ORIGINALES REVISIN

Cronobiologa y cronoterapia en la hipertensin arterial: implicaciones diagnsticas, pronsticas y teraputicas

R. C. Hermida Domngueza, D. E. Ayala Garcaa y C. Calvo Gmezb
a

Laboratorio de Bioingeniera y Cronobiologa. Universidad de Vigo. Vigo. Pontevedra. Espaa. b Unidad de Hipertensin Arterial y Riesgo Vascular. Hospital Clnico Universitario. Santiago de Compostela. La Corua. Espaa

La presin arterial se caracteriza por una marcada variacin circadiana. La cronoterapia de la hipertensin arterial toma en cuenta los aspectos clnicos relevantes de la variacin de la presin arterial a lo largo del da; en concreto, la elevacin matutina y el descenso durante el perodo de descanso nocturno, as como las posibles modificaciones en las caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas de los frmacos antihipertensivos en funcin del instante circadiano de su administracin. Las diferencias dependientes de la hora de ingesta en la cintica (es decir, cronocintica) y los efectos tanto beneficiosos como adversos (cronodinmica) de los frmacos antihipertensivos son conocidos. As, el patrn de variacin circadiano de presin arterial claramente alterado en pacientes hipertensos con fallo renal crnico slo se normaliza cuando se administra isradipino en la tarde, pero no en la maana. Por su parte, la curva dosis-respuesta, la cobertura teraputica y la eficacia de la doxazosina GITS dependen marcadamente del instante circadiano de administracin del frmaco. Adems, la administracin de valsartn a la hora de acostarse, pero no a la hora de levantarse, mejora significativamente la relacin de medias diurna/nocturna de la presin arterial. De esta forma la hora ptima de administracin de valsartn podra elegirse en funcin del perfil circadiano basal dipper o no-dipper de cada paciente para una mejor eficacia teraputica y reduccin del riesgo cardiovascular. La hipertensin nocturna, caracterizada por la prdida del descenso esperado en la presin arterial del 10 %-20 % durante las horas de descanso nocturno, aumenta el riesgo de eventos cerebrocardiovasculares. La cronoterapia proporciona soluciones para el tratamiento individualizado en funcin del perfil circadiano de presin arterial de cada paciente y podra as suponer un nuevo avance hacia una mejora en la optimizacin del control de presin arterial y en la reduccin del riesgo cardiovascular. Palabras clave: cronobiologa, cronoterapia, hipertensin arterial, riesgo cardiovascular, monitorizacin ambulatoria de la presin arterial, dipper, no-dipper.

Chronobiology and chronotherapy in hypertension: diagnostic, prognostic and therapeutic implications

Blood pressure displays appreciable predictable-in-time circadian variation. The chronotherapy of hypertension takes into account the clinically relevant features of the 24 h pattern of blood pressure, e.g., the accelerated morning rise and nighttime decline during sleep, plus potential administration circadian time determinants of the pharmacokinetics and dynamics of antihypertensive medications. Significant administration-time differences in the kinetics (i.e., chronokinetics) plus the beneficial and adverse effects (termed chronodynamics) of antihypertensive drugs are well known. Thus, evening, but not morning, dosing with isradipine significantly reduced and normalized nocturnal blood pressure in hypertensive patients with chronic renal failure. Too, the dose-response curve, therapeutic coverage, and efficacy of doxazosin GITS are all markedly dependent on the circadian time of drug administration. Moreover, valsartan administration at bedtime as opposed to upon wakening results in improved diurnal/nocturnal blood pressure ratio, such that the dosing time of valsartan can be chosen in relation to the dipper status of any given patient to improve therapeutic benefit and reduce cardiovascular risk. Nocturnal hypertension, which is characterized by the loss or even reversal of the expected 10 %-20 % sleep-time blood pressure decline, increases the risk of cardiac and cerebrovascular events. Chronotherapy provides a means of individualizing treatment of hypertension according to the circadian profile of blood pressure of each patient. The chronotherapeutic strategy constitutes a new option to optimize blood pressure control and to reduce risk. Key words: chronobiology, chronotherapy, hypertension, cardiovascular risk, ambulatory blood pressure monitoring, organ damage, dipper, non-dipper.

Correspondencia: R. C. Hermida Laboratorio de Bioingeniera y Cronobiologa. ETSI Telecomunicacin. Campus Universitario. 36200 Vigo (Pontevedra). Correo electrnico: rhermida@tsc.uvigo.es Recibido: 27 de abril de 2004. Aceptado: 5 de mayo de 2004.

Introduccin
La hipertensin arterial (HTA) es una proceso crnico, con una prevalencia superior al 25 % en la poblacin adulta occidental1. Constituye uno de los ms importantes factores de riesgo de enfermedad cardiovascular y renal. El 40 % de la mortalidad total est relacionada con HTA,
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a travs fundamentalmente de accidente vascular cerebral, cardiopata coronaria e insuficiencia cardaca1, 2. El tratamiento de la HTA reduce la incidencia de estas complicaciones y aumenta la esperanza de vida de los sujetos hipertensos3. Por todo ello, uno de los objetivos prioritarios en la prevencin primaria de la enfermedad cardiovascular consiste en identificar precozmente el mayor nmero de individuos con una presin arterial (PA) elevada y proporcionarles el tratamiento ms adecuado.

Variacin circadiana de la presin arterial

La PA se ve modificada por una serie de factores extrnsecos tales como temperatura ambiental y humedad relativa, ejercicio fsico, estado emocional, consumo de alcohol y/o cafena, ingesta de alimentos y ciclo de actividad y descanso4-7. Por otra parte, la PA est influenciada por una serie de factores intrnsecos, como el origen tnico, sexo, sistema nervioso autnomo, hormonas vasoactivas y variables hematolgicas y renales que tienen variacin predecible a lo largo del da (variacin circadiana)3, 8. As, se ha demostrado la existencia de ritmos circadianos en la actividad de renina plasmtica, enzima convertidora de angiotensina, angiotensina II, aldosterona, pptido natriurtico atrial y catecolaminas9-13. Las variaciones circadianas en estos factores condicionan en gran medida los cambios predecibles de PA y frecuencia cardaca (FC) a lo largo del da. En adultos, la PA tanto sistlica (PAS) como diastlica (PAD) puede variar hasta 50 mmHg a lo largo de un slo da como resultado de los cambios circadianos en las variables biolgicas mencionadas antes. Por otra parte, estudios epidemiolgicos han demostrado diferencias significativas entre hombres y mujeres tanto en PA como en FC7. Generalmente, los hombres presentan una FC menor y una PA mayor que las mujeres. Estas diferencias son mayores en PAS que en PAD7 y tienden a desaparecer poco antes de los 60 aos de edad. En la mayora de los sujetos normotensos estudiados mediante monitorizacin ambulatoria de la PA (MAPA), la PA est caracterizada por dos picos situados aproximadamente 4 y 12 horas despus de la hora de levantarse, una pequea bajada posprandial y un valle mucho ms profundo durante las horas de descanso nocturno7. Sin embargo, en ciertas condiciones fisiopatolgicas este descenso nocturno disminuye o incluso se invierte hasta producirse una elevacin nocturna de la PA6, 7. As, se ha descrito la existencia de una variacin circadiana anormal asociada a un descenso nocturno reducido o in00

cluso a una elevacin de la PA nocturna con respecto a la diurna, entre muchas otras condiciones patolgicas, en pacientes con HTA secundaria, HTA refractaria o resistente, HTA con afectacin de rganos diana (hipertrofia ventricular izquierda o microalbuminuria) y lesiones clnicas asociadas (insuficiencia renal, enfermedad cerebrovascular), HTA y diabetes, HTA sistlica en el anciano, HTA maligna, preeclampsia, neuropata autonmica, HTA neurognica, algunas demencias (vascular y tipo Alzheimer), insomnio familiar, enfermedad de Addison y apnea obstructiva del sueo7.

