Las bases biolgicas de la adiccin a al cocana

Libro: Vanya Quiones-Jenab (compilacin): "The Biological Basis of Cocaine Addiction". Annals of the New York Academy of Sciences, Vol. 937. The New York Academy of Sciences: New York, 2001. Autora de la resea: Mara Elena Boda

Nota introductoria El libro se centra fundamentalmente en los correlatos biolgicos de la adiccin a la cocana, considerada desde los aos 1960 como una enfermedad cerebral crnica recidivante. Colateralmente menciona algunos paralelismos con otras adicciones, como el consumo de alcohol, anfetaminas, cannabinoides y opiceos. El enfoque de los autores es exclusivamente biolgico y, dentro de este punto de vista, riguroso. Dejan la puerta abierta para incorporar los aspectos sociales y ambientales (podramos agregar y psicolgicos) del problema. El dilogo promete ser enriquecedor si se superan las limitaciones de un enfoque reduccionista, tanto el puramente biologista como el psicologista que desconoce que las alteraciones biolgicas producidas por el abuso de drogas deben ser seriamente tenidas en cuenta en el tratamiento. Cuando los biologistas hablan de sistemas cerebrales de recompensa (1), desde nuestra perspectiva, pensamos en sistemas motivacionales; los estmulos ambientales condicionantes y el estado subjetivo acompaante como disparadores de la recada en el consumo de drogas nos hacen pensar en la memoria procedimental (2); el estrs como inductor del consumo, con o sin sndrome de abstinencia, nos evoca el self en peligro y las ansiedades de autoconservacin; las disparidades en las adaptaciones psicomotoras y fisiolgicas debidas a la presencia de estrgenos ponen de relieve la importancia de las diferencias de gnero, con distintas implicancias para el tratamiento farmacolgico, psicoteraputico y los programas integrados de prevencin. Como dicen los autores: la puerta est abierta. Factores que intervienen en la persistencia de la conducta adictiva y en la vulnerabilidad a la recada Plantean dos posiciones tericas principales para explicar la persistencia de la conducta adictiva y la vulnerabilidad a la recada: las hiptesis homeostticas y las hiptesis de condicionamiento. Hiptesis homeostticas: relacionan el riesgo de sufrir recadas con los cambios neuroadaptativos y con la alteracin de la homeostasis neuroendocrina, producidos por la droga, que son los factores que se piensa que subyacen a la ansiedad, a la desregulacin del estado de nimo y a los sntomas somticos que acompaan al sndrome de abstinencia agudo y que pueden persistir durante perodos considerables de tiempo, en lo que se llama fase de "abstinencia prolongada". Estos cambios, provocados por el uso de las drogas adictivas, conllevan daos en los mecanismos que median el refuerzo

positivo y la emergencia de cambios afectivos tales como ansiedad, disforia y depresin durante la abstinencia. Hay pruebas evidentes de que existen perturbaciones en la transmisin de dopamina y serotonina en el ncleo accumbens (sistemas neuroqumicos que son activados por la autoadministracin de cocana y etanol y que son deficitarios durante la abstinencia) como sustratos potenciales para estos cambios afectivos. Adems, hay un evidencia creciente que sugiere que el aumento de la liberacin del factor de liberacin de corticotrofina (FLC) en el ncleo central de la amgdala representa un mecanismo subyacente a las consecuencias ansigenas y estresantes de la abstinencia que son comunes a todas las drogas de abuso. Tambin habra una desregulacin en el sistema de estrs no neuroendocrino del FLC. Las anormalidades persistentes de la funcin del FLC en el ncleo central de la amgdala, provocadas por las substancias adictivas, estaran vinculadas con la vulnerabilidad a la recada durante la abstinencia prolongada. Este punto de vista implica que la bsqueda de alivio del malestar y del afecto negativo sera la base motivacional de la recada. Hiptesis de condicionamiento: se basan en observaciones de que la recada se asocia frecuentemente a la presencia de estmulos ambientales relacionados con la droga. Este punto de vista sostiene que algunos estmulos ambientales especficos se han asociado con la accin recompensante de una droga en los trminos del condicionamiento clsico -coexisten temporal y espacialmente la ingesta de droga y el elemento ambiental: lugar, presencia/ausencia de amigos, etc. Ciertas situaciones ambientales repetidamente asociadas a los efectos subjetivos de las drogas de abuso, incluido el alcohol, pueden evocar el deseo de consumir droga o desencadenar respuestas comportamentales que conduzcan a la recada cuando aqullas se hallan presentes. La hiptesis homeosttica y la de condicionamiento no se excluyen mutuamente. De hecho, los factores homeostticos y de condicionamiento suman sus efectos , ya que la exposicin a estmulos ambientales relacionados con la droga puede aumentar la vulnerabilidad a la recada debido a alteraciones homeostticas(3). Finalmente, los factores condicionantes (por ejemplo, la exposicin a estmulos asociados a drogas) y el estrs pueden interactuar para aumentar la vulnerabilidad a la recada. Este hallazgo enfatiza que sera importante considerar los efectos simultneos de los mltiples disparadores ambientales de la recada con la finalidad de desarrollar estrategias de tratamiento y medicacin que resulten eficaces. Desregulacin de los mecanismos neurales que median la recompensa Los hallazgos demuestran que la mayora de las drogas de abuso facilitan de manera aguda los efectos de recompensa de la autoestimulacin cerebral, mientras que la abstinencia posterior al consumo crnico conduce al deterioro de los mismos sistemas de autorrecompensa (por ejemplo, los centros cerebrales de autogratificacin no responden a la estimulacin elctrica en experimentos hechos con ratas en abstinencia), a la vez que se observan alteraciones comportamentales y cambios afectivos tales como ansiedad, disforia y depresin. O sea, que el organismo, que se ha sensibilizado a la

