. Se piensa que las protenas de esos genes son esenciales en determinar el momento de la senescencia. En Caenorhabditis elegans se han encontrado genes que permiten modificar el envejecimiento y esta observacin puede servir de apoyo experimental 17.

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BIBLIOGRAFIA 1. Arking, R. 1998. The Biology of Aging, 2nd Ed. Sinauer Associates, Sunderland, MA. 2. 2004. World Development Indicators . New York: Oxford University Press 3. Arking, R. 1998. The Biology of Aging, 2nd Ed. Sinauer Associates, Sunderland, MA. 4. Toren Finkel* & Nikki J. Holbrook .NATURE | VOL 408 | 9 NOVEMBER 2000 5. Finkel, T. Oxygen radicals and signaling. Curr. Opin. Cell Biol. 10, 248 253 (1998). 6. Nemoto, S., Takeda, K., Yu, Z. X., Ferrans, V. J. & Finkel, T. A role for mitochondrial oxidants as regulators of cellular metabolism. Mol. Cell. Biol. 20, 73117318 (2000). 7. Castillo Paterna, Mara del Mar. Modelos de envejecimiento in vitro e in vivo, estrs oxidativo y proteccin antioxidante. Tesis Doctoral de la Ciudad de Alicante. 2002. 8. Halliwell, B., Gutteridge, J.M.C. . Lipid peroxidation: a radical chain reaction. In: Free radicals in biology and medicine. HaIliwell, B. and Gutteridge, J .M.C. (eds ), Oxford Clarendon Press, pgs. 188-276. 1989. 9. Valenzuela, A. Videla. L.A. Formas activas del oxgeno, estrs oxidativo y su proyeccin patolgica. Rev. Med. Chile, 117:60-67. 1989. 10.Cotgreave, I.A., Moldeus, P., Orrenius, S.. Host biochemical defense mechanism against prooxidants. Annu. Reu. Pharmacol. Toxico!., 28:189212.1988 11.Johnson F B, Sinclair D A, Guarente L. Molecular biology of aging. Cell. 1999; 96: 291302 12.Boffoli D, Sacco S C, Vergari R, Solarino G, Santacroce G, Papa S. Decline with age of the respiratory chain activity in human skeletal muscle. Biochim. Biophys. Acta. 1994; 1226: 7386. 13.Michikawa Y, Mazzucchelli F, Bresolin N, Scarlato G, Attardi G. Agingdependent large accumulation of point mutations in the human mtDNA control region for replication. Science. 1999; 286: 774779 14.Vaziri H, Benchimol S. Reconstitution of telomerase activity in normal human cells leads to elongation of telomeres and extended replicative lifespan. Curr. Biol. 1998; 8: 279282 15.Cristofalo V J, Allen R G, Pignolo R J, Martin B G, Beck J C. Relationship between donor age and replicative life span of human cells in culture: A reevaluation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998; 95: 1061410619 16.Rudolph K L, Chang S, Lee H -W, Blasco M, Gottlieb G J, Greider C, DePinho R A. Longevity, stress response, and cancer in aging telomerase-deficient mice. Cell. 1999; 96: 701712 17.Friedman D B, Johnson T E. A mutation in the age-1 gene in Caenorhabditis elegans lengthens life and reduces hermaphrodite fertility. Genetics. 1988; 118: 7586