Alteracin nocturna de la presin arterial: pacientes dipper y no-dipper

Una forma ya habitual de clasificar a los pacientes hipertensos es hacerlo como paciente dipper (reductor) o no-dipper (no reductor de su PA nocturna)14, utilizando el criterio de que el descenso en media nocturna de la PA sea > 10 % o < 10 % con respecto a la media diurna, respectivamente. Cuando la media diurna de la PA es equivalente entre pacientes dipper y no-dipper, la carga de PA sobre la pared arterial es mayor en estos ltimos debido a la elevacin en media nocturna de la PA, lo que acelerara la aparicin de dao en rganos diana y de complicaciones cardiovasculares en estos pacientes. As, OBrien et al14 reportaron que los pacientes hipertensos no-dipper tenan mayor probabilidad de tener un ataque al corazn que los pacientes hipertensos dipper. Shimada y Kario demostraron la existencia de un aumento significativo de hipertrofia ventricular izquierda y microalbuminuria en pacientes no-dipper en comparacin con pacientes dipper15. Timio et al demostraron que el patrn no-dipper est asociado a una mayor progresin hacia la insuficiencia renal16. Por su parte, Verdecchia et al17 estudiaron 1.187 pacientes con HTA esencial participantes en el denominado Progetto Ipertensione Umbria Monitoraggio Ambulatoriale (PIUMA). En el momento de su inclusin en el estudio a los pacientes se les realiz una MAPA de 24 horas, una evaluacin metablica y una evaluacin clnica con medicin convencional de PA y determinacin del perfil de riesgo cardiovascular que inclua estudio ecocardiogrfico. Despus de un perodo de seguimiento medio de 3,2 aos los sujetos clasificados como no-dipper tuvieron aproximadamente tres veces ms eventos cardiovasculares que los dipper17. Ms recientemente, el ensayo clnico Syst-Eur investig si el tratamiento antihipertensivo activo (en comparacin con el placebo) poda reducir las complicaciones cardiovasculares en 4.695 pacientes ancianos con HTA sistlica ais257

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lada18. Un subgrupo de 808 pacientes fue estudiado con MAPA en el momento de su inclusin en el ensayo19. Los resultados obtenidos en los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de placebo demostraron que la MAPA predijo la morbilidad cardiovascular con mucha mayor precisin que las determinaciones clnicas convencionales de PA. Por otra parte, los pacientes con ausencia de descenso nocturno en la PAS (no-dipper) tuvieron mayor incidencia de ataque al corazn e infarto de miocardio que los pacientes con un patrn dipper normal. En este estudio la PAS nocturna fue superior a la diurna como predictor de eventos cardiovasculares. Por su parte, Kario et al20 estudiaron la incidencia de accidente vascular cerebral (AVC) en 575 pacientes hipertensos ancianos sin tratamiento farmacolgico antihipertensivo. Los pacientes fueron clasificados como dipper-extremo si el descenso nocturno de la PAS era mayor del 20 % de la media diurna, dipper si el descenso estaba entre el 10 % y el 20 %, no-dipper si el descenso era inferior al 10 %; y riser si la media nocturna de la PA era superior a la media diurna. Los resultados indicaron la existencia de una curva en J en la relacin entre la clasificacin de los pacientes y la incidencia de AVC. As, los pacientes dipper-extremo se caracterizan por una incidencia de lesiones cerebrovasculares significativamente mayor que los dipper y similar a la de los no-dipper, correspondiendo la mayor incidencia a los pacientes riser20. Ohkubo et al21, 22 llevaron a cabo un estudio poblacional comparando los valores de PA ambulatorios y convencionales en 1.542 sujetos de ms de 40 aos de edad residentes en la poblacin de Ohasama (Japn). Despus de 9,2 aos de seguimiento los resultados indicaron una relacin lineal inversa entre el descenso nocturno de PA y la mortalidad cardiovascular. Los sujetos fueron clasificados en funcin de la media diaria de PA como normotensos (< 135/80 para la PAS/PAD) o hipertensos. En ambos grupos el riesgo de mortalidad cardiovascular fue sensiblemente superior en los sujetos no-dipper que en los dipper22. Por otra parte, el riesgo relativo de los normotensos no-dipper fue comparable al de los hipertensos dipper. Este estudio demuestra que la disminucin en el descenso nocturno esperado en la PA es un factor de riesgo de mortalidad cardiovascular, con independencia del valor de la media diaria de PA y, por tanto, de la presencia o ausencia de HTA. Los autores hacen hincapi en la necesidad de determinar la contribucin cuantitativa de diversos factores en el riesgo de mortalidad cardiovascular en los sujetos no-dipper, as como la de clarificar cmo deben ser tratados estos pacientes. Los resultados sugieren, adems, que el riesgo cardiovascular tiene al menos dos 258

componentes: una asociada a la elevacin de PA y otra asociada a la alteracin del ritmo circadiano de la PA. La importancia de estos resultados ha sido reconocida por primera vez en un documento de consenso reciente. As, los autores del JNC-VII indican que en la mayora de los individuos la PA desciende entre un 10 % y un 20 % durante la noche; aqullos en los que no se observan tales descensos tienen mayor riesgo de sufrir accidentes cardiovasculares23.

Estrategias teraputicas para el control de la HTA

La intervencin teraputica en el paciente hipertenso va dirigida a conseguir un control adecuado de la HTA con el objetivo de reducir la morbimortalidad cardiovascular. Habitualmente en un paciente hipertenso no controlado las estrategias teraputicas que utiliza el mdico son tres: el incremento de la dosis teraputica, el cambio secuencial del frmaco antihipertensivo o la combinacin de frmacos con efecto sinrgico. Estas estrategias tienen en la prctica un denominador comn: la administracin matutina de frmacos, tanto en monoterapia como en terapia combinada. Un estudio reciente ha indicado que el 89 % de los pacientes hipertensos tratados farmacolgicamente reciben toda su medicacin por la maana24. Esta actitud teraputica podra ser vlida si todos los pacientes hipertensos presentasen un adecuado patrn circadiano de su PA y si utilizsemos frmacos con una eficacia antihipertensiva contrastada y homognea a lo largo de las 24 horas. Sin embargo, despus de los resultados del estudio Ohasama22 en el que se demuestra la importancia fisiopatolgica del patrn no-dipper, la pregunta que debemos plantearnos es si podemos tratar a todos los pacientes hipertensos con la misma estrategia teraputica. Analicemos en la prctica varios ejemplos de pacientes hipertensos, cmo es su patrn circadiano de PA y cmo va a influir dicho patrn en la estrategia teraputica a seguir. La figura 1 (panel superior izquierdo) muestra la variacin circadiana de la PAS (trazo grueso discontinuo) obtenida mediante MAPA en un sujeto hipertenso, representada con respecto a unos lmites de tolerancia (trazo fino continuo)25 calculados en funcin del ciclo de actividad y descanso, edad cronolgica y sexo del paciente, teniendo en cuenta la marcada variacin circadiana de la PA y las diferencias entre hombres y mujeres documentadas en diversos estudios epidemiolgicos7. El eje horizontal inferior indica el tiempo de medida de PA en horas desde el momento en el que el paciente se ha acostado. Las horas de 00