presencia de la droga como estmulo para la activacin de los circuitos de autorrecompensa y la produccin de placer, cuando cesa el suministro de droga, los circuitos de autorrecompensa carecen de la sobreestimulacin habitual y reaccionan, por tanto, en un nivel inferior al resto de estmulos que seran autorrecompensantes. El resultado es malestar psicolgico, lo que har que se vuelva a buscar a la droga para alcanzar el nivel de autorrecompensa necesitado. Los cambios funcionales en el circuito de recompensa cerebral contribuyen, en parte, a estos cambios comportamentales debido a anormalidades en la transmisin dopaminrgica y serotoninrgica en el ncleo accumbens. Concretamente, habra una sensible disiminucin de las concentraciones extracelulares de dopamina y serotonina. Estudios previos relacionan las anomalas comportamentales tales como la disforia y la anergia con disfunciones en la transmisin dopaminrgica mesolmbica, y alteraciones tales como la depresin, las crisis de pnico y el insomnio con dficits en la transmision serotoninrgica. Desregulacin de los sistemas cerebrales reguladores del estrs El estrs tiene un rol establecido entre los factores de iniciacin y mantenimiento del consumo de drogas de abuso, y es una de las principales causas de recada. A su vez, el consumo continuado de drogas produce alteraciones en los sistemas cerebrales reguladores del estrs. Tradicionalmente, la conducta de bsqueda del consumo de droga se relaciona con el eje hipotlamo-pituitario-adrenal (HPA). Sin embargo, crece la evidencia que sugiere que el sistema no neuroendocrino del factor liberador de corticotrofina (FLC) en el ncleo central de la amgdala desempeara un papel preponderante en la regulacin de la conducta adictiva asociada al estrs (4). Por microdilisis se ha comprobado que los niveles de FLC se encuentran sensiblemente elevados en el ncleo central de la amgdala durante la abstinencia de cocana y de etanol, como asimismo en la abstinencia provocada por el tratamiento crnico con antagonistas morfnicos y cannabinoides. De la misma manera, hay evidencias de que la transmisin funcional de antagonistas del FLC en el ncleo central de la amgdala atena las manifestaciones comportamentales aversivas y ansigenas producidas por la abstinencia de alcohol y opiceos. Las bases neuroqumicas y la relevancia funcional de estos mecanismos no estn claramente establecidos an en la abstinencia prolongada. Se sabe que la exposicin continua a la cocana no produce per se una elevacin persistente de los niveles de FLC en la amgdala. S se sabe que la abstinencia prolongada induce cambios en la sntesis de FLC en la amgdala, pero este mecanismo no ha sido debidamente estudiado todava. Resulta interesante un estudio preliminar con ratas, que muestra que despus de seis semanas de abstinencia, en ratas dependientes de etanol, stas se vuelven ms sensibles a los efectos ansigenos de estmulos estresantes suaves, efecto que puede ser revertido administrando un tratamiento previo con antagonistas de los receptores centrales de FLC. Ser importante

determinar en estudios futuros de qu manera estos cambios en la reactividad al estrs se traducen en una mayor susceptibilidad a recaer en una conducta adictiva inducida por el estrs. Bases neurobiolgicas de la conducta condicionada a la bsqueda de droga Cocana. Estudios neuroqumicos, neuroanatmicos y farmacolgicos identifican las regiones cerebrales ricas en dopamina, incluyendo la amgdala basolateral, el ncleo accumbens y la corteza prefrontal, como sitios donde se lleva a cabo la mediacin entre los estmulos contextuales y los efectos motivacionales predictivos del consumo de cocana. Etanol. La estimulacin de los receptores opioides (5) parece ser la involucrada en las respuestas a los estmulos asociados al etanol. En varios experimentos con animales se ha comprobado que los antagonistas opiceos inhiben la autoadministracin de etanol, disminuyendo la necesidad de ste, lo que sugiere que las vas de los receptores opioides del cerebro participan en la mediacin de la conducta de bsqueda de etanol. Hallazgo ms importante an, estudios clnicos en nmero creciente sugieren que la naltrexona, un antagonista opiceo no selectivo, es un coadyuvante farmacolgico efectivo en reducir la ansiedad por beber y las recadas en alcohlicos humanos. Concomitantemente, los efectos de los estmulos ambientales asociados al etanol se han mostrado sensibles a la manipulacin farmacolgica de los receptores opioides. Es decir, si se acta sobre algunos receptores opioides, inhibindolos, las condiciones ambientales potencialmente capaces de desencadenar el consumo de etanol disminuyen su capacidad de hacerlo. Accin de la cocana en la regulacin de los receptores opioides Las acciones directas de la cocana son: inhibicin de la recaptacin de dopamina, serotonina y norepinefrina en las terminales nerviosas presinpticas, aumentando por tanto la accin de estos neurotransmisores en las sinapsis. Esta inhibicin de la recaptacin de estos neurotransmisores guarda similitud con el mecanismo de accin de los antidepresivos que poseen esa propiedad (la fluoxetina, por ejemplo). Una variedad de estudios demuestra que la cocana tambin puede tener efectos en el sistema opioide endgeno, especialmente en los receptores mu opioides. Las neuronas dopaminrgicas interactan con el sistema opioide endgeno y, en conjunto, modulan las conductas emocionales y la actividad locomotriz. Se han encontrado significativas concentraciones de pptidos opioides y de receptores opioides en regiones cerebrales que contienen neuronas dopaminrgicas. La activacin de receptores opioides puede modular la liberacin de dopamina, de modo que los receptores mu y delta opioides producen un incremento en la liberacin de dopamina (euforizante) y la activacin de los receptores kappa opioides produce una disminucin en la liberacin de dopamina (disforizante) y prevendra varios de los efectos comportamentales asociados al consumo repetido de cocana. Adems, los