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163 Presin arterial sistlica (mmHg) 150 137 124 111 90 0

Presin arterial sistlica (mmHg)

PA del paciente

147 137 127 117 107 97 0

PA del paciente Lmite superior

Lmite superior

Lmite inferior

Lmite inferior

0 4 8 12 16 20 0 Horas desde el momento de acostarse 156 Presin arterial sistlica (mmHg) 144 132 120 108 96 0 0 4 8 12 16 20 0 Horas desde el momento de acostarse Lmite inferior Lmite superior PA del paciente Presin arterial sistlica (mmHg)

0 4 8 12 16 20 0 Horas desde el momento de acostarse 172 155 138 121 104 87 0 0 4 8 12 16 20 0 Horas desde el momento de acostarse Lmite inferior Lmite superior PA del paciente

Fig. 1. Variacin circadiana de la presin arterial sistlica de cuatro pacientes hipertensos (trazo grueso discontinuo) representada con relacin a unos lmites de tolerancia (trazo fino continuo) calculados en funcin del ciclo de actividad y descanso. Sujeto dipper (panel superior izquierdo), sujeto no-dipper (panel superior derecho), sujeto dipper-extremo (panel inferior izquierdo) y sujeto riser (panel inferior derecho).

descanso nocturno estn indicadas por la barra negra situada sobre el eje horizontal inferior. Esta grfica indica que la PA del paciente se encuentra sistemticamente por encima del lmite superior de referencia. La PA de este paciente est caracterizada por una media diurna de 155 mmHg y una media nocturna de 126,3 mmHg. El descenso nocturno de PA (que denominaremos profundidad) es, por tanto, del 18,5 % de la media diurna, lo que indica que el paciente es dipper. El rea sombreada delimitada por la PA del paciente y el lmite superior de tolerancia representa el denominado ndice hiperbrico (HBI)26-29. Resultados previos han indicado que el HBI, como medida de la carga total ejercida sobre la pared arterial, es ms reproducible y proporciona mayor sensibilidad y especificidad en el diagnstico de hipertensin que cualquier otro parmetro calculado a partir de un perfil de MAPA27, 29, incluyendo valores medios de PA, medidas de dispersin (desviacin tpica, error estndar) o la carga de PA (definida como el porcentaje de valores de PA por encima de un umbral constante, generalmente 140/90 para la PAS/PAD durante el ciclo de actividad y 120/80 durante el ciclo de descanso30, 31). Adems se ha 00

descrito que el HBI tiene mayor correlacin que la media diaria de la PA con el grosor del septo interventricular, el grosor de la pared posterior y la masa ventricular izquierda (con o sin correccin por el rea de superficie corporal)32, siendo un ndice de alto valor pronstico27, 33. El panel superior derecho de la figura 1 presenta un paciente no-dipper, con una profundidad del 6,1 %. El HBI es suficientemente elevado27 como para permitir establecer el diagnstico de hipertensin. La elevacin relativa de PA con respecto a los lmites de referencia es mucho mayor durante las horas de descanso nocturno. La grfica inferior de la izquierda en la figura 1 presenta un caso de un paciente hipertenso dipper-extremo. La profundidad de la PAS (descenso nocturno) es del 24 %. Este descenso de PA durante las horas de sueo hace que la PA se encuentre dentro del umbral de normalidad durante la noche. As, el paciente es hipertenso durante la mayor parte del ciclo de actividad, pero normotenso durante la totalidad del ciclo de descanso. En contraste, la grfica inferior de la derecha en la figura 1 presenta un ejemplo de un paciente hipertenso riser. El exceso de PA es proporcionalmente mucho mayor durante las 259

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horas de descanso que durante las horas de actividad debido a la elevacin de PA nocturna por encima de la media diurna. La figura 1 nos presenta cuatro casos de sujetos hipertensos que resumen todas las posibilidades de clasificacin de estos pacientes en funcin del descenso nocturno de PA. Las grficas nos indican que el patrn de variacin de PA es totalmente diferente en los distintos pacientes. La lgica nos hace pensar que el posible esquema teraputico a utilizar en uno de ellos podra no resultar vlido para los dems. Ante las limitaciones de los esquemas de tratamiento utilizados hasta ahora (incremento de dosis, asociacin de frmacos y cambio secuencial de los mismos, casi siempre en dosis matutina) se puede plantear el beneficio potencial de una nueva estrategia teraputica basada en la cronoterapia, definida como la administracin temporalizada de los frmacos en funcin del perfil circadiano basal de cada paciente34.

Cronofarmacologa de la HTA
El tratamiento farmacolgico de la hipertensin arterial incluye la utilizacin de diversos tipos de frmacos como diurticos, alfa y betabloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio (BCC), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARA II) que difieren en su mecanismo de accin. Si tenemos en cuenta que los factores implicados en la regulacin de la PA se caracterizan por una marcada variacin circadiana6, 35, no es sorprendente que los frmacos antihipertensivos presenten una dependencia de la hora de su administracin, tanto en sus efectos sobre la PA como en sus caractersticas farmacocinticas36-38 y farmacodinmicas3, 39, 40, modificando la eficacia y la dosificacin recomendable. Sin embargo, a pesar del gran nmero de estudios publicados acerca de la eficacia teraputica obtenida con frmacos antihipertensivos, la posible modificacin de sus propiedades farmacolgicas en relacin a la hora del da de su administracin ha sido un aspecto poco investigado. Cronoterapia con cido acetilsaliclico a baja dosis Antes de resumir la cronofarmacologa de frmacos antihipertensivos mostraremos un ejemplo de cronoterapia con un frmaco de uso frecuente, el cido acetilsaliclico (aspirina, AAS). El efecto antiplaquetario del AAS (inhibicin selectiva de tromboxano en funcin de la dosis) ha sido la base de gran nmero de ensayos clnicos diseados para cuantificar el posible valor del AAS (por s solo o en combinacin con otros 260

frmacos antiagregantes y/o anticoagulantes) en la prevencin de enfermedades cerebrocardiovasculares y cardacas, incluyendo el ictus, el infarto de miocardio y la embolia pulmonar41, 43. Sin embargo, en ninguno de estos estudios se ha tenido en cuenta la hora de administracin del AAS ni si la cronoterapia del mismo pudiera modificar sus propiedades farmacocinticas. En este sentido, estudios previos han demostrado la existencia de variacin circadiana en la produccin de tromboxano y prostaciclina44, plaquetas circulantes45, agregacin plaquetaria44, 46, 47, inhibidores fibrinolticos44 y en la inhibicin de la agregacin plaquetaria producida por el AAS48. El AAS tambin produce una inhibicin de ms del 30 % de la angiotensina II, que depende de la dosis y hora de administracin de AAS49. Resultados recientes sugieren, adems, que los efectos del AAS sobre las lipoperoxidasas (quiz inhibiendo la sntesis de tromboxano) y receptores betaadrenrgicos en sujetos clnicamente sanos dependen del momento circadiano en que se administre AAS50. Adems se ha demostrado previamente la existencia de un efecto del AAS sobre la PA marcadamente dependiente de la hora de administracin del frmaco en voluntarios normotensos51, 52, en pacientes no tratados con HTA ligera53 y en mujeres embarazadas con alto riesgo de desarrollo de hipertensin gestacional o preeclampsia54-56. Estos resultados han sido corroborados en un estudio reciente cuyo objetivo fue investigar los posibles efectos del AAS sobre la PA en pacientes con HTA esencial ligera que recibieron AAS a distintas horas del da en funcin de su ciclo de actividad y descanso57. En este estudio participaron 170 pacientes con HTA esencial ligera (66 varones y 104 mujeres) de 43,3 13,0 (media desviacin estndar [DE]) aos de edad, divididos aleatoriamente en tres grupos con una proporcin 2-1-1: 1) recomendaciones higinico-dietticas (RHD) sin intervencin farmacolgica; 2) RHD y AAS (100 mg/da) al levantarse, y 3) RHD y AAS (100 mg/ da) a la hora de acostarse. La PA y la FC se monitorizaron ambulatoriamente cada 20 minutos entre las 7:00 y las 23:00 horas y cada 30 minutos en la noche durante 48 horas consecutivas con un dispositivo SpaceLabs 90207 antes y despus de 3 meses de intervencin. La actividad fsica se monitoriz simultneamente cada minuto con un actgrafo de mueca. Los parmetros circadianos de PA obtenidos para cada grupo de tratamiento antes y despus de la intervencin teraputica mediante anlisis de componentes mltiples poblacional58 se compararon por medio de una prueba no paramtrica pareada59. Mediante este mtodo se puede obtener una estimacin del MESOR (valor medio de la curva ajustada a los datos), amplitud 00

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global (definida como la mitad de la diferencia entre el mximo y el mnimo de la mejor curva de componentes mltiples ajustada a los datos), ortofase y batifase (definidas como el retardo desde un instante de referencia, aqu la hora de levantarse, hasta el momento en el que aparece el mximo y el mnimo, respectivamente, de la curva de componentes mltiples ajustada a los datos)58. Despus de 3 meses de intervencin no farmacolgica y RHD (fig. 2) se produjo una leve y no significativa reduccin de la PA (0,5 y 0,6 mmHg en la media diaria de la PAS y PAD; p > 0,284). La PA aument ligeramente despus de AAS a la hora de levantarse (fig. 3), especialmente durante las horas de descanso nocturno (2,2 y 1,1 mmHg en la media diaria de la PAS y PAD; p > 0,159). En el grupo de pacientes en el que se procedi a la administracin nocturna de AAS (fig. 4) se observ una reduccin significativa de la PA (7,1 y 4,4 mmHg en la media diaria de la PAS y PAD; p < 0,001). No se encontr efecto alguno del AAS sobre la FC en ninguno de los grupos. Los resultados corroboran la existencia un efecto altamente significativo del AAS sobre la PA en pacientes con hipertensin ligera sin tratamiento antihipertensivo, que es marcadamente dependiente de la hora de administracin del frmaco. La administracin temporalizada de AAS a baja dosis podra suponer una aportacin valiosa no slo en prevencin secundaria41-43, sino

tambin para mejorar el grado de control de PA en pacientes hipertensos con escaso cumplimiento de RHD53. Cronoterapia en pacientes con HTA refractaria Los pacientes hipertensos con elevacin persistente de la PA a pesar de estar recibiendo tres o ms frmacos antihipertensivos, denominados resistentes o refractarios, representan un problema clnico importante debido a su elevado riesgo cardiovascular y la alta prevalencia de dao en rganos diana. Habitualmente las estrategias teraputicas en este tipo de pacientes incluyen aadir un nuevo frmaco, aumentar la dosis de los frmacos utilizados o cambiar un frmaco por otro buscando una mejor combinacin sinrgica. Como ejemplo de las implicaciones de la cronoterapia en el control de la HTA en un estudio reciente en pacientes con HTA refractaria se ha valorado el impacto sobre el perfil circadiano de la PA del cambio de la hora de administracin del tratamiento, sin modificar la dosis ni el nmero de frmacos60. En este estudio piloto se estudiaron 43 pacientes con HTA no controlada (23 varones y 20 mujeres) de 61,2 11,7 (media DE) aos de edad, que ya estaban recibiendo tres frmacos antihipertensivos, todos ellos en dosis matutina. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a dos grupos de acuerdo con la modificacin de su esquema

Fig. 2. Cambios en la presin arterial sistlica (izquierda) y diastlica (de-0 -60 -120 -180 -240 -300 -0 -0 -60 -120 -180 -240 -300 -0 recha) despus de 3 meses de intervencin higinico133 133 1 2 diettica en pacientes con 12 1 2 2 2 2 2 hipertensin esencial lige2 1 1 1 129 129 1 1 ra monitorizados durante 2 2 2 2 48 horas. Cada grfica 1 2 2 muestra las medias y erro1 MESOR=78,22 2 MESOR=124,31 125 125 res estndar (trazo fino) 2 MESOR=123,80 MESOR=77,57 de los datos obtenidos antes (lnea continua) y des121 121 pus de la intervencin (lPresin arterial sistlica Presin arterial diastlica nea discontinua). Las cur1 117 117 2 1 vas no sinusoidales (trazo 2 grueso) representan en cap-valor para comparacin de: p-valor para comparacin de: 1 1 1 da caso el mejor modelo MESOR 0,448 MESOR 0,284 1 1 113 113 2 2 Amplitud 0,722 Amplitud 0,994 ajustado a los datos meOrtofase 0,999 Ortofase 0,998 diante anlisis poblacional 0 0 de componentes mltiples. El eje horizontal infe0,00 4,00 8,00 12,00 16,00 20,00 24,00 0,00 4,00 8,00 12,00 16,00 20,00 24,00 rior representa el tiempo circadiano en horas transTiempo Tiempo curridas desde el momen(horas desde el momento de levantarse) (horas desde el momento de levantarse) to de levantarse. Las horas de descanso nocturno (pro1 1 Antes de la intervencin 2 2 Despus de la intervencin medio de todos los sujetos) estn indicadas por la barra negra situada sobre el eje horizontal inferior. MESOR: valor medio de la curva ajustada a los datos. Amplitud: mitad de la diferencia entre el mximo y el mnimo de la mejor curva ajustada a los datos. Ortofase: retardo desde un instante de referencia (aqu hora de levantarse) hasta el momento de valor mximo de la mejor curva ajustada a los datos. Las flechas desde el eje horizontal superior indican la situacin de la ortofase.
Fase (360=24 horas) Fase (360=24 horas)