datos comportamentales sostienen que hay una interaccin funcional entre la cocana y el sistema de opioides endgenos. En otras palabras: el consumo de cocana altera la expresin (el efecto detectable de los receptores existentes) y la funcin de los receptores opioides centrales, que son activados. Esto se ha verificado especialmente en el ncleo accumbens y en el sistema dopaminrgico mesocorticolmbico, estructuras que intervienen en los circuitos cerebrales de autorrecompensa (ver nota 1). Como contrapartida, la administracin de antagonistas de los receptores opioides producira una atenuacin de los efectos gratificantes de la cocana y tambin bloqueara el incremento de la actividad locomotriz inducido por la cocana. Bases endocrinas de las diferencias de gnero en las respuestas comportamentales inducidas por la cocana y las anfetaminas. Segn las estadsticas norteamericanas, aproximadamente 1,8 millones de personas consumen cocana en Estados Unidos, de las cuales el 30% son mujeres. Aunque los hombres tienen ms posibilidades de iniciarse en el consumo de drogas, una vez que ste se ha establecido no parece haber grandes diferencias entre hombres y mujeres en cuanto a la probabilidad de hacer la transicin al consumo habitual. Se ha comprobado que las mujeres desarrollan adiccin a la cocana ms rpidamente que los hombres y que las mujeres son ms proclives a desarrollar adiccin a la cocana que a cualquier otra droga. Las diferencias en los patrones de consumo parecen deberse ms a la mayor exposicin masculina a la oportunidad de probar drogas que a mayores chances de progresar del episodio inicial al consumo habitual. Como dato adicional, la marihuana es la nica droga ilegal consumida ms por las mujeres que por los hombres. Es sabido que existen diferencias de gnero en algunas de las respuestas subjetivas a las drogas estimulantes psicomotoras. Se ha comprobado, por ejemplo, que los efectos subjetivos de la cocana y de las anfetaminas aumentan en presencia de altos niveles de estrgenos. Como las hormonas ejercen un profundo efecto en el funcionamiento del cerebro, el estado hormonal de una mujer en el momento de iniciarse en el consumo de cocana puede influenciar los efectos comportamentales subjetivos inducidos por la droga. De modo que el estadio del ciclo menstrual en el que se encuentre puede alterar la vulnerabilidad a desarrollar adiccin, influir en los cambios inducidos por la droga despus del consumo continuado, o ambos. Los mecanismos involucrados en los cambios moleculares y comportamentales dependeran del eje hipotlamo-pituitario-gonadal (HPG), regulado por una pltora de hormonas y neurotransmisores (incluidas la dopamina, la serotonina y la norepinefrina). De las hormonas gonadales, los estrgenos especficamente aumentaran la liberacin de dopamina en el cuerpo estriado, alterando la respuesta comportamental en presencia de estimulantes psicomotores(6). En cambio, la progesterona parece tener un efecto directo muy

pequeo, o ninguno, en las conductas inducidas por la cocana. As como en la conducta sexual, el papel de la progesterona sera el de facilitar o inhibir los efectos de los estrgenos. Implicancias clnicas Es de importancia crucial tener en cuenta a la mujer adicta que utiliza anticonceptivos hormonales. Segn los datos revisados, las interacciones entre los esteroides y la cocana pueden afectar no slo el tratamiento anticonceptivo, sino tambin las respuestas comportamentales y subjetivas hacia la cocana. Las mujeres que utilizan diferentes tratamientos anticonceptivos basados en esteroides o durante los diferentes estadios del ciclo menstrual pueden ingerir mayores dosis de cocana para aumentar los efectos subjetivos de la droga, o ser sta metabolizada de manera diferencial. La interaccin entre las hormonas gonadales y la cocana puede conducir a la sobredosis y a otras complicaciones clnicas.