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Fig. 3. Cambios en la presin arterial sistlica (izFase (360=24 horas) Fase (360=24 horas) quierda) y diastlica (dere-0 -60 -120 -180 -240 -300 -0 -0 -60 -120 -180 -240 -300 -0 cha) despus de 3 meses de administracin de ci130 86 do acetilsaliclico (100 mg/ 1 1 2 2 2 da) a la hora de levantarse 2 2 2 2 1 en pacientes con hiperten125 81 1 1 1 2 1 sin esencial ligera moni2 MESOR=76,34 torizados durante 48 hoMESOR=120,62 120 76 ras. Cada grfica muestra MESOR=75,28 las medias y errores estnMESOR=118,44 dar (trazo fino) de los da115 71 tos obtenidos antes (lnea 12 continua) y despus de la Presin arterial sistlica Presin arterial diastlica 2 intervencin (lnea discon110 66 2 1 tinua). Las curvas no sinu2 soidales (trazo grueso) rep-valor para comparacin de: p-valor para comparacin de: 1 1 105 61 MESOR 0,159 MESOR 0,188 presentan en cada caso el 1 Amplitud 0,062 Amplitud 0,026 mejor modelo ajustado a Ortofase 0,184 Ortofase 0,326 los datos mediante anlisis 0 0 poblacional de componen0,00 4,00 8,00 12,00 16,00 20,00 24,00 0,00 4,00 8,00 12,00 16,00 20,00 24,00 tes mltiples. El eje horizontal inferior representa Tiempo Tiempo el tiempo circadiano en (horas desde el momento de levantarse) (horas desde el momento de levantarse) horas transcurridas desde el momento de levantarse. 1 1 Antes de la intervencin 2 2 Despus de la intervencin Las horas de descanso nocturno (promedio de todos los sujetos) estn indicadas por la barra negra situada sobre el eje horizontal inferior. MESOR: valor medio de la curva ajustada a los datos. Amplitud: mitad de la diferencia entre el mximo y el mnimo de la mejor curva ajustada a los datos. Ortofase: retardo desde un instante de referencia (aqu hora de levantarse) hasta el momento de valor mximo de la mejor curva ajustada a los datos. Las flechas desde el eje horizontal superior indican la situacin de la ortofase.

teraputico: 1) cambiar un frmaco por otro (intercambio de un BCC y un alfabloqueante), manteniendo los tres en dosis matutina, y 2) cambiar la

hora de administracin del nuevo frmaco a la noche, manteniendo los otros dos en dosis matutina. La PA se monitoriz ambulatoriamen-

Fig. 4. Cambios en la presin arterial sistlica (izFase (360=24 horas) Fase (360=24 horas) quierda) y diastlica (de-0 -60 -120 -180 -240 -300 -0 -0 -60 -120 -180 -240 -300 -0 recha) despus de 3 meses de administracin de ci134 87 do acetilsaliclico (100 mg/ 1 1 1 1 da) a la hora de acostarse 1 1 1 en pacientes con hiper2 128 82 1 1 2 1 2 tensin esencial ligera mo1 2 MESOR=124,17 2 MESOR=77,28 nitorizados durante 48 2 2 1 122 77 horas. Cada grfica mues2 2 MESOR=72,90 2 MESOR=117,08 tra las medias y errores es2 tndar (trazo fino) de los 116 72 1 datos obtenidos antes (lnea continua) y despus 1 Presin arterial sistlica Presin arterial diastlica 1 2 de la intervencin (lnea 110 67 2 1 2 discontinua). Las curvas 2 2 2 p-valor para comparacin de: p-valor para comparacin de: no sinusoidales (trazo grue1 104 62 2 MESOR <0,001 MESOR <0,001 so) representan en cada Amplitud 0,996 Amplitud 0,210 caso el mejor modelo Ortofase 0,688 Ortofase 0,202 ajustado a los datos me0 0 diante anlisis poblacio0,00 4,00 8,00 12,00 16,00 20,00 24,00 0,00 4,00 8,00 12,00 16,00 20,00 24,00 nal de componentes mltiples. El eje horizontal Tiempo Tiempo inferior representa el (horas desde el momento de levantarse) (horas desde el momento de levantarse) tiempo circadiano en horas transcurridas desde el 1 1 Antes de la intervencin 2 2 Despus de la intervencin momento de levantarse. *p<0,05 en prueba-t ajustado para comprobacin mltiple Las horas de descanso nocturno (promedio de todos los sujetos) estn indicadas por la barra negra situada sobre el eje horizontal inferior. MESOR: valor medio de la curva ajustada a los datos. Amplitud: mitad de la diferencia entre el mximo y el mnimo de la mejor curva ajustada a los datos. Ortofase: retardo desde un instante de referencia (aqu hora de levantarse) hasta el momento de valor mximo de la mejor curva ajustada a los datos. Las flechas desde el eje horizontal superior indican la situacin de la ortofase.

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te cada 20 minutos entre las 7:00 y las 23:00 horas y cada 30 minutos en la noche durante 48 horas consecutivas con un dispositivo validado SpaceLabs 90207 antes y despus de 3 meses de tratamiento con el nuevo esquema teraputico. La actividad fsica se monitoriz simultneamente cada minuto con un actgrafo de mueca, y la informacin as obtenida se utiliz para calcular las medias diurna y nocturna de PA para cada paciente en funcin de su horario individual de actividad y descanso. Cuando se mantuvieron los 3 frmacos en dosis matutina se produjo una leve y no significativa reduccin de la PA (2,3 y 1,4 mmHg en la media diaria de la PA sistlica y diastlica, respectivamente; p = 0,188; fig. 5). En la monitorizacin basal slo un 30 % de los pacientes en este grupo eran dipper, y este porcentaje se redujo todava ms (20 %) despus de 3 meses de terapia con 3 frmacos en la maana. La reduccin de PA fue, sin embargo, mucho mayor y estadsticamente significativa (6,7 y 3,5 mmHg en la media diaria de la PAS y PAD; p < 0,006; fig. 6) cuando uno de los frmacos pas a ser administrado en la noche. Esta reduccin de PA fue marcadamente superior en la media nocturna de PA que en la diurna. As, mientras que slo un 19 % de los pacientes de este grupo eran dipper en el perfil basal, un 47 % lo fueron en el perfil portintervencin (p < 0,001). Los resultados de este estudio en pacientes con hiperten-

sin refractaria indican que tener en cuenta la hora de tratamiento puede ser ms importante en el control de la PA y en el modelado adecuado del perfil circadiano de la PA que el aumento de dosis o el cambio en la combinacin teraputica60. Cronoterapia con IECA Los efectos de dosificacin matutina frente a vespertina de IECA se abordaron en varios estudios cruzados con pacientes hipertensos. Los resultados han indicado que, en contraste con la administracin en la maana, la utilizacin de benazepril61, enalapril62, quinapril63, ramipril64 y perindopril65 por la tarde produjo una mayor reduccin de la PA nocturna, con la consiguiente modificacin del perfil de variacin de PA a lo largo de las 24 horas. Kuroda et al66 investigaron los efectos del trandolapril administrado a la hora de acostarse o en la maana en 30 pacientes hipertensos. La administracin nocturna de la medicacin result en una forma segura y efectiva de controlar la PA matutina sin inducir un descenso excesivo de la PA nocturna66. En el estudio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) los pacientes en el grupo de tratamiento recibieron ramipril a la hora de acostarse67. Los resultados de un pequeo subestudio con pacientes evaluados mediante MAPA mostraron una marcada reduccin en la PA durante las horas de descanso nocturno, con la

Fig. 5. Cambios en el patrn circadiano de la presin arterial sistlica (iz-0 -60 -120 -180 -240 -300 -0 -0 -60 -120 -180 -240 -300 -0 quierda) y diastlica (derecha) en pacientes con 152 88 hipertensin refractaria toPresin arterial diastlica Presin arterial sistlica mando 3 frmacos a la ho1 1 ra de levantarse. Cada gr1 147 84 1 1 2 1 fica muestra las medias y 2 1 1 2 errores estndar (trazo fi1 MESOR=139,82 2 2 142 80 no) de los datos obtenidos 1 2 1 MESOR=78,90 2 2 2 antes (lnea continua) y 1 1 2 MESOR=77,48 2 despus de la intervencin 1 2 1 137 76 MESOR=137,48 teraputica (lnea disconti1 2 1 nua). Las curvas no sinu2 2 2 soidales (trazo grueso) re132 72 2 1 2 presentan en cada caso el 2 2 mejor modelo ajustado a p-valor para comparacin de: p-valor para comparacin de: 127 68 MESOR 0,188 MESOR 0,276 los datos mediante anlisis Amplitud 0,988 Amplitud 0,382 poblacional de componenOrtofase 0,999 Ortofase 0,756 tes mltiples. El eje hori0 0 zontal inferior representa 0,00 4,00 8,00 12,00 16,00 20,00 24,00 0,00 4,00 8,00 12,00 16,00 20,00 24,00 el tiempo circadiano en horas transcurridas desde Tiempo Tiempo el momento de levantarse. (horas desde el momento de levantarse) (horas desde el momento de levantarse) Las horas de descanso nocturno (promedio de todos 1 1 Antes de la intervencin 2 2 Despus de la intervencin los sujetos) estn indicadas por la barra negra situada sobre el eje horizontal inferior. MESOR: valor medio de la curva ajusta a los datos. Amplitud: mitad de la diferencia entre el mximo y el mnimo de la mejor curva ajustada a los datos. Ortofase: retardo desde un instante de referencia (aqu hora de levantarse) hasta el momento de valor mximo de la mejor curva ajustada a los datos. Las flechas desde el eje horizontal superior indican la situacin de la ortofase.
Fase (360=24 horas) Fase (360=24 horas)

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Fig. 6. Cambios en el patrn circadiano de la preFase (360=24 horas) Fase (360=24 horas) sin arterial sistlica (iz-0 -60 -120 -180 -240 -300 -0 -0 -60 -120 -180 -240 -300 -0 quierda) y diastlica (derecha) en pacientes con 148 89 Presin arterial hipertensin refractaria toPresin arterial sistlica mando 3 frmacos a la ho1 diastlica 1 1 2 MESOR=131,39 ra de levantarse despus de 143 85 11 1 2 cambiar un frmaco a la 2 2 1 2 1 1 1 2 hora de acostarse. Cada 1 MESOR=80,02 1 138 81 2 1 2 grfica muestra las medias 1 1 2 2 2 y errores estndar (trazo fi1 2 no) de los datos obtenidos 1 1 MESOR=77,51 133 77 2 2 antes (lnea continua) y 2 2 2 despus de la intervencin 2 MESOR=131,72 128 73 teraputica (lnea disconti1 2 nua). Las curvas no sinusoip-valor para comparacin de: 2 p-valor para comparacin de: 2 dales (trazo grueso) repre2 2 123 69 MESOR 0,002 MESOR 0,006 2 sentan en cada caso el meAmplitud 0,130 Amplitud 0,214 jor modelo ajustado a los Ortofase 0,038 Ortofase 0,356 datos mediante anlisis po0 0 blacional de componentes 0,00 4,00 8,00 12,00 16,00 20,00 24,00 0,00 4,00 8,00 12,00 16,00 20,00 24,00 mltiples. El eje horizontal inferior representa el tiemTiempo Tiempo po circadiano en horas (horas desde el momento de levantarse) (horas desde el momento de levantarse) transcurridas desde el momento de levantarse. Las 1 1 Antes de la intervencin 2 2 Despus de la intervencin horas de descanso nocturno (promedio de todos los sujetos) estn indicadas por la barra negra situada sobre el eje horizontal inferior. MESOR: valor medio de la curva ajustada a los datos. Amplitud: mitad de la diferencia entre el mximo y el mnimo de la mejor curva ajustada a los datos. Ortofase: retardo desde un instante de referencia (aqu hora de levantarse) hasta el momento de valor mximo de la mejor curva ajustada a los datos. Las flechas desde el eje horizontal superior indican la situacin de la ortofase.

consiguiente reduccin en la prevalencia de pacientes no-dipper despus de la administracin nocturna de ramipril68. Debido a la escasa influencia del tratamiento sobre las medidas clnicas convencionales de PA, los autores concluyeron que la reduccin significativa en morbilidad y mortalidad cardiovascular demostrada en el estudio HOPE poda estar relacionada con este aumento de profundidad (relacin de PA diurna/nocturna) y la reversin del patrn nodipper hacia uno dipper de demostrado menor riesgo cardiovascular68. Cronoterapia con BCC El patrn de variacin circadiano de PA claramente alterado en pacientes hipertensos con fallo renal (predominantemente risers) slo se normaliz cuando se administr isradipino por la tarde, pero no cuando se administr por la maana69. Aparte del isradipino70, se han realizado estudios de los efectos sobre la PA de la administracin matutina frente a nocturna de otros BCC, incluyendo verapamilo71, 72, amlodipino73, 74, nifedipino75, nitrendipino76, diltiazem77, nisoldipino78 y cilnidipino79. La utilizacin de verapamilo estndar tres veces al da no modific de forma importante el perfil de variacin de PA, pero fue menos efectivo durante la noche71. La administracin de una dosis nica durante la maana de verapamilo de liberacin retardada mostr un buen control de la PA a lo largo de 264

las 24 horas72. Sin embargo, los resultados de un estudio ms reciente indican que el diltiazem de liberacin retardada es ms efectivo cuando se administra al final del ciclo de actividad77. Por otra parte, estudios cruzados en pacientes con HTA han indicado que el amlodipino, nifedipino y cilnidipino no modifican la PA de forma diferente cuando se administran por la maana o por la tarde73-75,79. Sin embargo, la pendiente de incremento matutino de la PA disminuy despus de la administracin de amlodipino por la maana y aument ligeramente despus de administrarlo por la noche74. La administracin de nitrendipino justo a la hora de levantarse produjo una reduccin de PA mayor que su administracin despus del desayuno76, lo que plantea una cuestin interesante sobre qu hora especfica debe ser considerada ms ventajosa cuando nos referimos a administracin matutina de un frmaco. Cronoterapia con betabloqueantes Hasta el momento no se ha publicado ningn estudio cruzado con betabloqueantes en pacientes hipertensos. En general existe una tendencia en los betabloqueantes a reducir predominantemente los valores diurnos de PA y a afectar en menor medida los valores nocturnos, siendo poco o nada efectivos en la reduccin del incremento matutino de PA80, 81. Un estudio cruzado con propranolol en sujetos sanos mostr una re00

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duccin de PA y FC ms pronunciada durante el da que durante las horas de descanso nocturno82. As, los datos clnicos publicados hasta el momento indican que la regulacin de PA a travs de la accin de los betabloqueantes es mayoritariamente diurna y de mucha menor importancia durante la noche y las primeras horas del ciclo de actividad. Estos resultados estn relacionados con el ritmo circadiano en tono simptico, como se refleja a travs de las variaciones predecibles en noradrenalina plasmtica83. Cronoterapia con alfabloqueantes La administracin dos veces al da de los alfabloqueantes indoramina84 y prazosina85 no modific el perfil circadiano de variacin de la PA. La administracin de una dosis nica por la noche de doxazosina redujo significativamente la PAS y PAD tanto durante el da como durante la noche, pero el mayor efecto se encontr en las primeras horas de la maana86. Teniendo en cuenta que el bloqueo de adrenorreceptores alfa reduce de forma ms efectiva la resistencia perifrica durante las primeras horas del ciclo de actividad que durante el resto del da87; estos resultados remarcaron la importancia de la regulacin de la PA a primeras horas del da a travs de la administracin temporalizada de doxazosina, recomendada por ello al final del ciclo de actividad. Quiz lo ms relevante de este estudio fue que el efecto de pico teraputico

despus de la administracin de doxazosina por la noche ocurri mucho ms tarde de lo que se haba predicho en funcin de las caractersticas farmacocinticas del frmaco86. Esta observacin es similar a los resultados que han demostrado la existencia de dependencia del instante circadiano de administracin en la relacin dosis-respuesta del nifedipino88, enalapril62 y propranolol82, entre otros. En otro estudio reciente se investigaron los efectos cronofarmacolgicos de la nueva formulacin GITS (gastrointestinal therapeutic system) de doxazosina sobre el patrn circadiano de variacin de la PA89. Se estudiaron 69 pacientes con HTA esencial ligera-moderada (30 varones y 39 mujeres) de 57,0 10,3 (media DE) aos de edad, asignados aleatoriamente a dos grupos en funcin de la hora de administracin de una dosis nica de 4 mg/da de doxazosina GITS: a la hora de levantarse o bien a la hora de acostarse. Despus de 3 meses de administracin de doxazosina GITS a la hora de levantarse (fig. 7) la reduccin de PA no fue estadsticamente significativa (2,8 y 2,4 mmHg en la media de 24 horas de la PAS y PAD, respectivamente; p > 0,138), principalmente debido a la ausencia de cobertura teraputica plena y, por ello, de efecto hipotensor durante las horas de descanso nocturno. La reduccin de PA fue mayor y estadsticamente significativa (4,8 mmHg en la media diaria tanto de la PAS como de la PAD;

Fig. 7. Cambios en la presin arterial sistlica (izquierda) y diastlica (dere-0 -60 -120 -180 -240 -300 -0 -0 -60 -120 -180 -240 -300 -0 cha) despus de 3 meses de administracin de do149 94 xazosina GITS (4 mg/da) Presin arterial Presin arterial a la hora de levantarse en 1 sistlica diastlica 1 1 1 pacientes con hipertensin 144 89 1 1 1 esencial ligera-moderada 2 2 2 1 1 monitorizados durante 48 2 1 2 1 1 MESOR=82,88 139 84 1 2 horas. Cada grfica mues2 1 1 1 MESOR=135,96 2 tra las medias y errores es2 MESOR=80,39 tndar (trazo fino) de los 2 2 134 79 1 datos obtenidos antes (l2 2 MESOR=133,13 2 2 nea continua) y despus 2 de la intervencin (lnea 1 129 74 1 1 2 2 2 discontinua). Las curvas no 2 1 sinusoidales (trazo grueso) p-valor para comparacin de: p-valor para comparacin de: 2 124 69 MESOR 0,138 MESOR 0,138 representan en cada caso Amplitud 0,016 Amplitud 0,196 el mejor modelo ajustado Ortofase 0,526 Ortofase 0,360 a los datos mediante anli0 0 sis poblacional de compo0,00 4,00 8,00 12,00 16,00 20,00 24,00 0,00 4,00 8,00 12,00 16,00 20,00 24,00 nentes mltiples. El eje horizontal inferior represenTiempo Tiempo ta el tiempo circadiano en (horas desde el momento de levantarse) (horas desde el momento de levantarse) horas transcurridas desde el momento de levantarse. 1 1 Antes del tratamiento 2 2 Despus del tratamiento Las horas de descanso nocturno (promedio de todos los sujetos) estn indicadas por la barra negra situada sobre el eje horizontal inferior. MESOR: valor medio de la curva ajustada a los datos. Amplitud: mitad de la diferencia entre el mximo y el mnimo de la mejor curva ajustada a los datos. Ortofase: retardo desde un instante de referencia (aqu hora de levantarse) hasta el momento de valor mximo de la mejor curva ajustada a los datos. Las flechas desde el eje horizontal superior indican la situacin de la ortofase.
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p < 0,001) cuando la doxazosina GITS se administr antes de la hora de acostarse (fig. 8). Esta reduccin de PA fue similar tanto durante las horas de actividad diurna como durante las horas de descanso nocturno, mostrndose una cobertura teraputica durante la prctica totalidad de las 24 horas del da. Posteriormente se ha demostrado que estos efectos cronofarmacolgicos de la doxazosina GITS se verifican tanto si se utiliza este frmaco en monoterapia como en terapia combinada90. Cronoterapia con ARA II Los ARA II representan el grupo ms reciente de frmacos antihipertensivos. Hasta el momento slo se ha publicado un estudio sobre las posibles ventajas de la administracin temporaliza de un ARA II, el valsartn91. En ese estudio se incluyeron 90 pacientes con HTA esencial ligeramoderada (30 varones y 60 mujeres) de 49,0 14,3 (media DE) aos asignados aleatoriamente a dos grupos en funcin de la hora de administracin de una dosis nica de 160 mg/ da de valsartn en monoterapia: a la hora de levantarse o bien a la hora de acostarse. La PA se monitoriz ambulatoriamente cada 20 minutos entre las 7:00 y las 23:00 horas y cada 30 minutos en la noche durante 48 horas consecutivas con un dispositivo validado SpaceLabs 90207 antes y despus de 3 meses de interven-

cin teraputica. La actividad fsica se monitoriz simultneamente cada minuto con un actgrafo de mueca y la informacin as obtenida se utiliz para calcular las medias diurna y nocturna de PA para cada paciente en funcin de su horario individual de actividad y descanso, tanto antes como despus de la intervencin teraputica. La significativa reduccin de PA despus de 3 meses de tratamiento en monoterapia con valsartn (p < 0,001) fue similar con la dosis matutina y la dosis nocturna (17,0 y 11,3 mmHg en la media de 24 horas de la PAS y PAD, respectivamente, en comparacin con una reduccin media de 14,6 y 11,4 mmHg cuando el frmaco se administr a la hora de acostarse)91. El perfil de las curvas de respuesta teraputica (descenso de PA a lo largo del tiempo) fue similar para ambos grupos, mostrndose en ambos casos una cobertura teraputica plena a lo largo de las 24 horas del da. Por otro lado, la dosis nocturna de valsartn fue particularmente eficaz en la reduccin de la media nocturna de la PA. As se obtuvo una aumento significativo (p < 0,001) de un 6 % en el descenso relativo de la media nocturna de PA con respecto a la media diurna slo cuando el valsartn se administr a la hora de acostarse, con lo que se obtuvo una reduccin relativa del 73 % en el porcentaje de pacientes no-dipper despus del tratamiento91. De esta forma los resultados sugieren que la hora ptima de administracin de valsar-

Fig. 8. Cambios en la presin arterial sistlica (izFase (360=24 horas) Fase (360=24 horas) quierda) y diastlica (dere-0 -60 -120 -180 -240 -300 -0 -0 -60 -120 -180 -240 -300 -0 cha) despus de 3 meses de administracin de doxazo141 90 sina GITS (4 mg/da) a la Presin arterial 1 Presin arterial hora de acostarse en padiastlica 1 sistlica 1 1 cientes con hipertensin 1 137 86 1 1 esencial ligera-moderada 1 1 monitorizados durante 48 2 MESOR=82,14 1 1 133 82 1 horas. Cada grfica mues2 MESOR=131,84 1 2 1 2 1 1 2 2 tra las medias y errores es2 2 2 2 1 tndar (trazo fino) de los 129 78 2 datos obtenidos antes (l2 2 MESOR=77,35 2 1 nea continua) y despus de 1 2 2 MESOR=127,16 1 la intervencin (lnea dis1 125 74 1 2 continua). Las curvas no si2 2 nusoidales (trazo grueso) p-valor para comparacin de: 2 2 p-valor para comparacin de: 121 70 2 representan en cada caso MESOR 0,001 MESOR 0,001 Amplitud 0,832 el mejor modelo ajustado a Amplitud 0,868 Ortofase 0,826 Ortofase 0,460 los datos mediante anlisis 0 0 poblacional de componen0,00 4,00 8,00 12,00 16,00 20,00 24,00 0,00 4,00 8,00 12,00 16,00 20,00 24,00 tes mltiples. El eje horizontal inferior representa Tiempo Tiempo el tiempo circadiano en (horas desde el momento de levantarse) (horas desde el momento de levantarse) horas transcurridas desde el momento de levantarse. 1 1 Antes del tratamiento 2 2 Despus del tratamiento Las horas de descanso nocturno (promedio de todos los sujetos) estn indicadas por la barra negra situada sobre el eje horizontal inferior. MESOR: valor medio de la curva ajustada a los datos. Amplitud: mitad de la diferencia entre el mximo y el mnimo de la mejor curva ajustada a los datos. Ortofase: retardo desde un instante de referencia (aqu hora de levantarse) hasta el momento de valor mximo de la mejor curva ajustada a los datos. Las flechas desde el eje horizontal superior indican la situacin de la ortofase.

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tn para una mejora de eficacia teraputica podra elegirse en funcin del perfil circadiano basal dipper o no-dipper de cada paciente91.

Conclusiones
Un buen nmero de variables asociadas al sistema cardiovascular, incluyendo la propia PA y FC, estn caracterizadas por cambios predecibles a lo largo del da, en buena medida sincronizados con el ciclo de actividad y descanso3, 7. La evidencia cientfica demuestra que un proceso patolgico puede alterar, revertir o incluso destruir un patrn rtmico, como ha sido demostrado con el perfil circadiano de PA en buen nmero de patologas asociadas a la HTA secundaria7. En el ser humano existen evidencias de que buena parte de la variacin circadiana de la PA es consecuencia de la influencia de un regulador endgeno, como lo demuestra la existencia de variacin predecible en PA y FC a lo largo del da en situaciones de rutina constante92 o incluso en pacientes en coma con politraumatismo craneoenceflico93, 94. Un aspecto relevante, pero no completamente aclarado, es el posible mecanismo causante de la ausencia de descenso nocturno de la PA (no-dipping95). La importancia del diagnstico adecuado de HTA es incuestionable. Resultados recientes han demostrado que frente a la consideracin exclusiva del riesgo cardiovascular asociado a la elevacin de PA cada vez cobra ms relevancia la necesidad de identificar el carcter dipper o no-dipper del paciente22. De acuerdo con la evidencia cientfica disponible, un paciente hipertenso dipper (panel superior izquierdo de la figura 1) debera, al menos a priori, ser tratado con un frmaco de alta cobertura y buen ndice de homogeneidad96 (reduccin de PA mantenida a lo largo de las 24 horas) administrado posiblemente en dosis matutina. La utilizacin de un frmaco de alta cobertura, sin embargo, podra ser cuestionada en un paciente dipper-extremo con niveles basales de PA nocturna dentro del rango de la normalidad (panel inferior izquierdo de la figura 1). La evidencia cientfica3 tambin parece indicar que en los pacientes nodipper ser necesario aadir una segunda dosis en la noche o incluso administrar una dosis nica nocturna con el objeto de reducir no slo la PA, sino tambin de normalizar el perfil de variacin de PA alterado y, por consiguiente, de alto riesgo cardiovascular. De hecho, la normalizacin del patrn circadiano de la PA est considerada con un objetivo importante en farmacoterapia debido a que esto puede retrasar el avance hacia el dao renal asociado al patrn no-dipper97, 98. Sin embargo, si tenemos en cuenta que las caractersticas farmacocinticas pueden depender de la hora de administracin 00

del frmaco, este aspecto debera ser considerado en la administracin nocturna del frmaco. Desafortunadamente, como hemos visto, son muy pocos los frmacos cuyas propiedades hayan sido examinadas en funcin de la hora de su administracin. La estrategia antihipertensiva basada en la cronoterapia est basada en la importancia que tiene la elevada incidencia de un patrn de PA alterado en pacientes con HTA esencial. Resultados de un estudio reciente24 indican que el porcentaje de pacientes no-dipper entre los hipertensos evaluados con MAPA de 48 horas en ausencia de tratamiento farmacolgico es del 38 %, cifra comparable al 36 % encontrado en el estudio Ohasama22. Mucho ms importante es que el porcentaje de pacientes no-dipper aument hasta el 62 % cuando los pacientes fueron evaluados mientras reciban tratamiento farmacolgico antihipertensivo24. El porcentaje de pacientes que estaban recibiendo medicacin exclusivamente en dosis matutina fue significativamente mayor entre los no-dipper (91 %) que entre los dipper (59 %). As, en pacientes hipertensos tratados la reduccin en el descenso esperado de PA durante la noche podra ser debido en gran parte a la ausencia de cobertura teraputica adecuada a lo largo de las 24 horas y a la utilizacin de un esquema teraputico inadecuado. En conclusin, la cronoterapia puede ofrecer proteccin contra el incremento matutino de la PA en pacientes con mayor riesgo de eventos cardiovasculares al tiempo que proporciona soluciones para el tratamiento individualizado en funcin del perfil circadiano de PA de cada paciente. La estrategia cronoteraputica ofrece la posibilidad de una mejor regulacin de PA en pacientes con alteracin del perfil dipper normal de PA, y podra as suponer un nuevo avance hacia una mejora en la optimizacin del control de PA y en la reduccin del riesgo cardiovascular. Bibliografa
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